BR112014022713B1 - Composto, sal farmaceuticamente aceitável e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

compostos de fórmulas gerais i, ia, ib e ic, formas tautoméricas do mesmo, estereoisômeros do mesmo, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, combinações dos mesmos com medicamento adequado e composições farmacêuticas que contêm os mesmos, composição farmacêutica, e métodos para inibir enzimas mek, para tratamento de um distúrbio mediado por mek, para o tratamento ou profilaxia de uma doença proliferativa, para o tratamento ou profilaxia de uma doença inflamatória, para degradar, inibir o crescimento de ou matar células de câncer, e para inibição de aumento de tamanho de tumor, reduzir o tamanho de um tumor, reduzir proliferação de tumor ou impedir proliferação de tumor. a presente revelação refere-se a compostos de heteroarila como inibidores de mek. esses compostos incluem compostos de heteroarila da fórmula (i), sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, combinações com medicamento adequado e composições farmacêuticas dos mesmos. a presente revelação também inclui processos de preparo dos compostos e uso dos mesmos em métodos de tratamento. os compostos conforme revelados no presente documento são da fórmula (i).

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos anticâncer, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, combinações com medicamento adequado e composições farmacêuticas dos mesmos que contêm um ou mais de tais compostos e métodos de tratamento de vários cânceres.
REFERÊNCIA CRUZADA A UM PEDIDO RELACIONADO
[002] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório Indiano no. 0288/KOL/2012 depositado em 14 de março de 2012, a revelação do qual é incor porada ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] As células de câncer possuem certas características que permitem às mesmas uma vantagem de crescimento. Essas incluem seis alterações principais na fisiologia da célula como uma autossuficiência nos sinais de crescimento, insensibilidade aos sinais inibitórios de crescimento, evasão de apoptose, potencial proliferativo indefinido, angiogênese contínua, invasão de tecido e metástase (Hanahan e Weinberg, Cell, 2000, Vol. 100, 57 a 70). Essas mudanças são acionadas por instabilidade genômica e inflamação que gera um microambiente condutor para crescimento de tumor. Além dos tratos mencionados acima, a reprogramação do metabolismo de energia celular e evasão da destruição imune também foram observados na maioria dos cânceres.
[004] A sobrevivência melhorada em células de câncer é potencializada adicionalmente pela presença de trajetos de sinalização ativados de forma anormal. Uma grande maioria dos cânceres é conhecida por ter mutações nas cascatas de sinalização de fator de crescimento que levam a uma ativação constitutiva desses trajetos. Tais ativações constitutivas foram observadas em receptores de fator de crescimento que incluem, mas não se limitam a receptor de fator de crescimento epidérmico - EGFR, receptor de fator de crescimento de fibroblasto - FGFR, receptor de fator de crescimento de hepatócito - HGFR, etc. Além disso, a ativação de mutações foi relatada em certos receptores assim como non receptor tirosina quinases que incluem, mas não se limitam a tirosina quinase de receptor MET, EGFR tirosina quinase, Bcr- Abl tirosina quinase, Src tirosina quinase, etc. A ativação de quinases Ser-Thr como Ras quinases e lipídio como PI3 quinases também leva à oncogênese. A ativação crônica do fator de crescimento/citocina/sinalização relacionada a hormônio leva à ativação de componentes imediatamente a jusante como Src, Ras, PI3 quinase, etc. Essas quinases ativam adicionalmente manipuladores como MEK, ERK, AKT, o que eventualmente leva a ativação de fatores de transcrição que favorecem as células com um alto potencial proliferativo, sobrevivência melhorada, subversão de trajetos metabólicos e inibição de apoptose. (Hanahan e Weinberg, Cell, 2000, Vol. 100, 57 a 70; Hanahan e Weinberg Cell 2011, Vol. 144, 646 a 674).
[005] Uma MEK quinase (Proteína-quinase ativada por mitógeno quinase (MAPKK)) é um componente importante do trajeto de sobrevivência da célula Ras-RAF-MEK-ERK. O trajeto Ras é ativado pela ligação de fatores de crescimento, citocinas e hormônios aos receptores cognatos dos mesmos. Em células de câncer, esse trajeto é, entretanto, ativado constitutivamente e leva a uma sobrevivência da célula de câncer melhorada, proliferação de célula, angiogênese e metástase. Os tumores que mostram uma ativação constitutiva da Ras ou a MEK quinase incluem, mas não se limitam àqueles do cólon, pâncreas, mama, cérebro, ovário, pulmões e pele (Sebolt-Leopold e Herrera, Nat. Rev. Cancer 2004, 4 937 a 947; Fukazawa et al., Mol. Cancer Ther. 2002, Vol. 1, 303 a 309). A ativação de Ras (devido à sinalização a montante ou como resulto de mutações no ponto de ativação no oncogene Ras) leva à fosforilação e ativação de Raf quinase que por sua vez fosforila e ativa MEK quinase. A MEK1/2 quinase fosforila e ativa a ERK1/2 quinase (também referida como MAP Quinase) que fosforila adicionalmente e regula a função de proteínas como Mcl-1, Bim e Bad que são envolvidas na sobrevivência de célula e apoptose. Portanto, a ativação dessa cascata mediada por fosforilação leva a uma proliferação de célula melhorada, sobrevivência de célula, morte de célula diminuída que são necessárias para a inicialização e manutenção do fenótipo tumorigênico (Curr. Opin. Invest. Drugs, 2008, 9, 614).
[006] A cascata Ras-Raf-MEK-ERK tem um papel principal na sobrevivência e proliferação das células de câncer. Dessa forma, a inibição desse trajeto em qualquer um desses níveis leva à inibição de crescimento, proliferação e sobrevivência de célula de câncer. De fato, já foi relatado que a inibição de Ras ou Raf leva à inibição do crescimento de tumor em modelos de animal assim como em pacientes com câncer. Entretanto, o sucesso com esses inibidores foi limitado somente a certos tipos de cânceres (por exemplo, Sorafenibe que exibe Raf quinase foi aprovado para carcinoma de célula renal). Portanto, inibir MEK é uma abordagem nova em direção ao controle desse trajeto em células de câncer. Além disso, a possibilidade de projetar inibidores alostéricos também exibe seletividade melhorada que é crucial para diminuir os efeitos tóxicos associados a inibidores de quinase.
[007] O trajeto MEK-ERK é ativado em inúmeras condições inflamatórias (Kyriakis e Avruch, 1996, Vol. 271, no. 40, páginas 24.313 a 24.316; Hammaker et al., J. Immunol. 2004, 172, 1612 a 1618) que incluem artrite reumatoide, processo inflamatório intestinal e COPD. O MEK regula a biossíntese das citocinas inflamatórias TNF, IL-6 e IL-1. Foi mostrado que inibidores de MEK interferem, com a produção/secreção dessas citocinas. O conjunto BioPharma desenvolveu um inibidor MEK que é o primeiro da classe (ARRY 438162) e iniciou estudos clínicos em pacientes com artrite reumatoide (RA).
[008] Os pedidos de patente internacionais WO/2003/053960, WO/2005/023251, WO/2005/121142, WO/2005/051906, WO/2010/121646 descrevem inibidores de MEK.
BREVE RESUMO DA INVENÇÃO
[009] A presente invenção fornece compostos anticâncer da fórmula geral (I), sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, combinações com medicamento adequado e composições farmacêuticas dos mesmos e usos dos mesmos no tratamento de vários cânceres.
Figure img0001
[010] em que R1-R5 são descritos em detalhes abaixo.
[011] Os compostos das presentes invenções são inibidores potentes de MEK e mostram efeito de regressão de tumor com menos efeitos colaterais promissores.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[012] A presente invenção se refere a compostos de heteroarila da fórmula I, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, combinações dos mesmos com medicamento adequado e composições farmacêuticas dos mesmos. A presente invenção também inclui processos de preparo dos compostos e uso dos mesmos em métodos de tratamento. Os compostos são da fórmula (I) abaixo:
Figure img0002
[013] em que:
[014] R1é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heterociclila substituída ou não substituída;
[015] R2é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C(Rc)(Rd))m-C(=O)-N(R6)R7, -C(=O)N(R8)R9 e -O- (C(Rc)(Rd))m-C(=O)-N(R6)R7;
[016] R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila substituída ou não substituída e cicloalquila substituída ou não substituída;
[017] R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila substituída ou não substituída e cicloalquila substituída ou não substituída;
[018] R5 é arila substituída ou não substituída em que os substituintes são selecionados dentre o grupo que consiste de Ra e Rb;
[019] R6 e R7são, cada um, selecionados de forma independente do grupo que consiste de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída e heterociclila substituída ou não substituída; ou R6 e R7 reunidos com o nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam uma heterociclila substituída ou não substituída;
[020] R8 e R9são, cada um, selecionados de forma independente do grupo que consiste de hidrogênio, cicloalquila substituída ou não substituída e heterociclila substituída ou não substituída ou R8 e R9 reunidos com o nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam uma heterociclila substituída ou não substituída;
[021] com a condição de que ambos R8 e R9não podem ser hidrogênio ao mesmo tempo; e quando R8 e R9não são uma parte de um heterociclo formado junto com o nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, pelo menos um dentre os R8 e R9é cicloalquila substituída ou não substituída ou heterociclila substituída ou não substituída;
[022] Ra e Rbsão, cada um, selecionados de forma independente do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio e haloalquila;
[023] Rc e Rdsão selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio, hidroxila e alquila substituída ou não substituída; ou Rc e Rd reunidos com o carbono ao qual os mesmos são ligados formam uma cicloalquila substituída ou não substituída;
[024] m é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste de 1, 2, 3 e 4;
[025] Quando o grupo alquila ou grupo alquenila é substituído, o grupo alquila ou grupo alquenila é substituído por 1 a 4 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de oxo, halogênio, nitro, ciano, perhaloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -SO2R10a, -C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, -C(=O)N(H)R10, -OR10b, -C(=O)N(alquil)R10, -N(H)C(=O)R10a, - N(H)R10, -N(alquil)R10 -N(H)C(=O)N(H)R10, - N(H)C(=O)N(alquil)R10, -NH-SO2-alquila e -NH-SO2-cicloalquila.
[026] Quando o grupo cicloalquila ou grupo cicloalquenila é substituído, o grupo cicloalquila ou grupo cicloalquenila é substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de oxo, halogênio, nitro, ciano, alquila, alquenila, perhaloalquila, hidroxialquila, arila, heteroarila, heterociclila, -OR10b, -SO2R10a, -C(=O)R10a, -C(=O)OR10a, - OC(=O)R10a, -C(=O)N(H)R10, -C(=O)N(alquil)R10, -N(H)C(=O)R10a, - N(H)R10, -N(alquil)R10, -N(H)C(=O)N(H)R10 e - N(H)C(=O)N(alquil)R10, -NH-SO2-alquila e -NH-SO2-cicloalquila.
[027] Quando o grupo arila é substituído, o grupo arila é substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila, alquenila, perhaloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, -O-alquila, -O-perhaloalquila, - N(alquil)alquila, -N(H)alquila, -NH2, -SO2-alquila, -SO2- perhaloalquila, -N(alquil)C(=O)alquila, -N(H)C(=O)alquila, - C(=O)N(alquil)alquila, -C(=O)N(H)alquila, -C(=O)NH2, - SO2N(alquil)alquila, -SO2N(H)alquila, -SO2NH2, -NH-SO2-alquila e -NH-SO2-cicloalquila.
[028] Quando o grupo heteroarila é substituído, o grupo heteroarila é substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila, alquenila, perhaloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, -O-alquila, O-perhaloalquila, -N(alquil)alquila, -N(H)alquila, -NH2, -SO2-alquila, -SO2-perhaloalquila, - N(alquil)C(=O)alquila, -N(H)C(=O)alquila, - C(=O)N(alquil)alquila, -C(=O)N(H)alquila, -C(=O)NH2, - SO2N(alquil)alquila, -SO2N(H)alquila, -SO2NH2, -NH-SO2-alquila e -NH-SO2-cicloalquila.
[029] Quando o grupo heterociclila é substituído, o grupo heterociclila é substituído por 1 a 3 substituintes. Quando os substituintes são em um anel de carbono do “heterociclo”, os substituintes são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de halogênio, nitro, ciano, oxo, alquila, alquenila, perhaloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, -OR10b, -C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, - C(=O)N(H)R10, -C(=O)N(alquil)R10, -N(H)C(=O)R10a, -N(H)R10, - N(alquil)R10, -N(H)C(=O)N(H)R10 e -N(H)C(=O)N(alquil)R10. Quando o grupo heterocíclico é substituído em um anel de nitrogênio do “heterociclo”, os substituintes são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, -SO2R10a, -C(=O)R10a, C(=O)OR10a, - C(=O)N(H)R10, -C(=O)N(alquil)R10, -NH-SO2-alquila e -NH-SO2- cicloalquila. Quando o grupo heterocíclico é substituído em um anel de enxofre do “heterociclo”, o enxofre é substituído por 1 ou 2 grupos oxo.
[030] R10é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclila;
[031] R10aé selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, perhaloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclila; e
[032] R10bé selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, perhaloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclila.
[033] Em certas modalidades, R1é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída e cicloalquila substituída ou não substituída.
[034] Em outras modalidades, R1é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metila, etila, isopropila, alila, difluorometila, ciclopropila, 3-oxetanila, -CH2COOH, -CH2COOC2H5, -CH2CH(OH)CH2(OH) e -C2H4OH.
[035] Em certas modalidades, R3 e R4são alquila substituída ou não substituída.
[036] Em outras modalidades, R3 e R4são metila.
[037] Em certas modalidades, R5é fenila substituída ou não substituída em que os substituintes são selecionados de forma independente dentre Ra e Rb.
[038] Em certas modalidades, Ra e Rbsão selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de hidrogênio e halogênio.
[039] Em outras modalidades, Ra e Rbsão de forma independente flúor ou iodo.
[040] Em certas modalidades, Rc e Rdsão selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, halogênio e hidroxila ou Rc e Rd reunidos com o carbono ao qual os mesmos são ligados formam um anel de cicloalquila substituída ou não substituída.
[041] Em outras modalidades, Rc e Rdsão selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de hidrogênio, metila, flúor e hidroxila; ou Rc e Rd reunidos com o carbono ao qual os mesmos são ligados formam um anel de ciclopropila.
[042] Em certas modalidades, m é 1 ou 2.
[043] Em certas modalidades, R6 e R7são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída e heterociclila substituída ou não substituída; ou R6 e R7 reunidos com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são anexados formam um heterociclo substituído ou não substituído.
[044] Em outras modalidades, R6 e R7são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de hidrogênio, metila, ciclopropila e 3-oxetano; ou R6 e R7 reunidos com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam azetidinila ou 3-hidroxiazetidinila.
[045] Em certas modalidades, R8 e R9são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de hidrogênio, cicloalquila substituída ou não substituída e heterociclila substituída ou não substituída ou R8 e R9 reunidos com o nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam um heterociclo substituído ou não substituído; com a condição de que ambos R8 e R9não são hidrogênio ao mesmo tempo e quando R8 e R9não são uma parte de um heterociclo formado junto com o nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, pelo menos um dentre os R8 e R9é cicloalquila substituída ou não substituída ou heterociclila substituída ou não substituída.
[046] Em outras modalidades, R8 e R9são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de hidrogênio, ciclopropila, ciclopropila substituída por -C(=O)NH2 ou -CH2OH, 3-oxetanila, tetrahidrofuran-3-ila e tetrahidro-2H-piranila ou R8 e R9 junto com o nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam 1,1-dioxidotiazolidinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila, morfolinila, azetidinila, 1-pirrolidinila, piperazinila, 4- metilpiperazinila, 3-hidroxipirrolidinila ou 4- hidroxipiperidinila; com a condição de que ambos R8 e R9 não são hidrogênio ao mesmo tempo e quando R8 e R9 não são uma parte de um heterociclo formado junto com o nitrogênio ao qual os mesmos são ligados, pelo menos um dentre os R8 e R9 é cicloalquila substituída ou não substituída ou heterociclila substituída ou não substituída.
[047] Em uma modalidade, a presente invenção é um composto da fórmula Ia:
Figure img0003
[048] em que:
[049] R, R, R, R, R, R, R, R, R e m são conforme definido na fórmula (I).
[050] Em outra modalidade, a presente invenção é um composto da fórmula (Ib):
Figure img0004
[051] em que:
[052] R1, R3, R4, R8, R9, Ra e Rb são conforme definido na fórmula (I); com a condição de que ambos R8 e R9 não podem ser hidrogênio ao mesmo tempo e pelo menos um dentre os R8 e R9é selecionado a partir do grupo que consiste em arila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída; ou R8 e R9 reunidos com o nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam um heterociclo substituído ou não substituído.
[053] Em outra modalidade, a presente invenção é um composto da fórmula (Ic):
Figure img0005
[054] em que: R, R, R, R, R, R, R, R, R e ‘m’ são conforme definido na fórmula (I).
[055] Termos gerais usados em qualquer uma das fórmulas no presente documento podem ser definidos conforme a seguir; entretanto, o significado mencionado não deve ser interpretado como limitante do escopo do termo per se.
[056] O termo “alquila”, conforme usado no presente documento, significa uma cadeia de hidrocarbila linear ou ramificada que contém de 1 a 20 átomos de carbono. Preferencialmente, o grupo alquila contém 1 a 10 átomos de carbono. Mais preferencialmente, grupo alquila contém até 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não se limitam a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila e n-hexila.
[057] O termo “alquenila”, conforme usado no presente documento, significa um grupo “alquila” conforme definido acima no presente documento que contém 2 a 20 átomos de carbono e que contém pelo menos uma ligação dupla. Exemplos representativos de alquenila incluem, mas não se limitam a, pent-2-enila, hex-3-enila, alila, vinila e similares.
[058] Quando os grupos alquila e alquenila são grupos alquilas substituídos ou alquenila substituídos, os grupos alquila e alquenila são substituídos por 1 a 4 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de oxo, halogênio, nitro, ciano, haloalquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -OR10b, -SO2R10a, -C(=O)R10a, -C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, - C(=O)N(H)R10, -C(=O)N(alquil)R10, -N(H)C(=O)R10a, -N(H)R10, - N(alquil)R10, -N(H)C(=O)N(H)R10, -N(H)C(=O)N(alquil)R10, -NH- SO2-alquila e -NH-SO2-cicloalquila; em que R10é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclila; R10aé selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, haloalquila, perhaloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila; R10bé selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, haloalquila, perhaloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclila.
[059] O termo "haloalquila" significa uma alquila, conforme o caso possa ser, substituída por um ou mais átomos de halogênio, onde grupos alquila são conforme definido acima. O termo "halo"é usado no presente documento de forma intercambiável com o termo "halogênio"e significa F, Cl, Br ou I. Exemplos de "haloalquila" incluem, mas não se limitam a, trifluorometila, difluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, pentafluoroetila, pentacloroetila, 4,4,4- trifluorobutila, 4,4-difluorociclohexila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 1-bromoetila e similares. O termo grupo “perhaloalquila” é definido acima no presente documento em que todos os átomos de hidrogênio do dito grupo alquila são substituídos por halogênio, exemplificados por trifluorometila, pentafluoroetila e similares.
[060] O termo "hidroxialquila" significa uma alquila, conforme o caso possa ser, substituída por um ou mais grupo(s) hidroxila onde grupos alquila são conforme definido acima. O termo "hidróxi"conforme usado no presente documento significa “-OH”. Exemplos de "hidroxialquila"incluem, mas não se limitam a -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CH2OH e similares.
[061] O termo “cicloalquila" conforme usado no presente documento significa um sistema de anel não aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico que contém de 3 a 14 átomos de carbono, preferencialmente anel de cicloalquila monocíclico que contém 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de sistemas de anel monocíclico incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila ciclooctila. Sistemas de anel bicíclico incluem um sistema de anel monocíclico fundido através de uma ligação com outro sistema cíclico que pode ser um anel alicíclico ou um anel aromático. Anéis bicíclicos também incluem sistemas espirocíclicos em que o segundo anel é anulado em um único átomo de carbono. Sistemas de anel bicíclico também são exemplificados por um sistema em ponte de anel monocíclico no qual dois átomos de carbono não adjacentes do anel monocíclico são ligados por uma ponte de alquileno. Exemplos de sistemas de anel bicíclico incluem, mas não se limitam a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano e biciclo[4.2.1]nonano, biciclo[3.3.2]decano, biciclo[3.1.0]hexano, biciclo[410]heptano, biciclo[3.2.0]heptanos, octahidro-1H- indeno, espiro[2.5]octano, espiro[4.5]decano, espiro[biciclo[4.1.0]heptano-2,1'-ciclopentano], hexahidro- 2'H-spiro[ciclopropano-1,1'-pentaleno]. Sistemas de anel tricíclico são os sistemas em que os sistemas bicíclicos conforme descritos acima são anulados adicionalmente com um terceiro anel que pode ser um anel alicíclico ou anel aromático. Os sistemas de anel tricíclico também são exemplificados por um sistema de anel bicíclico no qual dois átomos de carbono não adjacentes do anel bicíclico são ligados por uma ligação ou uma ponte de alquileno. Exemplos de sistemas de anel tricíclico incluem, mas não se limitam a, triciclo[3.3.1.03.7]nonano e triciclo[3.3.1.13.7]decano (adamantano).
[062] O termo “cicloalquenila" conforme usado no presente documento significa um grupo cicloalquila conforme definido acima que contém pelo menos uma ligação dupla.
[063] Quando os grupos cicloalquila ou cicloalquenila são grupos cicloalquila substituída ou cicloalquenila substituída, os grupos cicloalquila e cicloalquenila são substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de oxo, halogênio, nitro, ciano, hidroxila, hidroxialquila, alquila, alquenila, perhaloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, -OR10b, -SO2R10a, -C(=O)R10a, - C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, -C(=O)N(H)R10, -C(=O)N(alquil)R10, - N(H)C(=O)R10a, -N(H)R10, -N(alquil)R10, -N(H)C(=O)N(H)R10, - N(H)C(=O)N(alquil)R10, -NH-SO2-alquila e -NH-SO2-cicloalquila; em que, R10é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclila; R10aé selecionado a partir do grupo que consiste em alquila, alquenila, perhaloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila; R10bé selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila, alquenila, perhaloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila e heterociclila.
[064] O termo “arila” refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, antracenila, fluorenila, indenila, azulenila e similares. O grupo arila também inclui hidrocarbonetos aromáticos bicíclico e tricíclico parcialmente saturados como tetrahidro-naftaleno.
[065] Quando o grupo arila é um grupo arila substituído, o grupo arila é substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila, alquenila, perhaloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, -O-alquila, -O-perhaloalquila, - N(alquil)alquila, -N(H)alquila, -NH2, -SO2-alquila, -SO2- perhaloalquila, -N(alquil)C(=O)alquila, -N(H)C(=O)alquila, - C(=O)N(alquil)alquila, -C(=O)N(H)alquila, -C(=O)NH2, - SO2N(alquil)alquila, -SO2N(H)alquila, -SO2NH2, -NH-SO2-alquila e -NH-SO2-cicloalquila;
[066] O termo “heteroarila” refere-se a um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 5 a 14 membros que tem 1 a 4 heteroátomos de anel selecionados dentre O, N ou S e os átomos de anel restantes são carbono (com átomos de hidrogênio apropriados a menos que indicado o contrário) em que pelo menos um anel no sistema de anel é aromático. Os Grupos heteroarila podem ser substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes. Em uma modalidade, 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de cada anel de um grupo heteroarila podem ser substituídos por um substituinte. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não se limitam a piridila, 1-oxo-piridila, furanila, tienila, pirrolila, oxazolila, oxadiazolila, imidazolila, tiazolila, isoxazolila, quinolinila, pirazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, triazolila, tiadiazolila, isoquinolinila, benzoxazolila, benzofuranila, indolizinila, imidazopiridila, tetrazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzoxadiazolila, indolila, azaindolila, imidazopiridila, quinazolinila, purinila, pirrolo[2,3]pirimidinila, pirazolo[3,4]pirimidinil e benzo(b)tienila, 2,3-tiadiazolila, 1H-pirazolo[5,1-c]- 1,2,4-triazolila, pirrolo[3,4-d]-1,2,3-triazolila, ciclopentatriazolila, 3H-pirrolo[3,4-c] isoxazolila, 2,3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin- 5-ila, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ila, 2,3-dihidro-benzofuran- 4-ila, 2,3-dihidro-benzofuran-6-ila, 2,3-dihidro-benzofuran- 6-ila, 2,3-dihidro-1H-indol-5-ila, 2,3-dihidro-1H-indol-4- ila, 2,3-dihidro-1H-indol-6-ila, 2,3-dihidro-1H-indol-7-ila, benzo[1,3]dioxol-4-ila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, 1,2,3,4- tetrahidroquinolinila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila, 2,3- dihidrobenzotien-4-ila, 2-oxoindolin-5-ila e similares.
[067] Quando o grupo heteroarila é um grupo heteroarila substituído, o grupo heteroarila é substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, alquila, alquenila, perhaloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, -O-alquila, O-perhaloalquila, -N(alquil)alquila, -N(H)alquila, -NH2, -SO2-alquila, -SO2-perhaloalquila, - N(alquil)C(=O)alquila, -N(H)C(=O)alquila, - C(=O)N(alquil)alquila, -C(=O)N(H)alquila, -C(=O)NH2, - SO2N(alquil)alquila, -SO2N(H)alquila, -SO2NH2, -NH-SO2-alquila e -NH-SO2-cicloalquila.
[068] O termo “heterociclo” ou "heterocíclico", conforme usado no presente documento, significa um grupo “cicloalquila” em que um ou mais dentre os átomos de carbono substituídos por -O-, -S-, -S(O2)-, -S(O)-, -N(Rm)-, - Si(Rm)Rn-, em que Rm e Rn são selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclila. O heterociclo pode ser conectado à porção molecular parente através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido dentro do heterociclo. Exemplos de heterociclo monocíclico incluem, mas não se limitam a, azetidinila, azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3- dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinil, pirrolinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila (tiomorfolina sulfona), tiopiranila e tritianila. Exemplos de heterociclo bicíclico incluem, mas não se limitam a 1,3-benzodioxolila, 1,3-benzoditiolila, 2,3- dihidro-1,4-benzodioxinila, 2,3-dihidro-1-benzofuranila, 2,3- dihidro-1-benzotienila, 2,3-dihidro-1 H-indolila e 1,2,3,4- tetrahidroquinolinila. O termo heterociclo também inclui sistemas heterocíclicos em ponte como azabiciclo[3.2.1]octano, azabiciclo[3.3.1]nonano e similares.
[069] Quando o grupo heterocíclico é substituído, o mesmo pode ser substituído ou em um átomo de anel de carbono ou em um heteroátomo de anel. Quando o mesmo é substituído em um átomo de anel de carbono, o mesmo é substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste de halogênio, nitro, ciano, oxo, alquila, alquenila, perhaloalquila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterociclila, -OR10b, -C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, -C(=O)N(H)R10, -C(=O)N(alquil)R10, -N(H)C(=O)R10a, -N(H)R10, -N(alquil)R10, - N(H)C(=O)N(H)R10 e -N(H)C(=O)N(alquil)R10. Quando o grupo “heterocíclico” é substituído em um anel de nitrogênio, o mesmo é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste de alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, -SO2R10a, -C(=O)R10a, C(=O)OR10a, -C(=O)N(H)R10, -C(=O)N(alquil)R10, -NH-SO2-alquila e -NH-SO2-cicloalquila. Quando o grupo heterocíclico é substituído em um anel de enxofre de “heterociclo”, o mesmo é substituído por 1 ou 2 grupos oxo.
[070] O termo “oxo” significa um oxigênio divalente (=O) ligado ao grupo parente. Por exemplo, oxo ligado a carbono forma uma carbonila, oxo substituído em ciclohexano forma uma ciclohexanona e similares.
[071] O termo “anulado” significa que o sistema de anel sob consideração ou é anulado com outro anel em um átomo de carbono do sistema cíclico ou por uma ligação do sistema cíclico como no caso de sistemas de anel fundido ou espiro.
[072] O termo “em ponte” significa que o sistema de anel sob consideração contém uma ponte de alquileno que tem 1 a 4 unidades de metileno que unem dois átomos de anel não adjacentes.
[073] Deve ser compreendido que as fórmulas (I), (Ia), (Ib) e (Ic) abrangem estruturalmente todos os estereoisômeros, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser contemplados a partir da estrutura química dos gêneros descritos no presente documento.
[074] Um composto, estereoisômeros do mesmo, racematos, tautômeros e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo conforme descrito acima no presente documento em que o composto de fórmula geral I, (Ia), (Ib) e (Ic) pode ser selecionado a partir do grupo que consiste de:
[075] 3-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)propanamida (Composto 1)
[076] N-ciclopropil-3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 2)
[077] 1-(3-(azetidina-1-carbonil)fenil)-5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8-dimetilpirido[4,3-d]pirimidina- 2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 3)
[078] N-ciclopropil-2-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)acetamida (Composto 4)
[079] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro pirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenoxi)-N-metilacetamida (Composto 5)
[080] N-ciclopropil-2-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenoxi)acetamida (Composto 6)
[081] 5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8- dimetil-1-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil) pirido[4,3- d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 7)
[082] 1-(3-(1,1-dioxidotiomorfolina-4- carbonil)fenil)-5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8- dimetilpirido[4,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 8)
[083] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro pirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2-metilpropanamida (Composto 9)
[084] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro pirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-N,N-dimetilacetamida (Composto 10)
[085] 2,2-difluoro-2-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,7,8- tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)acetamida (Composto 11)
[086] N-(1-carbamoilciclopropil)-3-(5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 12)
[087] 3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8- dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido [4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (Composto 13)
[088] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro pirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2-hidroxiacetamida (Composto 14)
[089] 3-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro pirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-N-metilpropanamida (Composto 15)
[090] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenoxi)acetamida (Composto 16)
[091] 1-(3-(1,1-dioxidotiazolidina-3- carbonil)fenil)-5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8- dimetilpirido[4,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 17)
[092] 5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-1-(3-(4- hidroxipiperidina-1-carbonil)fenil)-6,8-dimetilpirido[4,3- d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 18)
[093] N-ciclopropil-3-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)propanamida (Composto 19)
[094] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro pirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenoxi)-2-metilpropanamida (Composto 20)
[095] 5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8- dimetil-1-(3-(4-metilpiperazina-1-carbonil) fenil)pirido[4,3- d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 21)
[096] 5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-1-(3-(3- hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)-6,8-dimetilpirido[4,3- d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 22)
[097] 5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8- dimetil-1-(3-(piperazina-1-carbonil)fenil)pirido[4,3- d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 23)
[098] 1-(3-(azetidina-1-carbonil)fenil)-3- ciclopropil-5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8- dimetilpirido[4,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 24)
[099] N-ciclopropil-2-(3-(3-ciclopropil-5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenoxi)acetamida (Composto 25)
[0100] 2-(3-(3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)acetamida (Composto 26)
[0101] 3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-1-(3-(pirrolidina-1- carbonil)fenil)pirido[4,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 27)
[0102] 2-(3-(3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2- metilpropanamida (Composto 28)
[0103] 2-(3-(3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-N,N- dimetilacetamida (Composto 29)
[0104] 2-(3-(3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,7,8- tetrahidropirido[2,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2,2- difluoroacetamida (Composto 30)
[0105] 2-(3-(3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-N-(oxetan-3- il)acetamida (Composto 31)
[0106] 2-(3-(3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2- hidroxiacetamida (Composto 32)
[0107] 3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-1-(3-(2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxo etil)fenil)-6,8-dimetilpirido[4,3-d]pirimidina- 2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 33)
[0108] 3-(3-(3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)propanamida (Composto 34)
[0109] 2-(3-(3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenoxi)acetamida (Composto 35)
[0110] 3-(3-(3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-N- metilpropanamida (Composto 36)
[0111] N-ciclopropil-3-(3-ciclopropil-5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 37)
[0112] 3-ciclopropil-1-(3-(1,1- dioxidotiazolidina-3-carbonil)fenil)-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetilpirido[4,3-d]pirimidina- 2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 38)
[0113] 3-ciclopropil-1-(3-(1,1- dioxidotiomorfolina-4-carbonil)fenil)-5-((2-fluoro-4-iodo fenil)amino)-6,8-dimetilpirido[4,3-d]pirimidina- 2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 39)
[0114] N-ciclopropil-3-(3-(3-ciclopropil-5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)propanamida (Composto 40)
[0115] N-ciclopropil-2-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenoxi)acetamida (Composto 41)
[0116] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)acetamida (Composto 42)
[0117] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra hidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2-metilpropanamida (Composto 43)
[0118] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra hidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-N,N-dimetilacetamida (Composto 44)
[0119] 2,2-difluoro-2-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)acetamida (Composto 45)
[0120] 1-(3-(2-(azetidin-1-il)-2-oxoetil)fenil)- 5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-3,6,8-trimetilpirido[4,3- d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 46)
[0121] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro pirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2-hidroxiacetamida (Composto 47)
[0122] 5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-1-(3-(2- (3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoetil)fenil)-3,6,8- trimetilpirido[4,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 48)
[0123] 3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-3,6,8- trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra hidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)-N-(oxetan-3-il)benzamida (Composto 49)
[0124] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro pirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-N-(oxetan-3-il)acetamida (Composto 50)
[0125] 3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-3,6,8- trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro pirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)benzamida (Composto 51)
[0126] 3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-3,6,8- trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro pirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (Composto 52)
[0127] 3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-3,6,8- trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro pirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)-N-(1- (hidroximetil)ciclopropil)benzamida (Composto 53)
[0128] N-ciclopropil-3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 54)
[0129] N-ciclopropil-3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-3-(2-hidroxietil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 55)
[0130] 1-(3-(azetidina-1-carbonil)fenil)-5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-3,6,8-trimetilpirido[4,3- d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 56)
[0131] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenoxi)acetamida (Composto 57)
[0132] N-ciclopropil-2-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)acetamida (Composto 58)
[0133] N-ciclopropil-2-(3-(3-etil-5-((2-fluoro- 4-iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)acetamida (Composto 59)
[0134] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenoxi)-N-metilacetamida (Composto 60)
[0135] 3-(3-(3-etil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)propanamida (Composto 61)
[0136] N-ciclopropil-3-(3-etil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 62)
[0137] 5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-3,6,8- trimetil-1-(3-(morfolina-4-carbonil)fenil)pirido[4,3- d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 63)
[0138] etil 2-(1-(3- (ciclopropilcarbamoil)fenil)-5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,6,7-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-3(4H)-il)acetato (Composto 64)
[0139] 1-(3-(1,1-dioxidotiomorfolina-4- carbonil)fenil)-5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-3,6,8- trimetilpirido[4,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 65)
[0140] 1-(3-(1,1-dioxidotiomorfolina-4- carbonil)fenil)-3-etil-5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8- dimetilpirido[4,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 66)
[0141] 2-(3-(3-etil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-N,N- dimetilacetamida (Composto 67)
[0142] 3-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)propanamida (Composto 68)
[0143] N-ciclopropil-3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-3-isopropil-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 69)
[0144] 3-(3-alil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)-N- ciclopropilbenzamida (Composto 70)
[0145] 2-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 6,8-dimetil-3-(oxetan-3-il)-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenoxi)acetamida (Composto 71)
[0146] N-ciclopropil-3-(3-(difluorometil)-5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 72)
[0147] N-ciclopropil-3-(3-(2,3-dihidroxipropil)- 5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 73)
[0148] 2-(1-(3-(ciclopropilcarbamoil)fenil)-5- ((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 1,2,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-3(4H)-il)ácido acético (Composto 74)
[0149] (R)-2-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2- hidroxiacetamida (Composto 75)
[0150] (S)-2-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2- hidroxiacetamida (Composto 76)
[0151] 1-(3-(5-((2-fluoro-4-iodo fenil)amino)- 6,8-dimetil -2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra hidropirido [4,3-d] pirimidin-1(2H)-il)fenil) ciclopropanocarboxamida (Composto 77)
[0152] 1-(3-(3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil) amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetra hidropirido[4,3-d] pirimidin-1(2H)-il) fenil)ciclopropanocarboxamida (Composto 78) e
[0153] 1-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidro pirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)ciclopropanocarboxamida (Composto 79)
[0154] A presente revelação fornece um método para inibir enzimas MEK que compreendem o contato da dita enzima MEK com uma composição que compreende um composto de I, Ia, Ib, Ic, formas tautoméricas do mesmo, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, suficientes para inibir a dita enzima em que a dita enzima inibiu MEK quinase, o que ocorre dentro de uma célula.
[0155] A invenção também fornece um método de tratamento de um distúrbio mediado por MEK em um indivíduo que sofre do dito distúrbio que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição que compreende um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic, formas tautoméricas do mesmo, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. O método de tratamento também pode ser combinado com uma terapia adicional como terapia por radiação, quimioterapia ou combinação dos mesmos.
[0156] Os distúrbios mediados por MEK, conforme mencionados acima, incluem doenças inflamatórias, infecções, distúrbios autoimune, derrame, isquemia, distúrbio cardíaco, distúrbios neurológicos, distúrbios fibrogenéticos, distúrbios proliferativos, distúrbios hiperproliferativos, tumores, leucemias, neoplasmas, cânceres, carcinomas, doenças metabólicas e doenças malignas.
[0157] A invenção fornece adicionalmente um método para o tratamento ou profilaxia de uma doença proliferativa em um indivíduo que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição que compreende um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic, formas tautoméricas do mesmo, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. A doença proliferativa inclui câncer, psoríase, reestenose, doença autoimune ou aterosclerose.
[0158] A invenção também fornece um método para o tratamento ou profilaxia de uma doença inflamatória em um indivíduo que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição que compreende um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic, formas tautoméricas do mesmo, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. A doença inflamatória inclui artrite reumatoide ou esclerose múltipla.
[0159] A invenção também fornece um método para degradar, inibir o crescimento de ou matar células de câncer que compreende o contato das células com uma quantidade de uma composição eficaz para degradar, inibir o crescimento de ou matar células de câncer, sendo que a composição compreende um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic, formas tautoméricas do mesmo, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0160] A invenção também fornece um método de inibição de aumento de tamanho de tumor, redução do tamanho de um tumor, redução de proliferação de tumor ou impedimento da proliferação de tumor em um indivíduo que necessita do mesmo que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição para inibir aumento de tamanho de tumor, reduzir o tamanho de um tumor, reduzir proliferação de tumor ou impedir proliferação de tumor, sendo que a composição compreende um composto da fórmula I, Ia, Ib, Ic, formas tautoméricas do mesmo, estereoisômeros do mesmo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0161] O trajeto MEK-ERK é ativado em inúmeras condições inflamatórias (Kyriakis e Avruch 1996, Vol. 271, no. 40, páginas 24313 a 24316; Hammaker et al., J Immunol 2004;172;1612 a 1618) que incluem artrite reumatoide, processo inflamatório intestinal e COPD.
[0162] A presente invenção descreve os inibidores de MEK quinase para tratamento de distúrbios que são acionados por hiperativação, ativação anormal, ativação constitutiva, mutação de ganho de função da MEK quinase e/ou quinases de substrato dos mesmos que incluem, mas não se limitam a ERK. Tais distúrbios abrangem distúrbios hiperproliferativos que incluem, mas não se limitam a psoríase, quelóides, hiperplasia da pele, hiperplasia prostática benigna (BPH), tumores sólidos como cânceres do trato respiratório (que incluem, mas não se limitam a carcinomas de célula pequena e célula não pequena de pulmão), cérebro (que incluem, mas não se limitam a glioma, meduloblastoma, ependimoma, neuroectodérmico e tumores pineais), mama (que incluem, mas não se limitam a carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal e lobular in situ), órgãos reprodutores (que incluem, mas não se limitam a câncer de próstata, câncer testicular, câncer ovariano, câncer endometrial, câncer cervical, câncer vaginal, câncer vulvar e sarcoma do útero), trato digestivo (que incluem, mas não se limitam a esofagiano, cólon, colorretal, gástrico, vesícula biliar, pancreático, retal, anal, intestino delgado e cânceres de glândula salivar), trato urinário (que incluem, mas não se limitam a bexiga, ureter, rim, renal, uretral e cânceres renais papilares), olho (que incluem, mas não se limitam a melanoma intraocular e retinoblastoma), fígado (que incluem, mas não se limitam a carcinoma hepatocelular e colangiocarcinoma), pele (que incluem, mas não se limitam a melanoma, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, câncer de pele de célula de Merkel, câncer de pele diferente de melanoma), cabeça e pescoço (que incluem, mas não se limitam a câncer laríngeo, nasofaríngeo, hipofaríngeo, orofaríngeo, câncer de lábio e cavidade oral e câncer de célula escamosa), tireoide, paratireoide e metástases dos mesmos. Os distúrbios hiperproliferativos também incluem leucemias (que incluem, mas não se limitam a uma leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mielógena crônica, leucemia Linfocítica crônica e leucemia de células pilosas), sarcomas (que incluem, mas não se limitam um sarcoma de tecido mole, osteosarcoma, linfosarcoma, rabdomiossarcoma) e linfomas (que incluem, mas não se limitam a linfoma não Hodgkin, linfoma relacionado a AIDS, linfoma de célula T cutânea, linfoma de Burkitt, doença de Hodgkin e linfoma do sistema nervoso central).
[0163] A presente invenção descreve os inibidores de MEK quinase para tratamento de certos distúrbios que envolvem a regulação anormal da atividade de quinase extracelular de mitógeno que incluem, mas não se limitam a hepatomegalia, falha cardíaca, cardiomegalia, diabetes, derrame, Doença de Alzheimer, fibrose cística, choque séptico ou asma.
[0164] A presente invenção descreve os inibidores de MEK quinase para tratamento de doenças e distúrbios associados à angiogênese anormal, aberrante e/ou excessiva. Tais distúrbios associados à angiogênese incluem, mas não se limitam a, crescimento de tumor e metástases, oclusão de veia retinal isquêmica, retinopatia diabética, degeneração macular, glaucoma neovascular, psoríase, inflamação, artrite reumatoide, reestenose no enxerto vascular, reestenose e reestenose em stent.
[0165] Os compostos mencionados nesta invenção podem ser usados como um único (solo) agente terapêutico ou em combinação com outros agentes ativos que incluem agentes quimioterapêuticos e agentes antiinflamatórios. Tais combinações incluem, mas não se limitam a combinação dos inibidores de MEK quinase com agentes antimitóticos, agentes antiangiogênicos, agentes alquilantes, agentes antihiperproliferativos, antimetabólitos, agentes de intercalação de DNA, inibidores de ciclo de célula, inibidores de quinase, inibidores de fator de crescimento, inibidores de enzima, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica ou anti-hormônios.
[0166] O termo “temperatura ambiente” denota qualquer temperatura na faixa dentre cerca de 20°C a cerca de 40°C, exceto e no caso em que é mencionado especificamente no relatório descritivo.
[0167] Os intermediários e os compostos da presente invenção podem ser obtidos na forma pura de uma maneira conhecida per se, por exemplo, pela destilação do solvente em vácuo e recristalização do resíduo obtido de um solvente adequado como pentano, éter de dietila, éter de isopropila, clorofórmio, diclorometano, acetato de etila, acetona ou combinações dos mesmos ou submeter os mesmos a um dos métodos de purificação como cromatografia em coluna (por exemplo, cromatografia instantânea) em um material de suporte adequado como alumina ou sílica gel que usa eluente como diclorometano, acetato de etila, hexano, metanol, acetona e combinações dos mesmos. Um método LC-MS preparatório também é usado para a purificação de moléculas descrita no presente documento.
[0168] Sais do composto da fórmula I podem ser obtidos pela dissolução do composto em um solvente adequado, por exemplo, em um hidrocarboneto clorado como cloreto de metila ou clorofórmio ou um álcool alifático de baixo peso molecular, por exemplo, etanol ou isopropanol, que foi, então, tratado com o ácido ou base desejado conforme descrito em Berge S.M. et al. “Pharmaceutical Salts, um artigo de revisão no Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, páginas 1 a 19 (1977)” e no manual de propriedades de sais farmacêuticos, seleção e uso por P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley- VCH (2002). Listas de sais adequados também podem ser encontradas em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 a 19 (1977). Por exemplo, o sal pode ser de um metal alcalino (por exemplo, sódio ou potássio), metal de terra alcalino (por exemplo, cálcio) ou amônio.
[0169] O composto da invenção ou uma composição do mesmo pode ser potencialmente administrado como uma adição de ácido farmaceuticamente aceitável, base neutralizada ou sal adicional, formado pela reação com ácidos inorgânicos como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido tiociânico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maléico e ácido fumárico ou pela reação com uma base inorgânica como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio. A conversão para um sal é obtida pelo tratamento do composto base com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado. Normalmente, a base livre é dissolvida em um solvente orgânico inerte como éter de dietila, acetato de etila, clorofórmio, etanol, metanol e similares e o ácido é adicionado em um solvente similar. A mistura é mantida em uma temperatura adequada (por exemplo, entre 0 °C e 50 °C). O sal resultante precipita espontaneamente ou pode ser retirado da solução com um solvente menos polar.
[0170] O estereoisômero dos compostos da fórmula I da presente invenção pode ser preparado por síntese estereoespecífica ou resolução de composto racêmico que usa uma amina opticamente ativa, ácido ou agente de formação de complexo e que separa o sal/complexo diastereomérico pela cristalização fracionada ou pela cromatografia em coluna.
[0171] Os compostos da fórmula I da presente invenção podem existir em formas tautoméricas como tautômeros queto-enol. Tais formas tautoméricas são contempladas como um objetivo desta invenção e tais tautômeros podem estar em equilíbrio ou predominantes em uma das formas.
[0172] Os pró-fármacos podem ser preparados in situ durante a isolação e purificação dos compostos ou por reagir separadamente o composto purificado com um agente derivatizante adequado. Por exemplo, grupos hidróxi podem ser convertidos em ésteres através de tratamento com um ácido carboxílico na presença de um catalisador. Exemplos de porções de pró-fármaco de álcool cliváveis incluem porções de éster de alquila inferior ramificadas ou não ramificadas substituídas ou não substituídas, por exemplo, ésteres de etila, ésteres de alquenila inferior, ésteres de di- alquilamino inferior alquila inferior, por exemplo, éster de dimetilaminoetila, ésteres de alquila de acilamino inferior, ésteres de alquila de acilóxi inferior (por exemplo, éster de pivaloiloximetila), ésteres de arila, por exemplo, éster de fenila, ésteres de alquila de arila inferior, por exemplo, éster de benzila, substituídos ou não substituídos, por exemplo, com metila, halo ou metóxi substituintes de arila e ésteres de alquila de arila inferior, amidas, amidas de alquila inferior, amidas de di-alquila inferior e hidroxiamidas.
[0173] O termo "pró-fármaco"denota um derivado de um composto cujo derivado, quando administrado a animais de sangue quente, por exemplo, humanos, é convertido no composto (fármaco). a clivagem hidrolítica enzimática e/ou química dos compostos da presente invenção ocorre de tal maneira que a forma de fármaco provada (fármaco de ácido carboxílico parente) é liberada e a porção ou porções divididas permanecem não tóxicas ou são metabolizadas de forma que produtos metabólicos não tóxicos são produzidos. Por exemplo, um grupo de ácido carboxílico pode ser esterificado, por exemplo, com um grupo metila ou grupo etila para render um éster. Quando um éster é administrado a um sujeito, o éster é clivado enzimaticamente ou não enzimaticamente, redutivamente, oxidativamente ou hidroliticamente para revelar o grupo aniônico. Um grupo aniônico pode ser esterificado com porções (por exemplo, ésteres de aciloximetila) que são clivadas para revelar um composto intermediário que subsequentemente decompõe para render o composto ativo.
[0174] Os inibidores mencionados na presente invenção podem ser combinados com agentes antiinflamatórios ou agentes que mostram benefício terapêutico para condições que incluem, mas não se limitam a hepatomegalia, falha cardíaca, cardiomegalia, diabetes, derrame, Doença de Alzheimer, fibrose cística, choque séptico ou asma, retinopatia diabética, oclusão de veia retinal isquêmica, degeneração macular, glaucoma neovascular, psoríase, inflamação, artrite reumatoide, reestenose, reestenose em stent e reestenose no enxerto vascular.
[0175] O termo “atividade de quinase anormal” refere-se a qualquer expressão ou atividade anormal do gene que codifica a quinase ou do polipeptídeo que codifica o mesmo. Exemplos de tal atividade de quinase anormal incluem, mas não se limitam a sobrexpressão do gene ou polipeptídeo, amplificação de gene, mutações que produzem atividade de quinase constitutivamente ativa ou hiperativa, mutações de gene, deleções, substituições, adições e similares.
[0176] Portanto, a presente invenção fornece adicionalmente uma composição farmacêutica que contém os compostos da fórmula geral (I) conforme definido acima, formas tautoméricas do mesmo, estereoisômeros do mesmo, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em combinação com os veículos farmaceuticamente aceitáveis normais, diluentes, excipientes e similares.
[0177] O veículo farmaceuticamente aceitável ou excipiente é preferencialmente um que é quimicamente inerte ao composto da invenção e um que não tem efeitos colaterais detrimentais ou toxicidade sob as condições de uso. Tais veículos farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes incluem salina (por exemplo, 0,9% de salina), Cremophor EL (que é um derivado de óleo de rícino e óxido de etileno disponíveis junto à Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, EUA) (por exemplo, 5% de Cremophor EL/5% de etanol/90% de salina, 10% de Cremophor EL/90% de salina ou 50% de Cremophor EL/50% de etanol), propileno glicol (por exemplo, 40% de propileno glicol/10% de etanol/50% de água), polietileno glicol (por exemplo, 40% de PEG 400/60% de salina) e álcool (por exemplo, 40% de etanol/60% de água). Um veículo farmacêutico preferencial é polietileno glicol como PEG 400 e particularmente uma composição que compreende 40% de PEG 400 e 60% de água ou salina. A escolha de veículo será determinada em parte pelo composto e, particular escolhido, assim como pelo método usado em particular para administrar a composição. Consequentemente, existe uma ampla variedade de formulações adequadas da composição farmacêutica da presente invenção.
[0178] As formulações seguintes para administração oral, em aerossol, parenteral, subcutâneo, intravenosa, intrarterial, intramuscular, intraperitoneal, retal e vaginal são meramente exemplificadores e não são de nenhuma maneira limitantes.
[0179] As composições farmacêuticas podem ser administradas parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intrarterialmente, subcutaneamente, intradermalmente, intratraquealmente ou intramuscularmente. Portanto, a invenção fornece composições para administração parenteral que compreende uma solução do composto da invenção dissolvido ou suspenso em um veículo aceitável adequado para administração parenteral que inclui soluções aquosas e não aquosas, soluções de injeção esterilizadas isotônicas.
[0180] De modo geral, os requisitos para veículos farmacêuticos eficazes para composições parenterais são bem conhecidos pelos versados na técnica. Consulte o Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Filadélfia, PA, Banker e Chalmers, eds., páginas 238 a 250 (1982) e ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4aed., páginas 622 a 630 (1986). Tais composições incluem soluções que contém antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor intencionado e suspensões esterilizadas aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizadores, agentes espessantes, estabilizadores e conservantes. O composto pode ser administrado em um diluente fisiologicamente aceitável em um veículo farmacêutico como um líquido esterilizado ou mistura de líquidos que incluem água, salina, dextrose aquosa e soluções açúcar relacionadas, um álcool como etanol, isopropanol (por exemplo, em aplicações tópicas) ou álcool hexadecila, glicóis como propileno glicol ou polietileno glicol, dimetilsulfóxido, quetais de glicerol como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanola, éteres como poli(etilenoglicol) 400, um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo ou glicerídeo ou um glicerídeo de ácido graxo acetilado com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável como um sabão ou um detergente, agente de suspensão como pectina, carbômeros, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose ou agentes emulsificantes e outros adjuvantes farmacêuticos.
[0181] Óleos úteis em formulações parenterais incluem petróleo, óleos animal, vegetal e sintético. Exemplos específicos de óleos úteis em tais formulações incluem amendoim, fava de soja, sésamo, algodão em rama, milho, oliva, petrolato e óleo mineral. Ácidos graxos adequados para uso em formulações parenterais incluem ácido oléico, ácido esteárico e ácido isoesteárico, oleato de etila e miristato de isopropila são exemplos de ésteres de ácido graxo adequados.
[0182] Sabões adequados para uso em formulações parenterais incluem metal alcalino graxo, amônio e sais de trietanolamina e detergentes adequados incluem (a) detergentes catiônicos como, por exemplo, haletos de amônio de dimetil dialquil amônio e haletos de alquil piridínio, (b) detergentes aniônicos como, por exemplo, sulfonatos de alquila, arila e olefina, alquila, olefina, éter e sulfatos de monoglicerídeo e sulfosuccinatos, (c) detergentes não iônicos como, por exemplo, óxidos de amina graxos, alcanolamidas de ácido graxo e copolímeros de polioxietileno- polipropileno, (d) detergentes anfóteros como, por exemplo, alquil-β-aminopropionatos e sais do amônio 2-alquil- imidazolina quaternário e (e) misturas dos mesmos.
[0183] As formulações parenterais normalmente irão conter de cerca de 0,5% ou menos a cerca de 25% ou mais em peso de um composto da invenção na solução. Conservantes e tampões podem ser usados. Para minimizar ou eliminar irritação no sítio da injeção, tais composições podem conter um ou mais tensoativos não iônicos que têm um equilíbrio de hidrofila-lipofila (HLB) de cerca de 12 a cerca de 17. A quantidade de tensoativo em tais formulações irá ficar normalmente na faixa de cerca de 5% a cerca de 15% em peso. Tensoativos adequados incluem ésteres de ácido graxo de polietileno sorbitano como monooleato de sorbitano e os adutos de alto peso molecular de óxido de etileno com uma base hidrofóbica formada pela condensação de óxido de propileno com propileno glicol. As formulações parenterais podem ser apresentadas em dose unitária ou recipientes vedados de múltiplas doses como ampolas e frascos e podem ser armazenadas em uma condição seca por congelamento (liofilizada) que exigem somente a adição do líquido esterilizado excipiente, por exemplo, água, para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções de injeção extemporânea e suspensões podem ser preparadas de pós esterilizados, grânulos e tabletes.
[0184] Formulações tópicas que incluem aquelas que são úteis para liberação de fármaco transdérmica são bem conhecidas por aqueles versados na técnica e são úteis no contexto da presente invenção para aplicação à pele.
[0185] As formulações adequadas para administração oral podem consistir de (a) soluções líquidas como uma quantidade eficaz de um composto da invenção dissolvido em diluentes como água, salina ou suco de laranja; (b) cápsulas, sachês, tabletes, comprimidos e pastilhas que contêm, cada uma, uma quantidade pré-determinada do composto da invenção como sólidos ou grânulos; (c) pós; (d) suspensões em um líquido apropriado; e (e) emulsões adequadas. As formulações líquidas podem incluir diluentes como água e álcoois, por exemplo, etanol, álcool de benzila e os álcoois de polietileno ou com ou sem a adição de um tensoativo farmaceuticamente aceitável, agente de suspensão ou agente emulsificante. Formas de cápsula podem ser do tipo de gelatina de casca rígida ou mole que contém, por exemplo, tensoativos, lubrificantes e cargas inertes como lactose, sacarose, fosfato de cálcio e amido de milho. Formas de tablete podem incluir um ou mais dentre lactose, sacarose, manitol, amido de milho, amido de batata, ácido algínico, celulose microcristalina, acácia, gelatina, goma guar, dióxido de silicone coloidal, Croscarmelose de sódio, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico e outros excipientes, corantes, diluentes, agentes de tamponamento, agentes de desintegração, agentes umidificantes, conservantes, agentes aromatizantes e excipientes farmacologicamente compatíveis. Formas de comprimido podem compreender o ingrediente de composto em um aroma, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto, assim como pastilhas que compreendem um composto da invenção em uma base inerte como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia, emulsões, géis e similares que contêm, além do composto da invenção, tais excipientes conforme são conhecidos na técnica.
[0186] Um composto da presente invenção, sozinho ou em combinação com outros componentes adequados, pode ser fabricado em formulações de aerossol para serem administradas através de inalação. Um composto ou epímero da invenção é preferencialmente suprido de uma forma dividida finamente junto com um tensoativo e propelente. Porcentagens comuns dos compostos da invenção podem ser cerca de 0,01% a cerca de 20% em peso, preferencialmente cerca de 1% a cerca de 10% em peso. O tensoativo deve, é claro, ser não tóxico e preferencialmente solúvel no propelente. O representativo de tais tensoativos são os ésteres ou ésteres parciais de ácidos graxos que contêm de 6 a 22 átomos de carbono como ácidos caproico, octanóico, láurico, palmítico, esteárico, linoléico, linolênico, olestérico e oléico com um álcool poliídrico alifático ou o anidreto cíclico. Ésteres misturados como glicerídeos misturados ou naturais podem ser empregados. O tensoativo pode constituir de cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso da composição, preferencialmente de cerca de 0,25% a cerca de 5%. O equilíbrio da composição é normalmente propelente. Um veículo também pode ser incluído conforme desejado, por exemplo, lecitina, para entrega intranasal. Essas formulações de aerossol podem ser colocadas em propelentes pressurizados aceitáveis como diclorodifluorometano, propano, nitrogênio e similares. Os mesmos também podem ser formulados como farmacêuticos para preparos não pressurizados como em um nebulizador ou um atomizador. Tais formulações de aspersão pode, ser usadas para pulverizar mucosa.
[0187] Adicionalmente, o composto da invenção pode ser fabricado em supositórios pela mistura com uma variedade de bases como bases emulsificantes ou bases solúveis em água. As formulações adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou fórmulas de aspersão que contêm, além do ingrediente de composto, tais veículos conforme são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
[0188] A concentração do composto nas formulações farmacêuticas pode variar, por exemplo, de menos que cerca de 1% a cerca de 10%, para até cerca de 20% a cerca de 50% ou mais em peso e podem ser selecionados primariamente por volumes de fluidos e viscosidades de acordo com o modo em particular de administração selecionado.
[0189] Por exemplo, uma composição farmacêutica comum para infusão intravenosa pode ser fabricada para conter até 250 ml de solução de Ringer esterilizada e 100 mg de pelo menos um composto da invenção. Métodos atuais para preparar compostos administráveis parenteralmente da invenção serão conhecidos ou aparentes aos versados na técnica e são descritos em mais detalhes no, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Science (17aed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985).
[0190] Será observado por um versado na técnica que, além das composições farmacêuticas descritas acima, o composto da invenção pode ser formulado como complexos de inclusão como ciclodextrina, complexos de inclusão ou lipossomos. Os lipossomos podem servir para almejar um composto da invenção para um tecido em particular como tecido linfoide ou células hepáticas cancerosas. Os lipossomos também podem ser usados para aumentar a meia-vida de um composto da invenção. Muitos métodos estão disponíveis para preparar lipossomos conforme descrito em, por exemplo, Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980) e Patentes US 4.235.871, 4.501.728, 4.837.028 e 5.019.369.
[0191] Os compostos da invenção podem ser administrados em uma dose suficiente para tratar a doença, condição ou distúrbio. Tais doses são conhecidas na técnica (consulte, por exemplo, o Physicians’ Desk Reference (2004)). Os compostos podem ser administrados pelo uso de técnicas como aquelas descritas no, por exemplo, Wasserman et al., Cancer, 36, páginas 1258 a 1268 (1975) e Physicians’ Desk Reference, 58aed., Thomson PDR (2004) .
[0192] Doses adequadas e regimes de dosagem podem ser determinados por técnicas de procura de faixa convencionais conhecidas pelos versados na técnica. De forma geral, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são menores que a dose ótima do composto da presente invenção. Depois disso, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até o efeito ótimo das circunstâncias ser alcançado. O presente método pode envolver a administração de cerca de 0,1 μg a cerca de 50 mg de pelo menos um composto da invenção por kg de peso corpóreo do indivíduo. Para um paciente de 70 kg, dosagens de cerca de 10 μg a cerca de 200 mg do composto da invenção seriam usadas mais normalmente dependendo da resposta fisiológica do paciente.
[0193] Como exemplo e sem limitar a invenção, a dose do agente(s) farmaceuticamente ativo descrito no presente documento para métodos de tratamento de ou para evitar uma doença ou condição conforme descrito acima pode ser cerca de 0,001 a cerca de 1 mg/kg de peso corpóreo do sujeito por dia, por exemplo, cerca de 0,001 mg, 0,002 mg, 0,005 mg, 0,010 mg, 0,015 mg, 0,020 mg, 0,025 mg, 0,050 mg, 0,075 mg, 0,1 mg, 0,15 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg ou 1 mg/kg de peso corpóreo por dia. A dose do agente(s) farmaceuticamente ativo descrito no presente documento para os métodos descritos pode ser cerca de 1 a cerca de 1.000 mg/kg de peso corpóreo por dia do sujeito sendo tratado, por exemplo, cerca de 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 0,020 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ou 1.000 mg/kg de peso corpóreo por dia.
[0194] Os termos “tratar”, “evitar”, “amenizar” e “inibir”, assim como palavras que surgem dos mesmos, conforme usados no presente documento, não necessariamente implicam 100% ou tratamento, prevenção, amenização ou inibição completa. Ao invés disso, existem graus variados de tratamento, prevenção, amenização e inibição dos quais um versado na técnica reconhece como tendo um beneficio em potencial ou efeito terapêutico. Nesse aspecto, os métodos revelados podem fornecer qualquer quantidade de qualquer nível de tratamento, prevenção, amenização ou inibição do distúrbio em um mamífero. Por exemplo, um distúrbio que inclui sintomas ou condições do mesmo pode ser reduzido por, por exemplo, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% ou 10%. Além disso, o tratamento, prevenção, amenização ou inibição fornecida pelo método inventivo pode incluir tratamento, prevenção, amenização ou inibição de uma ou mais condições ou sintomas do distúrbio, por exemplo, câncer. Além disso, para propósitos do presente documento, “tratamento,” “prevenção,” “amenização,” ou “inibição” podem abranger atrasar o principio do distúrbio ou um sintoma ou condição do mesmo.
[0195] De acordo com a invenção, o termo sujeito inclui um “animal” que por sua vez inclui um mamífero como, sem limitação, a ordem Roedores como camundongo e a ordem Lagomorfos como coelhos. Em um aspecto, os mamíferos são da ordem Carnivora que inclui Felinos (gatos) e Caninos (cachorros). Em outro aspecto, os mamíferos são da ordem Artiodáctilos que inclui Bovinos (vacas) e Suínos (porcos) ou da ordem Perissodáctilos que inclui Equinos (cavalos). Em um aspecto adicional, os mamíferos são da ordem Primatas, Cebóides ou Simóides (macacos) ou da ordem Antropóides (humanos e gorilas). Em ainda outro aspecto, o mamífero é humano.
MÉTODO DE PREPARO GERAL
[0196] Os compostos da fórmula geral (I) onde todos os símbolos são conforme definidos anteriormente podem ser preparados por métodos dados nos esquemas abaixo ou exemplos ilustrados no presente documento abaixo.
[0197] Entretanto, a revelação não deve ser construída como limitante do escopo da invenção que chega ao composto da fórmula (I) revelado no presente documento acima.
ESQUEMA 1 (R1 É H)
[0198] O composto da fórmula (I) onde R1 é H pode ser preparado conforme revelado no Esquema 1, detalhes do qual são dados abaixo.
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ETAPA-1
[0199] Composto da fórmula (II) onde R1 é grupo que protege N pode ser convertido para o composto da fórmula (III) pela reação do composto de (II) (Preparado conforme pela referência WO2005121142) (Z é qualquer grupo de partida adequado como Cl, Br, I, -O(SO)2(4-MePh), -O(SO)2CH3, - O(SO)2CF3 etc.) com R2NH2 na presença de uma base adequada como 2,6-Lutidina, 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), K2CO3, Cs2CO3, NaH, KH, n-BuLi, lítio bis(trimetilsilil)amida (LiHMDS) etc. em um solvente similar a THF, DMF, DMSO etc. na temperatura na faixa de cerca de -78 °C a cerca de 150 °C.
ETAPA-2
[0200] Composto da fórmula-(III) onde R1 é grupo que protege N pode ser convertido para o composto da fórmula- (IV) pela reação do composto da fórmula (III) com base adequada como NaOMe, K2CO3 etc. em um solvente similar a Metanol, Etanol, THF, DMF etc. na temperatura na faixa de cerca de -78 °C a cerca de 150 °C.
ETAPA-3
[0201] Composto da fórmula-(IV) onde R1 é grupo que protege N pode ser convertido para o composto da fórmula- (I) pela reação do composto da fórmula (IV) com agentes de proteção N adequados como AlCl3, Pd-C/H2 etc. em um solvente similar a Anisol, Tolueno, Xileno, THF, DMF, DMSO etc. na temperatura na faixa de cerca de -78 °C a cerca de 150 °C.
ESQUEMA-2:
[0202] Composto da fórmula (I), onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heterociclila substituída ou não substituída, pode ser preparado conforme revelado no Esquema 2, detalhes do qual são dados abaixo
Figure img0007
ETAPA-1
[0203] Composto da fórmula (Ia), onde R1 é H, pode ser convertido para o composto da fórmula (I) pela reação do composto de I com R1Z (Z é qualquer grupo de partida adequado como Cl, Br, I, -O(SO)2(4-MePh), -O(SO)2CH3, -O(SO)2CF3 etc.) na presença de uma base adequada como 2,6- Lutidina, 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), K2CO3, Cs2CO3, NaH, KH, n-BuLi, lítio bis(trimetilsilil)amida (LiHMDS) etc., em um solvente similar a THF, DMF, DMSO etc., na temperatura na faixa de cerca de -78 °C a cerca de 150 °C.
ESQUEMA-3:
[0204] Composto da fórmula (I) onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heterociclila substituída ou não substituída pode ser preparado conforme revelado no Esquema 3, detalhes do qual são dados abaixo
Figure img0008
ETAPA-1
[0205] Composto da fórmula (II) onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heterociclila substituída ou não substituída, pode ser convertido para o composto da fórmula (III) pela reação do composto de II (Z é qualquer grupo de partida adequado como Cl, Br, I, -O(SO) 2(4-MePh), -OCSOhCHs, -OCSOhCFs etc.) com R2NH2 na presença de uma base adequada como 2,6-Lutidina, 1,8- Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), K2CO3, Cs2CO3, NaH, KH, n-BuLi, lítio bis(trimetilsilil)amida (LiHMDS) etc., em um solvente similar a THF, DMF, DMSO e similares, na temperatura na faixa de cerca de -78 °C a cerca de 150 °C.
ETAPA-2
[0206] Composto da fórmula-(III) onde R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em alquila substituída ou não substituída, alquenila substituída ou não substituída, alquinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, cicloalquenila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída e heterociclila substituída ou não substituída pode ser convertido para o composto da fórmula-(I) pela reação do composto da fórmula (III) com base adequada como NaOMe, K2CO3 etc. em um solvente similar a Metanol, Etanol, THF, DMF etc. na temperatura na faixa de cerca de -78 °C a cerca de 150 °C.
[0207] Os intermediários e os compostos da presente invenção são obtidos na forma pura de uma maneira conhecida per se, por exemplo, pela destilação do solvente em vácuo e recristalização do resíduo obtido de um solvente adequado como pentano, éter de dietila, éter de isopropila, clorofórmio, diclorometano, acetato de etila, acetona ou combinações dos mesmos ou submeter os mesmos a um dos métodos de purificação como cromatografia em coluna (por exemplo, cromatografia instantânea) em um material de suporte adequado como alumina ou sílica gel que usa eluente como diclorometano, acetato de etila, hexano, metanol, acetona e combinações dos mesmos. O método de LC-MS preparatório também é usado para a purificação de moléculas descrita no presente documento.
[0208] Sais do composto da fórmula I são obtidos pela dissolução do composto em um solvente adequado, por exemplo, em um hidrocarboneto clorado como cloreto de metila ou clorofórmio ou um álcool alifático de baixo peso molecular, por exemplo, etanol ou isopropanol que foi, então, tratado com o ácido ou base desejado conforme descrito em Berge S. M. et al. “Pharmaceutical Salts, um artigo de revisão no Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, páginas 1 a 19 (1977)” e no “Handbook of farmaceutical salts properties, selection and use” por P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth , Wiley- VCH (2002).
[0209] O estereoisômero dos compostos da fórmula I da presente invenção pode ser preparado pela síntese estereoespecífica ou resolução do composto aquiral que usa uma amina opticamente ativa, ácido ou agente de formação de complexo e que separa o sal/complexo diastereomérico por cristalização fracionada ou por cromatografia em coluna.
[0210] Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar adicionalmente a presente invenção e, portanto, não devem ser construídos de qualquer maneira como limitantes do escopo da presente invenção. Todos os espectros 1HNMR foram determinados nos solventes indicados e deslocamentos químicos são relatados em unidades de δ a jusante do padrão de tetrametilsilano interno (TMS) e constantes de ligação interprótons são relatadas em Hertz (Hz).
EXEMPLOS
[0211] A menos que mencionado o contrário, o desenvolvimento inclui a distribuição da mistura de reação entre a fase orgânica e a aquosa indicada dentro de parênteses, separação de camadas e secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtragem e evaporação do solvente. A purificação, a menos que mencionado o contrário, inclui purificação por técnicas cromatográficas de sílica gel, que usa de forma geral uma fase móvel com polaridade adequada. As seguintes abreviações são usadas no texto: DMSO-d6: Sulfóxido de Hexadeuterodimetila; DMSO: Dimetilsulfóxido, CDI: 1,1'- Carbonildiimidazol, DMF: N,N-dimetil formamida, DMA: Dimetilacetamida, HBTU: 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetra metilurônio hexafluorofosfato, THF: Tetrahidrofuran, DCM: Diclorometano, EDC: 1-Etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, HATU: O-(7-Azabenzotriazol- 1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato, DIPEA: N,N-Diisopropil etil amina, HOBT: 1-Hidroxi-1H-benzotriazol, J: Constante de ligação em unidades de Hz, RT ou rt: temperatura ambiente (22 a 26°C), Aq.: aquoso, AcOEt: acetato de etila, equiv. ou eq.: equivalentes e hr. ou h: hora(s);
[0212] Os seguintes exemplos demonstram preparo de poucos compostos representativos incorporados na fórmula (I); entretanto, o mesmo não deve ser construído como uma limitação do escopo da invenção.
INTERMEDIÁRIOS:
[0213] Intermediário-i: Preparo de (3- aminofenil)(azetidin-1-il)metanona
Figure img0009
[0214] Etapa a: Síntese de ácido 3-((terc- butoxicarbonil) amino) benzóico:
[0215] A uma solução agitada de ácido 3- aminobenzóico (5 g, 36,5 mmol) em água (40,0 ml) foi adicionada solução aq. de hidróxido de sódio (2,187 g, 54,7 mmol) seguida por (BOC)2O (10,16 ml, 43,8 mmol) em dioxano (20,0 ml) sob resfriamento congelado. A mistura foi agitada sob resfriamento congelado por 30 min e adicionalmente na temperatura ambiente por 12 horas. À mistura de reação, acetato de etila (50,0 ml) foi adicionado e a camada aq. foi separada. A camada aq. foi acidificada até pH 4 pelo uso de 2N HCl e cristais precipitados foram coletados por filtragem (7,2 g).
[0216] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,80 (brs, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J=0,8 Hz, J=8 Hz), 7,54 a 7,52 (m, 1H), 7,35 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 1,48 (s, 9H).
[0217] Etapa b: Síntese de terc-butil (3- (azetidina-1-carbonil) fenil) carbamato
[0218] A uma solução agitada de ácido 3-((terc- butoxicarbonil)amino)benzóico (1,5 g, 6,32 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionada N,N-diisopropil etilamina (2,208 ml, 12,64 mmol) e o-Benzotriazol-1-il-tetrametilurônio hexafluorofosfato (2,398 g, 6,32 mmol) seguido por cloridrato de azetidina (1,183 g, 12,64 mmol) na temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 h e monitorada por TLC. À mistura de reação, foi adicionada água (25,0 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml x 3). A camada aquosa foi re-extraída com acetato de etila. Todas as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água fria (20,0 ml) e salmoura (20 ml); seca sobre sulfato de sódio e solvente foi evaporado sob vácuo para obter o composto titulado (1,1 g).
[0219] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48 (s, 1H), 7,74 a 7,73 (m, 1H), 7,56 a 7,52 (m, 1H), 7,31 (t, 1H, J= 8 Hz), 7,19 a 7,16 (m, 1H), 4,25 (t, 2H, J=8 Hz), 4,01 (t, 2H, J=7,6), 2,32 a 2,22 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). ESI-MS: [m/z: 277,09 (M+1)].
[0220] Etapa c: Síntese de (3- aminofenil)(azetidin-1-il)metanona
[0221] A uma solução agitada de terc-butil (3- (azetidina-1-carbonil) fenil) carbamato (600 mg, 2,171 mmol) em DCM (5,0 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,167 ml, 2,171 mmol) a 0 °C sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hr. O Solvente evaporou até secar e o sólido residual foi dissolvido em DCM (20 ml) e lavado com solução saturada de NaHCO3. A camada DCM foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob vácuo. O sólido resultante foi lavado com pentano e éter para fornecer o composto titulado (310 mg).
[0222] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,04 (t, 1H, J=8 Hz), 6,80 (t, 1H, J= 2Hz), 6,70 a 6,67 (m, 1H), 6,65 a 6,62 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,25 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,98 (t, 2H, J=7,6 Hz), 2,24 a 2,18 (m, 2H). GCMS: 176,13 [M+].
[0223] Intermediário-ii: Síntese de 2-(3- aminofenil)-N-ciclopropilacetamida
Figure img0010
[0224] Etapa a: Síntese de N-ciclopropil-2-(3- nitrofenil)acetamida
[0225] A uma solução agitada de ácido 2-(3- nitrofenil)acético (2,5 g, 13,80 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado HBTU (4,19 g, 16,56 mmol), N,N-diisopropil etilamina (4,82 ml, 27,6 mmol) seguida pela adição de ciclopropilamina (1,946 ml, 27,6 mmol) na temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, a mistura de reação foi diluída com água (80,0 ml) e extraída com acetato de etila (20,0 ml x 3). Camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água fria (20,0 ml) e salmoura (10,0 ml); secas sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob vácuo para fornecer o composto cru que foi purificado por cromatografia em coluna para prover um composto titulado (2,41 g).
[0226] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 8,12 a 8,09 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,60 (t, 1H, J=7,6 Hz), 3,52 (s, 2H), 2,63 a 2,58 (m, 1H), 0,63 a 0,55 (m, 2H), 0,41 a 0,37(m, 2H), GCMS: 221,09 [M+]
[0227] Etapa b: Síntese de 2-(3-aminofenil)-N- ciclopropilacetamida
[0228] A uma solução agitada de N-ciclopropil-2- (3-nitrofenil) acetamida (2,4 g, 10,90 mmol) em metanol (25,0 ml) foi adicionada pasta de Pd/C (10%, 0,232 g). À mistura de reação acima, foi adicionado trietilsilano (8,70 ml, 54,5 mmol) gota a gota lentamente na temperatura ambiente (reação foi exotérmica) e, então, a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hr. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celita e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi triturado em hexano, o sólido obtido foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer o produto (1,95 g).
[0229] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (s, 1H), 6,90 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,49 a 6,35 (m, 1H ), 5,02 (s, 2H), 3,15 (s, 2H), 2,60 a 2,59 (m,1H), 0,69 a 0,58 (m, 2H), 0,48 a 0,38(m, 2H). GCMS: 190,11 [M+].
[0230] Intermediário-iii: Síntese de 2-(3- aminofenoxi)-N-ciclopropilacetamida
Figure img0011
[0231] Etapa a: Síntese de N-ciclopropil-2-(3- nitrofenoxi)acetamida
[0232] A mistura de 3-nitrofenol (4 g, 28,8 mmol), 2-cloro-N-ciclopropilacetamida (4,61 g, 34,5 mmol), K2CO3 (7,95 g, 57,5 mmol) e 18-CROWN-6 (0,228 g, 0,863 mmol) em N,N-Dimetilformamida (30,0 ml) foi agitada sob atmosfera de N2 por 18 horas a 50 °C. Após resfriamento para RT, a mistura de reação foi particionada entre EtOAc (250 ml) e água (250 ml). A fase aq. foi re-extraída com EtOAc (200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia instantânea para obter N-ciclopropil-2-(3- nitrofenoxi)acetamida (4,21 g).
[0233] 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7,85 a 7,82 (m, 1H), 7,76 a 7,74(m, 1H), 7,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 a 7,41 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,72 a 2,66 (m, 1H), 0,67 a 0,60 (m, 2H), 0,50 a 0,46 (m, 2H). GCMS: 236,14 [M+].
[0234] Etapa b: Síntese de 2-(3-aminofenoxi)-N- ciclopropilacetamida
[0235] Trietilsilano (27,0 ml, 169 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de N-ciclopropil-2-(3- nitrofenoxi)acetamida (4 g, 16,93 mmol) e Pd/C (10%, 400 mg) em MeOH (50 ml). A Suspensão resultante foi agitada na RT por 20 min. e filtrada através de celita. O filtrado foi evaporado sob vácuo e triturado em hexano para obter os cristais que foram coletados por filtragem para prover 2-(3- aminofenoxi)-N-ciclopropilacetamida (2,86 g).
[0236] 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 6,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,18 a 6,12 (m, 2H), 6,07 a 6,04 (m, 1H), 5,21 (brs, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,70 a 2,66 (m, 1H), 0,62 a 0,59 (m, 2H), 0,50 a 0,45 (m, 1H). GCMS: 206,11 [M+].
[0237] Intermediário-iv: Síntese de (3- aminofenil)(1,1-dioxidotiazolidin-3-il)metanona
Figure img0012
[0238] Etapa a: Síntese de (3- nitrofenil)(tiazolidin-3-il)metanona
[0239] A uma solução agitada de cloreto de 3- nitrobenzoila (5,00 g, 26,9 mmol) em DCM (50 ml), tiazolidina (3,60 g, 40,4 mmol) foi adicionada a 0 °C. Trietilamina (7,51 ml, 53,9 mmol) foi adicionada gota a gota na mistura de reação ao longo de 5 min e a mistura de reação foi agitada na RT por 1 hr. A mistura de reação foi diluída com água fria. A Fase orgânica foi separada e a fase aq. foi extraída com o uso de DCM (3 X 10,0 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), seca sobre sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob vácuo para prover o composto do título (5,0 g).
[0240] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8,35 a 8,31 (m, 2H), 8,01 a 7,98(m, 1H), 7,79 (t, 1H, J=8 Hz), 4,65 a 4,52 (m, 2H), 3,84 a 3,70 (m, 2H), 3,08 a 2,97 (m, 2H). GCMS: 237,96 [M+].
[0241] Etapa b: Síntese de (1,1- dioxidotiazolidin-3-il) (3-nitrofenil)metanona
[0242] A uma solução agitada de (3- nitrofenil)(tiazolidin-3-il)metanona (4 g, 16,79 mmol) em ácido acético (30 ml), H2O2 (12 ml, 30 % de solução) foi adicionado, a mistura resultante foi agitada a 100 °C por 3 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi tratado com MeOH. O sólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo para prover o composto titulado (3 g).
[0243] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8,39 a 8,32 (m, 2H), 7,99 a 7,97 (m, 1H), 7,79 (t, 1H J=7,6Hz), 4,69 (s, 2H), 4,20 a 3,90 (m, 2H), 3,51 a 3,47(m,2H). ESI-MS: [m/z: 270,08 (M+1)].
[0244] Etapa c: Síntese de (3-aminofenil)(1,1- dioxidotiazolidin-3-il)metanona
[0245] A solução de (1,1-dioxidotiazolidin-3- il)(3-nitrofenil)metanona (3 g, 11,10 mmol) em MeOH (30 ml) e 10% de Pd-C (300 mg) foi agitada sob H2 (1 atm) pela noite. A mistura de reação foi filtrada através de bloco de celita e o filtrado foi evaporado sob vácuo para prover o composto titulado (2,3 g).
[0246] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 7,12 a 7,08 (m, 1H), 6,84 a 6,70 (m, 1H), 6,61 a 6,59(d, 1H, J=8 Hz), 5,35 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,05 a 4,00 (m, 2H), 3,45 a 3,41 (m, 2H). ESI-MS: [m/z = 241,71 (M+1)].
[0247] Intermediário-v: Síntese de (3- aminofenil)(1,1-dioxidotiomorfolino) metanona
Figure img0013
[0248] Etapa a: Síntese de (3- nitrofenil)(tiomorfolino)metanona
[0249] A uma suspensão de ácido 3-nitrobenzóico (6,5 g, 38,9 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado cloreto de oxalila (5 ml, 58,1 mmol) e DMF (0,5 ml, 6,46 mmol) respectivamente. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente até uma solução clara ser formada. O solvente foi removido sob vácuo. O cloreto de 3-nitrobenzoila obtido assim foi dissolvido em DCM (50 ml), Et3N (10,13 ml, 72,7 mmol) e tiomorfolina (5 g, 48,5 mmol) foi adicionada a 0 °C. A mistura de reação foi permitida a alcançar gradualmente a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e água fria foi adicionada ao resíduo, o sólido obtido foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer o produto (9,2 g).
[0250] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8,30 a 8,28 (m, 1H), 8,26 a 8,22 (m, 1H), 7,87 a 7,84 (m, 1H), 7,74 (t, 1H, J=8 Hz), 3,88 (brs, 2H), 3,52 (brs,2H), 2,71 (brs,2H), 2,60 (brs, 2H). ESI-MS: [m/z = 252,7 (M+1)].
[0251] Etapa b: Síntese de (1,1- dioxidotiomorfolino) (3-nitrofenil) metanona
[0252] A uma solução agitada de (3- nitrofenil)(tiomorfolino)metanona (12 g, 47,6 mmol) em ácido acético (80 ml) foi adicionado H2O2 (45 ml, 30 % de solução), a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 3 hr. Os solventes foram evaporados sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em DCM:MeOH (20:20 ml) e passado através de um leito de celita. O filtrado foi concentrado sob vácuo para obter o produto cru (7,3 g).
[0253] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8,41 a 8,40 (m, 1H), 8,33 a 8,30 (m, 1H), 7,94 a 7,91 (m, 1H), 7,76 (t, 1H, J=8 Hz), 4,03 (brs, 2H), 3,66 (brs,2H), 3,33 a 3,16 (m,4H). ESI-MS: [m/z = 284,6 (M+1)].
[0254] Etapa c: Síntese de (3-aminofenil) (1,1- dioxidotiomorfolino)metanona
[0255] A uma solução agitada de (1,1- dioxidotiomorfolino)(3-nitrofenil)metanona (3,5 g, 12,31 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado Pd-C (10%, 350 mg) seguido por adição lenta de trietilsilano (8,5 ml) na RT. A reação foi agitada na RT por 1h. A mistura de reação foi filtrada através de celita e lavada com metanol (50ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo e triturado em hexano para obter o produto cru (2,8 g).
[0256] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (t, 1H,J=7,6 Hz), 6,63 a 6,56 (m, 3H), 5,28 (s, 3,73 (m,4H),3,16 (brs,4H). GCMS: 254,09 [M+]
[0257] Intermediário-vi: Síntese aminofenil)-2-metilpropanamida
Figure img0014
[0258] Etapa a: Síntese de 2-metil-2-(3- nitrofenil)propanonitrilo
[0259] A uma pasta congelada de 50 % de NaH (6,84 g, 171 mmol) em THF anídrico (30,0 ml) foi lentamente adicionada uma solução de 2-(3-nitrofenil) acetonitrilo (4,2 g, 25,9 mmol) em THF anídrico (30 ml). Após 30 min, iodeto de metila (12,63 ml, 202 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura de reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e agitada ao longo da noite. A mesma foi, então, extinguida com água gelada. A mistura de reação foi, então, extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi separada e lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anídrico; filtrada e concentrada para obter óleo cru. O óleo cru purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel pela eluição com acetato de etila/ hexano (5:95) proveu 2-metil-2- (3-nitrofenil) propanonitrilo (2,1 g).
[0260] 1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ 8,33 a 8,32 (m, 1H), 8,24 a 8,21 (m, 1H), 7,92 a 7,89 (m, 1H), 7,63 (t, J= 8,00 Hz, 1H), 1,82(s, 6H).GCMS:190,11[M+]
[0261] Etapa b: Síntese de 2-metil-2-(3- nitrofenil)propanamida
[0262] A uma solução de 2-metil-2-(3- nitrofenil)propanonitrilo (1,5 g, 7,89 mmol) em 2-propanol foi adicionado cloreto de benziltrietil amônio (0,054 g, 0,237 mmol) e 25 % de solução aq. de KOH (5,0 ml). A solução resultante foi agitada por 5 min. e H2O2 (2,5 ml, 30% de solução aq.) foi adicionado (adição lenta). A mistura de reação foi aquecida a 75 0C por 4 hr. O solvente foi evaporado sob vácuo e resíduo foi suspenso em água (200 ml). O precipitado foi filtrado e seco para obter 2-metil-2-(3- nitrofenil) propanamida (0,98 g).
[0263] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8,15 a 8,10 (m, 2H), 7,80 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,64 (t, J= 8,00 Hz, 1H), 7,11 (brs., 1H), 7,05 (brs., 1H) 1,50 (s, 6H).
[0264] Etapa c: Síntese de 2-(3-aminofenil)-2- metilpropanamida
[0265] A uma solução agitada de 2-metil-2-(3- nitrofenil) propanamida (0,9 g, 4,32 mmol) em metanol foi adicionado Pd-C (10%, 0,23 g) seguido por adição lenta de trietilsilano (6,90 ml, 43,2 mmol) na RT. A reação foi agitada na mesma temperatura por 25 min. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celita e lavada com metanol (50 ml). O filtrado foi coletado e concentrado sob vácuo para obter 2-(3-aminofenil)-2-metilpropanamida (0,611 g).
[0266] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 6,93 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,78 (brs., 1H) , 6,72 (brs., 1H), 6,55 a 6,47 (m, 2H), 6,41 a 6,38 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 1,35 (s, 6H). GCMS:178,15 [M+].
[0267] Intermediário-vii: Síntese de 2-(3- aminofenil)-2,2-difluoroacetamida
Figure img0015
[0268] Etapa a: Síntese de Etil 2,2-difluoro-2- (3-nitrofenil)acetato
[0269] A uma solução de 1-iodo-3-nitrobenzeno (1,450 g, 5,82 mmol) e etil 2-bromo-2,2-difluoroacetato (1,3 g, 6,40 mmol) em DMSO anídrico (10 ml) foi adicionada pó de cobre (0,740 g, 11,64 mmol). A mistura foi purgada com N2 e aquecida a 70 °C em um frasco vedado por 17 h. Após se resfriada para a temperatura ambiente, a mistura de reação foi derramada em 20% de solução aquosa de NH4Cl solução (100 ml) e foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). O extrato orgânico foi lavado com salmoura (2 x 30 ml), seco sobre Na2SO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para obter etil 2, 2-difluoro-2-(3-nitrofenil) acetato (0,714 g).
[0270] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8,47 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,09 (dd, J=0,8 & 8 Hz, 1H), 7,89 (t, J=8,4 Hz, 1H), 4,3 (q, J=9,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J=6,4 Hz, 3H). GCMS: 245,15 [M+].
[0271] Etapa b: Síntese de 2,2-difluoro-2-(3- nitrofenil) acetamida
[0272] Uma solução de etil 2, 2-difluoro-2-(3- nitrofenil) acetato (0,701 g, 2,86 mmol) em amônia metanólica (7M, 20,0 ml) foi tomada em pipeta vedada. A mistura resultante foi aquecida a 75 °C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e água fria foi adicionada para obter o precipitado. O sólido foi filtrado para obter 2, 2-difluoro-2-(3-nitrofenil) acetamida (0,515 g).
[0273] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8,55 (brs., 1H), 8,44 a 8,37 (m, 2H), 8,18 (brs., 1H), 8,04 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,86 (t, J= 8 Hz, 1H). GCMS: 215,98 [M+]
[0274] Etapa c: Síntese de 2-(3-aminofenil)-2,2- difluoroacetamida
[0275] A uma solução agitada de 2,2-difluoro-2- (3-nitrofenil)acetamida (0,5 g, 2,313 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionada Pd-C (100 mg) seguida por adição lenta de trietilsilano (3,7 ml, 23,13 mmol) na RT. A reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celita e lavada com metanol (50 ml). O filtrado foi coletado e concentrado sob vácuo para obter 2-(3-aminofenil)-2, 2-difluoroacetamida (0,301 g).
[0276] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8,21 (brs., 1H), 7,90 (brs., 1H), 7,11 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,67 (d, J=7,6 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H). GCMS:186,01 [M+].
[0277] Intermediário-viii: Síntese de 2-(3- aminofenil)-N,N-dimetilacetamida
Figure img0016
[0278] Etapa a: Síntese de N,N-dimetil-2-(3- nitrofenil)acetamida
[0279] A uma solução agitada de ácido 2-(3- nitrofenil) acético (0,2 g, 1,104 mmol) em THF (6 ml) foi adicionado CDI (0,269 g, 1,656 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50 °C por 1 hr, resfriada para a temperatura ambiente e, então, cloridrato de dimetil amina (0,108 g, 1,325 mmol) e Et3N (0,15 ml, 1,104 mmol) foram adicionados sequencialmente. A mistura resultante de reação foi agitada por 24 h na temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para obter N,N-dimetil-2-(3- nitrofenil) acetamida (0,192, 84% de rendimento).
[0280] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8,11 a 8,08 (m, 2H), 7,68 a 7,58 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,85 (s, 3H). GCMS: 208,12 [M+].
[0281] Etapa b: Síntese de 2-(3-aminofenil)-N,N- dimetilacetamida
[0282] A uma solução agitada de N,N-dimetil-2- (3-nitrofenil)acetamida (1,6 g, 7,68 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionado 10% de Pd-C (0,327 g,) seguido por adição lenta de trietilsilano (12,3 ml, 77 mmol) na RT. A reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celita. O filtrado foi concentrado para obter 2-(3-aminofenil)-N, N-dimetilacetamida (1,21 g, 88% de rendimento).
[0283] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 6,92 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,43 a 6,34 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,81 (s, 3H). GCMS:178,15 [M+].
[0284] Intermediário-ix: Síntese de 3-(3- aminofenil)-N-metilpropanamida
Figure img0017
[0285] Etapa a: Síntese de N-metil-3-(3- nitrofenil)acrilamida
[0286] A uma solução de ácido 3-nitrocinâmico (5,0 g) em Tolueno seco (100 ml), cloreto de oxalila (11,33 ml) foi cuidadosamente adicionado seguido por DMF seco (0,1 ml). A solução amarela resultante foi refluída por 3 horas e, então, evaporada para secura para obter o cloreto de 3-nitro cinamoila como um resíduo sólido. Esse resíduo sólido foi dissolvido em THF, a solução resultante foi resfriada a 0 °C e 2M metilamina (13 ml) foi adicionada à mistura de reação, a mistura de reação foi agitada por 30 min. Os solventes foram evaporados sob vácuo, o material cru foi recristalizado de dietiléter para prover o composto do título (4 g).
[0287] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8,38 (s,1H), 8,26 a 8,25 (d, 1H J=4,4 Hz), 8,20 a 8,18 (m,1H), 8,02 a 8,00 (d,1H J=7,6 Hz ), 7,72 a 7,68 (m,1H) 7,56 a 7,52 (d,1H J=16 Hz), 6,85 a 6,81 (d,1H, J=15,6 Hz), 2,71 a 2,70 (d, 3H J=4,4 Hz). GCMS: 207,05 [M+].
[0288] Etapa b: Síntese de 3-(3-aminofenil)- metil propanamida
[0289] A uma solução agitada de N-metil-3-(3- nitrofenil)acrilamida (4 g, 19,40 mmol) e Pd-C (10%, 200 mg) em MeOH (30,0 ml) foi adicionado trietilsilano (31 ml, 194 mmol) gota a gota na temperatura ambiente ao longo de um período de 1 hr. O progresso da reação foi monitorado por TLC. Após o término da reação, a mistura de reação foi filtrada através de leito de celita. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer o composto do título (2,5 g).
[0290] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 7,76 a 7,75 (d,1H,J=4 Hz), 6,96 a 6,88 (m,1H), 6,38 a 6,32 (m,3H), 5,10 (s,2H), 2,62 a 2,58 (t,2H J=6,8 Hz), 2,55 a 2,54 (d,3H J=4,4 Hz) 2,32 a 2,25 (t,2H J=6,9 Hz). GCMS: 177,88 [M+].
[0291] Intermediário-x: Síntese de (3- aminofenil)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure img0018
[0292] Etapa a: Síntese de (4-hidroxipiperidin- 1-il)(3-nitrofenil) metanona
[0293] A uma solução agitada de cloreto de 3- nitrobenzoila (10,0 g, 53,9 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado cloridrato de piperidin-4-ona (10,96 g, 81,0 mmol) e trietilamina (22,53 ml, 162,0 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 min e evaporada para secura. O material cru foi tratado com éter de dietila, o sólido obtido foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (9,0 g).
[0294] 1HNMR (400 MHz,CDCl3), δ 8,35 a 8,32 (m, 2H), 7,82 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,69 a 7,65 (m, 1H), 4,12 (bs, 2H), 3,77 (bs, 2H), 2,55 (bs, 4H). GCMS: 248,11 [M+].
[0295] Etapa-b: Síntese de (4-hidroxipiperidin- 1-il)(3-nitrofenil)metanona
[0296] A uma solução agitada de 1-(3- nitrobenzoil) piperidin-4-ona (1,5 g, 6,04 mmol) em THF: Metanol (20 ml, 1:1), foi adicionado boroidreto de sódio (0,229 g, 6,04 mmol) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. e diluída com água (20,0 ml), extraída com acetato de etila (3 X 30,0 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e os solventes foram removidos sob vácuo para obter o composto do título. (1 g).
[0297] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6),δ 8,30 a 8,27 (m,1H), 8,17 a 8,16 (m,1H), 7,85 a 7,83 (m,1H), 7,74 (t,1H, J=7,6 Hz), 4,81 (bs,1H), 3,98 (bs,1H), 3,77 a 3,72 (m,1H), 3,42 (bs,1H), 3,28 (bs,1H), 3,13 (bs,1H), 1,68 (bs, 1H), 1,53 (bs, 1H) 1,42 (bs, 1H) 1,35 (bs, 1H). GCMS: 250,19 [M+].
[0298] Etapa-c: Síntese de (3-aminofenil)(4- hidroxipiperidin-1-il) metanona
[0299] A uma solução agitada de (4- hidroxipiperidin-1-il)(3-nitrofenil)metanona (1 g, 4,00 mmol) e Pd-C (10%, 0,425 g,) em metanol (10 ml) foi adicionado trietilsilano (3,19 ml, 19,98 mmol) gota a gota na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de leito de celita. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer o composto do título. (0,8 g)
[0300] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 7,03 (t, 1H, J=8 Hz), 6,58 (dd, 1H, J=8,0 e 1,6 Hz), 6,51 a 6,50 (m, 1H), 6,42 (d, 1H, J=7,2 Hz), 5,23 (s, 1H), 4,78 (d, 1H, J=3,6 Hz), 3,98 (bs, 1H), 3,73 a 3,69 (m, 1H), 3,50 (bs, 1H), 3,13 (bs, 2H), 1,70 (bs,2H), 1,30 (bs, 2H). GCMS: 220,15 [M+].
[0301] Intermediário-xi: Síntese de 3-Amino-N- (oxetan-3-il)benzamida
Figure img0019
[0302] Etapa-a: Síntese de 3-Nitro-N-(oxetan-3- il) benzamida
[0303] Ácido 3-nitrobenzóico (0,50 g, 2,99 mmol), oxetan-3-amina (0,219 g, 2,99 mmol) foram tomados em piridina (0,5 ml) e sob atmosfera de nitrogênio e EDC.HCl (0,574 g, 2,99 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 10 horas. Após o término da reação, a mistura de reação foi diluída com água (5 ml) e extraída com acetato de etila (2X5 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para prover o composto do título (600 mg).
[0304] 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,64 (t, 1H, J= 2 Hz), 8,43 a 8,40 (m, 1H), 8,21 a 8,18 (m, 1H), 7,85 (bs, 1H), 7,70 (t, 1H, J= 8 Hz), 5,33 a 5,23 (m, 1H), 5,07 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 4,66 (t, 2H, J= 6,8 Hz).
[0305] Etapa-b: Síntese de 3-Amino-N-(oxetan-3- il)benzamida
[0306] A uma solução agitada de 3-Nitro-N- (oxetan-3-il) benzamida (0,06 g, 0,270 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado Pd/C (2,87 mg) e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 20 min. A mistura de reação foi diluída com metanol (10 ml) e a mistura foi filtrada através de celita e o filtrado foi concentrado sob vácuo para prover o composto do título (48 mg).
[0307] 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,25 a 7,21 (m, 1H), 7,15 a 7,14 (m, 1H), 7,09 a 7,07 (m, 1H), 6,85 a 6,82 (m, 1H), 6,55 (bs, 1H), 5,29 a 5,08 (m, 1H), 5,06 a 4,98 (m, 2H), 4,64 a 4,60 (m, 2H), 3,95 a 3,85 (bs, 2H). GCMS: 192 (M+).
[0308] Intermediário-xii: Síntese de 3-Amino-N- (tetrahidrofuran-3-il) benzamida
Figure img0020
[0309] Etapa-a: Síntese de 3-Nitro-N- (tetrahidrofuran-3-il) benzamida
[0310] Tetrahidrofuran-3-amina (0,1 g, 1,148 mmol) e ácido 3-nitrobenzóico (0,192 g, 1,148 mmol) foram tomados em piridina (2 ml), a mistura EDC.HCl (0,220 g, 1,148 mmol) foi adicionada, a mistura de reação foi agitada sob nitrogênio por 10 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água fria (15 ml), extraída com acetato de etila (2X10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato e diluída com HCl, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para prover o produto de título (240 mg).
[0311] 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,62 a 8,61 (m, 1H), 8,39 a 8,36 (m, 1H), 8,19 a 8,17 (m, 1H), 7,67 (t, 1H, J= 8 Hz), 6,62 (d, 1H, J= 6 Hz), 4,79 a 4,75 (m, 1H), 4,08 a 4,00 (m, 1H), 3,93 a 3,83 (m, 3H), 2,44 a 2,37 (m, 1H), 2,01 a 1,98 (m, 1H).
[0312] Etapa-b: Síntese de 3-Amino-N- (tetrahidrofuran-3-il) benzamida
[0313] 3-Nitro-N-(tetrahidrofuran-3-il) benzamida (0,24 g, 1,016 mmol) foi tomada em metanol (5 ml), Pd-C (10%, 0,108 g) adicionado e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por 2 hr na temperatura ambiente. Após o término da reação, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para prover o produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna, eluição com 0 a 100% de acetato de etila em hexano para obter o composto do título (180 mg).
[0314] 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,21 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,13 a 7,12 (m, 1H), 7,05 a 7,03 (m, 1H), 6,82 a 6,80 (m, 1H), 6,24 (bs, 1H), 4,74 a 4,71 (m, 1H), 4,04 a 3,77 (m, 6H), 2,39 a 2,32 (m, 1H), 1,94 a 1,91 (m, 1H). GCMS: 206 (M+).
[0315] Intermediário-xiii: Síntese de 2-(3- aminofenil-2-hidroxiacetamida)
Figure img0021
[0316] Etapa-a: Síntese de (Terc-butil)-2-(3- nitrofenil)-2-oxoacetamida
[0317] Sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de zinco (8,12 g, 59,6 mmol) e clivagem molecular (200 mg) foram tomados em THF (10 ml) na temperatura ambiente. À mistura acima, foram adicionados 3-nitrobenzaldeído (3,00 g, 19,85 mmol), N- cloridrato de metilhidroxilamina (2,65 g, 31,8 mmol) e bicarbonato de sódio (2,67 g, 31,8 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min., seguida por adição de 2-isociano-2-metilpropano (3,30 g, 39,7 mmol) e ácido acético (3,58 g, 59,6 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 48 horas. Água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (2X 50ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e água e seca sobre sulfato de sódio. A mistura foi concentrada sob vácuo e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia em coluna para prover o óleo amarelo (2,4 g).
[0318] 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,18 (t, 1H, J=2 Hz), 8,73 a 8,70 (m, 1H), 8,49 a 8,45 (m, 1H), 7,69 (t, 1H, J=8,0 Hz), 7,03 (bs, 1H), 1,48 (s, 9H).
[0319] Etapa-b: Síntese de 2-(3-nitrofenil)-2- oxoacetamida
[0320] Sob atmosfera de nitrogênio, (terc- butil)-2-(3-nitrofenil)-2-oxoacetamida (1,50 g, 5,99 mmol) foi tomada em tolueno (10 ml) na temperatura ambiente, sulfonato de terc-butildimetilsilil trifluorometano (1,378 ml, 5,99 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 100°C por 8 horas. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e solução saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, a mistura foi extraída com acetato de etila (3X 20 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e a mistura foi concentrada sob vácuo para prover o produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna para prover produto sólido amarelo (440 mg).
[0321] 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,20 (t, 1H, J= 2 Hz), 8,74 a 8,72 (m, 1H), 8,52 a 8,49 (m, 1H), 7,73 (bs, 1H), 7,03 (bs, 1H), 5,78 (bs, 1H).
[0322] Etapa-c: Síntese de 2-(3-aminofenil-2- hidroxiacetamida
[0323] A uma mistura de 2-(3-nitrofenil)-2- oxoacetamida (1,00 g, 5,15 mmol), formato de amônio (0,974 g, 15,45 mmol) e metanol (20 ml) a 0°C foi adicionado Pd/C (10%, 0,17 g) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas. A mistura de reação filtrada através de celita, o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi tomado em acetato de etila e filtrado através de celita e concentrado sob vácuo para prover o produto sólido amarelo (330 mg).
[0324] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (t, 1H, J=7,6 Hz), 6,6 (s, 1H), 6,55 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,44 (dd, 1H, J=1,2 e 5,2 Hz), 5,78 (d, 1H, J=4 Hz), 5,01 (bs, 1H), 4,64 (d, 1H, J=3,2 Hz). GCMS: 166 [M+].
[0325] Intermediário-xiv: Síntese de 3-Amino-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida
Figure img0022
[0326] Etapa-a: Síntese de 3-Nitro-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida
[0327] Sob atmosfera de nitrogênio, ácido 3- nitrobenzóico (1,00 g, 5,98 mmol) foi tomado em THF (20 ml) e a mistura foi resfriada para 0°C seguida por adição de N- metilmorfolina (0,855 ml, 7,78 mmol) e cloroformioato de etila (6,58 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 min a 0°C e tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,6 ml, 5,98 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi tomado em acetato de etila (20 ml), lavado com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo para prover o produto sólido (1,2 g).
[0328] Etapa-b: Síntese de 3-Amino-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida
[0329] A uma mistura de 3-Nitro-N-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)benzamida (360 mg, 1,439 mmol), formato de amônio (272 mg, 4,32 mmol) em metanol (20 ml) a 0°C foi adicionado Pd/C (10%, 0,04 g) e a mistura de reação foi agitada a 60°C por 1 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e filtrada através de celita, o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi tomado em acetato de etila e a camada orgânica foi lavado com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para prover o composto do título (300 mg).
[0330] 1HNMR (400 MHz, DMSO -dδ): δ 7,21 (t, 1H, J=8 Hz), 7,14 a 7,13 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J=7,6 Hz), 6,82 a 6,80 (m, 1H), 5,94 (d,1H,J=6 Hz), 4,22 a 4,18 (m, 1H), 4,03 a 4,00 (m, 2H), 3,98 a 3,80 (bs, 2H), 3,55 (t, 2H, J=9,6 Hz), 2,03 a 2,00 (m, 2H), 1,55 a 1,44 (m, 2H).
[0331] Intermediário-xv: Síntese de 2-(3- Aminofenil)-1-(azetidin-1-il)etanona
Figure img0023
[0332] Etapa-a: Síntese de 1-(Azetidin-1-il)-2- (3-nitrofenil)etanona
[0333] THF (30 ml) foi adicionado a uma mistura de ácido 2-(3-Nitrofenil)acético (1 g, 5,52 mmol) e CDI (1,34 g, 8,28 mmol), a mistura foi agitada por 2 horas a 0 °C seguida por adição de trietilamina (2,308 ml, 16,56 mmol) e cloridrato de azetidina (1,033 g, 11,04 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12 horas na temperatura ambiente e, então, concentrada sob vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de 0 a 50% de acetato de etila em hexanos como eluentes para prover o produto de título (0,53 g).
[0334] Etapa-b: Síntese de 2-(3-Aminofenil)-1- (azetidin-1-il)etanona
[0335] 1-(Azetidin-1-il)-2-(3-nitrofenil)etanona (0,5 g, 2,27mmol) foi tomada em metanol (20 ml) e a 0°C, Pd-C (10%, 0,05g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celita e o filtrado foi concentrado sob vácuo para prover o produto de título (0,34 g).
[0336] Intermediário-xvi: Síntese de 2-(3- Aminofenil)-N-(oxetan-3-il)acetamida
Figure img0024
[0337] Etapa-a: Síntese de 2-(3-Nitrofenil)-N- (oxetan-3-il)acetamida
[0338] THF (30 ml) foi adicionado a uma mistura de ácido 2-(3-Nitrofenil)acético (0,8 g, 4,42 mmol) e CDI (1,07 g, 8,28 mmol), a mistura foi agitada por 2 horas a 0 °C seguida por adição de trietilamina (1,8 ml, 13,25 mmol) e oxetan-3-amina (0,484 g, 6,62 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12 horas na temperatura ambiente e, então, concentrada sob vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de 0 a 50% de acetato de etila em hexanos como eluente para prover o produto de título (0,5 g).
[0339] Etapa-b: Síntese de 2-(3-Aminofenil)-N- (oxetan-3-il)acetamida
[0340] 2-(3-Nitrofenil)-N-(oxetan-3-il)acetamida (0,5 g, 2,11mmol) foi tomada em metanol (20 ml) e a 0°C, 10% de Pd-C (0,5g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celita e o filtrado foi concentrado sob vácuo para prover o produto de título (0,42 g).
[0341] Intermediário-xvii: Síntese de 2-(3- aminofenil)-1-(3-hidroxiazetidin-1-il)etanona
Figure img0025
[0342] Etapa-a: Síntese de 1-(3-Hidroxiazetidin- 1-il)-2-(3-nitrofenil)etanona
[0343] THF (30 ml) foi adicionado a uma mistura de ácido 2-(3-Nitrofenil)acético (0,5 g, 2,76 mmol) e CDI (0,671 g, 4,14 mmol), a mistura foi agitada por 2 horas a 0 °C seguida por adição de trietilamina (1,2154 ml, 8,28mmol) e cloridrato de azetidin-3-ol (0,756 g, 6,90 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12 horas na temperatura ambiente e, então, concentrada sob vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de 0 a 50% de acetato de etila em hexanos como eluente para prover o produto de título (0,51 g).
[0344] Etapa-b: Síntese de 2-(3-aminofenil)-1- (3-hidroxiazetidin-1-il)etanona
[0345] 1-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-(3- nitrofenil)etanona (0,5 g, 2,117mmol) foi tomada em metanol (20 ml) e a 0°C, Pd-C (10%, 0,5 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celita e o filtrado foi concentrado sob vácuo para prover o produto de título (0,42 g).
[0346] Intermediário xviii: Síntese de 3-(3- aminofenil)-N-ciclopropilpropanamida
Figure img0026
[0347] A uma solução agitada de ácido 3-(3- aminofenil)propanóico (1 g, 6,05 mmol) em 10 ml de DMF e N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,174 g, 9,08 mmol), ciclopropanamina (0,415 g, 7,26 mmol) foi adicionada, a solução resultante clara foi agitada na temperatura ambiente, HATU (3,45 g, 9,08 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 24 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água fria e extração com Acetato de etila (3 X 30 ml). A Camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto cru, o composto cru foi purificado por cromatografia em coluna para prover o composto puro do título (500 mg).
[0348] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,89 a 7,85 (m, 1H), 6,92 a 6,83 (m, 1H), 6,38 a 6,30 (m, 3H), 4,94 (brs, 2H), 2,68 a 2,63 (m, 1H), 2,57 a 2,51 (m, 2H), 2,25 a 2,21 (m, 2H), 0,59 a 0,55 (m, 2H), 0,35 a 0,32 (m, 2H)
[0349] ESI- MS (m/z): 205,0 [M+1]
[0350] Intermediário xix: Síntese de 3-Amino-N- (1-carbamoilciclopropil)benzamida
Figure img0027
[0351] Etapa-a: Síntese de Etil 1-(3- nitrobenzamido)ciclopropanocarboxilato
[0352] À suspensão de ácido 3-nitrobenzóico (1 g, 5,98 mmol) em piridina (10ml) cloridrato de etil 1- aminociclopropanocarboxilato (1,090 g, 6,58 mmol) foi adicionado seguido por EDC.HCl (1,721 g, 8,98 mmol) sob nitrogênio. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água fria (100 ml) e extraída com acetato de etila (2X25 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura e água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo até secar para obter o produto (1,26g, 76%).
[0353] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,59 (bs, 1H), 8,41 a 8,38 (m, 1H), 8,20 a 8,18(m, 1H), 7,68 (t, 1H, J=8 Hz), 6,82 (bs, 1H), 4,19 (q, 2H, J=7,2 Hz), 1,70 a 1,34 (m, 2H), 1,37 a 1,33 (m, 2H), 1,26 (t,3H, J=7,2 Hz).
[0354] ESI- MS (m/z): 279,58 (M+1)
[0355] Etapa-b: Síntese de ácido 1-(3- Nitrobenzamido)ciclopropanocarboxílico
[0356] À solução de etil 1-(3- nitrobenzamido)ciclopropanocarboxilato (0,5 g, 1,797 mmol) em etanol 10 ml, hidróxido de sódio (aq) (5 ml, 25,00 mmol) foi adicionado e agitado na temperatura ambiente por 10 hr. A mistura de reação foi diluída com água (20ml) e acidificada pela adição de 5N HCl. Os precipitados brancos obtidos foram filtrados. O resíduo foi seco por azeótropo com tolueno (0,38g, 85%).
[0357] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 12,51 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,69 (t, 1H, J=1,2 Hz), 8,41 a 8,39 (dd, 1H, J=1,2 e 8 Hz), 8,29 (d, 1H, J=7,6 Hz), 7,79 (t, 1H ,J=8 Hz), 1,64 a 1,13 (m, 2H), 1,45 a 1,42 (m, 2H).
[0358] Etapa-c: Síntese de N-(1- carbamoilciclopropil)-3-nitrobenzamida
[0359] À suspensão de ácido 1-(3- Nitrobenzamido)ciclopropanocarboxílico (0,38 g, 1,519 mmol) em diclorometano (5ml), cloreto de oxalila (0,199 ml, 2,278 mmol) foi adicionado seguido por DMF (0,024 ml, 0,304 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3hr. Após dissolução completa do composto, amônia aquosa fria (5ml) foi adicionada sob resfriamento. O teor foi permitido e agitado na temperatura ambiente por 1 hr. O concentrado da mistura de reação para remover diclorometano e a pasta obtida foi filtrada para obter composto titulado (0,28 g, 74%).
[0360] Etapa-d: Síntese de 3-Amino-N-(1- carbamoilciclopropil)benzamida
[0361] À suspensão de N-(1- carbamoilciclopropil)-3-nitrobenzamida (0,28 g, 1,123 mmol) em metanol (5 ml), Pd-C (0,05 g) foi adicionado sob nitrogênio e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio na temperatura ambiente. Após 2 hr, a mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para prover sólido composto (0,2g, 81%).
[0362] ESI- MS (m/z): 220,83 (M+1)
[0363] Intermediário xx: Síntese de 3-Amino-N- (1-(hidroximetil)ciclopropil) benzamida
Figure img0028
[0364] Etapa-a: Síntese de N-(1- (Hidroximetil)ciclopropil)-3-nitrobenzamida
[0365] À suspensão de etil 1-(3- nitrobenzamido)ciclopropanocarboxilato (0,400 g, 1,438 mmol) em tetrahidrofurano de 10 ml, LiBH4 (0,063 g, 2,88 mmol) foi adicionado e o teor aquecido a 45 °C por 15 hr. A mistura de reação foi extinguida com cloreto de amônio saturado e extraída com acetato de etila (2X10ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo que foi purificada adicionalmente por cromatografia em coluna que elui acetato de etila (0 a 70%) em hexano (0,05g, 14%).
[0366] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,08 (s, 1H), 8,69 (t, 1H, J=1,6 Hz), 8,38 a 8,35 (m, 1H), 8,30 a 8,27(m, 1H), 7,75 (t, 1H, J=7,6 Hz), 4,80 (t, 1H, J=6 Hz), 3,53 (d, 2H, J=5,6 Hz), 0,77 a 0,72 (m, 4H).
[0367] ESI- MS (m/z): 237 (M+1)
[0368] Etapa-b: Síntese de 3-Amino-N-(1- (hidroximetil)ciclopropil)benzamida
Figure img0029
[0369] À solução de N-(1- (hidroximetil)ciclopropil)-3-nitrobenzamida (0,135 g, 0,571 mmol) em metanol, Pd-C (50% úmido) (0,015g) foi adicionado e agitado na temperatura ambiente sob hidrogênio por 2 hr. A mistura de reação foi filtrada através de celita e concentrada para prover produto (0,1 g, 85%).
[0370] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,39 (bs,1H), 7,05 a 7,00 (m,2H), 6,95 a 6,93 (m,1H), 6,67 a 6,64 (m,1H), 5,18 (s,2H), 4,73 (t,1H,J=6 Hz), 3,50 (d,2H,J=5,6 Hz), 0,75 a 0,64 (m,4H). GCMS: 206,98 (M+)
[0371] Intermediário xxi: de morfolino(3- nitrofenil)metanona
Figure img0030
[0372] Etapa-a Preparo de morfolino(3- nitrofenil)metanona
[0373] À solução agitada de ácido 3- nitrobenzóico (5 g, 29,9 mmol) em DCM:DMF (30 ml, 29:1) foi adicionado cloreto de oxalila (3,14 ml, 35,9 mmol) gota a gota na RT. A mistura resultante de reação foi agitada por 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM (25 ml), a mistura de reação foi resfriada para 0 °C e trietilamina (6,26 ml, 44,9 mmol) e morfolina (3,13 ml, 35,9 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com água fria, o sólido separado foi filtrado e lavado com n-hexanos e seco sob vácuo para fornecer o produto (4,9 g).
[0374] 1HNMR (400 MHz, DMSO), δ (ppm): 8,32 a 8,29 (m, 1H), 8,23 a 8,22 (m, 1H), 7,89 a 7,86 (m, 1H), 7,75 (t, J= 8,00 Hz, 1H), 3,65 a 3,55 (m, 8H). GCMS-236,22 (M+).
[0375] Etapa-b Preparo de (3- aminofenil)(morfolino)metanona
[0376] A uma solução de morfolino(3- nitrofenil)metanona (2 g, 8,47 mmol) em acetato de etila (40 ml) foi adicionado cloreto de estanho(II) desidratado (7,64 g, 33,9 mmol). A mistura resultante de reação foi agitada na RT por 17 h. A mistura de reação foi neutralizada com NaOH (2N), a mistura foi filtrada e o filtrado foi extraído com Acetato de etila (250 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para fornecer o produto de título (1,4 g).
[0377] GCMS-206,24
[0378] Intermediário xxii: Síntese de 2-(3- aminofenoxi)-2-metilpropanamida
Figure img0031
[0379] Etapa-a: Preparo de etil 2-metil-2-(3- nitrofenoxi)propanoato
[0380] A uma solução de 3-nitrofenol (7,5 g, 53,9 mmol) e etil 2-bromo-2-metilpropanoato (12,62 g, 64,7 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionado K2CO3 (14,90 g, 108 mmol). Após agitação na RT por 16 hr, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila (3 X 30 ml), a camada orgânica combinada foi lavada com solução de NaOH (10%, 75 ml), água (75 ml) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para fornecer o produto de título (6,7 g).
[0381] 1HNMR (400 MHz, DMSO), δ (ppm): 7,89 a 7,86 (m, 1H), 7,60 a 7,54 (m, 2H), 7,30 a 7,28 (m, 1H), 4,18 a 4,01 (m, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,21 a 1,14 (m, 3H). GCMS- 253,25.
[0382] Etapa-b: Preparo de ácido 2-metil-2-(3- nitrofenoxi)propanóico
[0383] A mistura de etil 2-metil-2-(3- nitrofenoxi)propanoato (3,5 g, 13,82 mmol) e LiOH.H2O (2,320 g, 55,3 mmol) em Tetrahidrofuran (7 ml), MeOH (7 ml) e Água (7 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 4 hr. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi neutralizado com 1N HCl, o sólido separado foi filtrado e tratado com pentano para prover o produto de título (2,68 g).
[0384] 1HNMR (400 MHz, DMSO), δ (ppm): 13,40 (bs, 1H), 7,86 (dd, J= 1,6 & 8,0 Hz, 1H), 7,60 a 7,56 (m, 2H), 7,31 (dd, J= 2 & 8,4 Hz, 1H), 1,57 (s, 6H). GCMS-225,19 (M+)
[0385] Etapa-c: Preparo de 2-metil-2-(3- nitrofenoxi)propanamida
[0386] A mistura de ácido 2-metil-2-(3- nitrofenoxi)propanóico (1 g, 4,44 mmol) e CDI (1,080 g, 6,66 mmol) em Tetrahidrofurano (10 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 hr, amônia (2,0 M em metanol , 10 ml ) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hr. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi tratado com pentano para prover o produto de título (0,914 g).
[0387] 1HNMR (400 MHz, DMSO), δ (ppm): 7,88 a 7,85 (m, 1H), 7,70 a 7,56(m, 2H), 7,40 (bs, 1H), 7,36 a 7,32 (m, 1H), 7,01 (bs, 1H), 1,49 (s, 6H). GCMS-224,21 (M+).
[0388] Etapa-d: Preparo de 2-(3-aminofenoxi)-2- metilpropanamida
[0389] A uma solução agitada de 2-metil-2-(3- nitrofenoxi)propanamida (0,910 g, 4,06 mmol) in MeOH (15 ml) foram adicionados Pd-C (10%, 0,346 g) e trietilsilano (6,48 ml, 40,6 mmol) (adição lenta) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 30 min. e filtrada através de celita, lavada com metanol (50 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo para obter o composto cru. O composto cru foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o produto de título (0,516 g).
[0390] 1HNMR (400 MHz, DMSO), δ (ppm): 7,39 (bs, 1H), 7,19 (bs, 1H), 6,86 (t, J= 8,00 Hz, 1H), 6,21 a 6,18 (m, 1H), 6,14 a 6,13 (m, 1H), 6,06 a 6,04 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 1,38 (s, 6H). GCMS-194,23 (M+).
[0391] Intermediário xxiii: Síntese de (3- aminofenil)(4-metilpiperazin-1-il)metanona
Figure img0032
[0392] Etapa-a Preparo de (4-metilpiperazin-1- il)(3-nitrofenil)metanona
[0393] A uma solução de cloreto de 3- nitrobenzoila (4.5 g, 24,25 mmol) em THF (30 ml) foi adicionada 1-metilpiperazina (8,50 g, 85 mmol). A reação foi agitada por 20 min na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com 50 ml água e extraída com acetato de etila (2x100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 ml). A salmoura foi extraída novamente com acetato de etila (2x50 ml) e todas as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob vácuo para prover o produto de título (5,2 g).
[0394] 1HNMR (400 MHz, DMSO), δ (ppm): 8,32 a 8,29 (m, 1H), 8,19 a 8,18 (m, 1H), 7,86 a 7,84 (m, 1H), 7,77 a 7,72 (m, 1H), 3,64 (bs, 2H), 3,30 (bs, 2H), 2,38 a 2,27 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). GCMS-249,26 (M+).
[0395] Etapa-b Preparo de (3-aminofenil)(4- metilpiperazin-1-il)metanona
[0396] A uma solução agitada de (4- metilpiperazin-1-il)(3-nitrofenil)metanona (5,5 g, 22,06 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado Pd-C (10%, 0,470 g) seguido por trietilsilano (14,10 ml, 88 mmol) (adição lenta) na RT. A mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 25 min e filtrada através de celita, lavada com metanol (50 ml). O filtrado foi concentrado sob vácuo para obter o produto de título (4,11 g).
[0397] 1HNMR (400 MHz, DMSO), δ (ppm): 7,05 (t, J= 8,0 Hz, 1H)6,61 a 6,58 (m, 1H), 6,53 a 6,52(m, 1H), 6,45 a 6,43(m, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,55 a 3,32 (m, 4H), 2,50 a 2,28 (m, 4H), 2,18 (s, 3H). GCMS-219,28 (M+).
[0398] Os seguintes intermediários dados na tabela 1 foram preparados de acordo com os procedimentos de preparo revelados nas seguintes referências relacionadas.
[0399] Tabela-1:
Figure img0033
Figure img0034
[0400] Intermediário xxx: Síntese de 1-(2- fluoro-4-iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il 4- metilbenzenosulfonato
Figure img0035
[0401] Sob atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-hidroxi-3-(4- metoxibenzil)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 2,4,7(1H,3H,8H)-triona (41 g, 72,8mmol) (Preparada conforme a referência WO2005121142) em acetonitrilo (300 ml), trietilamina (30,4 ml, 218 mmol) e cloridrato de trimetilamina (3,48 g, 36,4 mmol) foram adicionados lentamente seguidos por adição de p-toluensulfonilcloreto (27,8 g, 146 mmol) em acetonitrilo (300 ml) a 0 °C e a mistura foi agitada sob resfriamento congelado por 1hr e, então, na temperatura ambiente por 24 h. À mistura de reação foi adicionado metanol (220 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1h. Os cristais precipitados foram coletados por filtragem, secos sob vácuo para prover o composto titulado (40,5 g, 78%)
[0402] 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 7,95 (dd, J = 1,6 e 9,6 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 1,2 e 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,92 (d, J = 16Hz, 1H), 4,77 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,53 (s, 3H).
[0403] MS (ESI): 717,9.
[0404] Intermediário xxxi: Síntese de 1-(3- aminofenil)ciclopropanocarboxamida
[0405] Esquema:
Figure img0036
[0406] Etapa a: Síntese de 1-(3- nitrofenil)ciclopropanocarbonitrilo
[0407] A solução de 2-(3-nitrofenil)acetonitrilo (2,5 g, 15,42 mmol) e 1,2- dibromoetano (1,329 ml, 15,42 mmol) em DMSO / Et2O (1:1, 10 ml) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de NaH (1,233 g, 30,8 mmol) em DMSO (Volume: 10 ml, Razão: 1,000) mantendo-se a temperatura em 0 °C. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 24 h sob atm N2. A mistura de reação foi extinguida por adição de IPA (2 ml) e água; particionada entre água (300 ml) e EtOAc (300 ml). A fase aq. foi re-extraída com EtOAc (300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para prover 1-(3- nitrofenil)ciclopropanocarbonitrilo (1,799 g, 9,56 mmol).
[0408] 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8,19 a 8,16 (m, 1H), 8,07 a 8,06 (m, 1H), 7,79 a 7,75 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 1,91 a 1,84 (m, 2H), 1,56 a 1,48 (m, 2H).
[0409] GCMS: 188,01 [M+]
[0410] Etapa b: Síntese de 1-(3- nitrofenil)ciclopropanocarboxamida:
[0411] A uma solução de 1-(3- nitrofenil)ciclopropanocarbonitrilo (1,6 g, 8,50 mmol) em 2- Propanol (50 ml) foi adicionado cloreto de trietilbenzilamônio (0,058 g, 0,255 mmol) e 25 % de solução de KOH aquosa (5 ml). A solução resultante foi agitada por 5 min. e H2O2 (10 ml, 98 mmol, ca. 30% de solução em água) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 4 h. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi suspenso em água (200 ml). O precipitado foi filtrado e seco para obter 1-(3-nitrofenil)ciclopropano carboxamida (1,104 g, 5,36 mmol, 63 % de rendimento).
[0412] 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8,31 a 8,13 (m, 2H), 7,80 a 7,78 (m, 1H), 7,64 a 7,60 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 1,42 a 1,35 (m, 2H), 1,08 a 1,03 (m, 2H).
[0413] GCMS: 206,04 [M+]
[0414] Etapa c: Síntese de 1-(3- aminofenil)ciclopropanocarboxamida
[0415] Trietilsilano (7,75 ml, 48,5 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de 1-(3- nitrofenil)ciclopropanocarboxamida (1 g, 4,85 mmol) e Pd/C (10%, 250 mg) em MeOH (20 ml). A suspensão resultante foi agitada na RT por 20 min. e filtrada através de celita. O filtrado foi evaporado e triturado em hexano para obter os cristais que foram coletados por filtragem para prover o composto do título (0,68 g).
[0416] 1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7,04 (brs, 1H), 6,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 a 6,56 (m, 1H), 6,49 a 6,45 (m, 2H), 5,90 (brs, 1H), 5,09 (s, 2H), 1,26 a 1,23 (m, 2H), 0,88 a 0,85 (m, 2H).
[0417] GCMS: 176,07 [M+]
[0418] Exemplo-1: Síntese de 3-(3-(5-((2-fluoro- 4-iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)propanamida (Composto 1).
Figure img0037
[0419] Etapa-1: Síntese de 3-(3-((1-(2-fluoro-4- iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3, 4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)amino)fenil) propanamida (1b)
[0420] A uma solução agitada de 1-(2-fluoro-4- iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il 4- metilbenzeno sulfonato (xxx) (2 g, 2,79 mmol) em DMA (5 ml) foram adicionados 2,6-lutidina (0,597 g, 5,57 mmol) e 3-(3- aminofenil)propanamida (intermediário xxvi) (0,915 g, 5,57 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 130°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e água adicionada até um sólido precipitado ser obtido. O sólido foi filtrado, lavado com água e pequena quantidade de MeOH. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel, eluição com DCM: Metanol (9:1) para prover o composto titulado (1b) (1,7 g) [m/z = 710,20 (M+1)].
[0421] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,2 (s, 1H), 7,97 (dd, 2,0 e 9,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, 1,2 e 8,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 7,20 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,86 (m, 3H), 6,76 (m, 3H), 5,00 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,75 (m, 5H), 2,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,50 (s, 3H).
[0422] Etapa-2: Síntese de 3-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil) propanamida (1c)
[0423] A uma solução de 3-(3-((1-(2-fluoro-4- iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)amino)fenil) propanamida (1b) (1,7gm, 2,396 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado metóxido de sódio (30% de solução em MeOH) (0,431 mg, 2,396 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 hr e extinguida por adição de solução de 2N HCl. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e resíduo foi recristalizado em IPA, metanol e água para prover o composto titulado (1c) (1,5 g, 88 %) [m/z = 710,20 (M+1)].
[0424] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,11 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 2 Hz e 10,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 1,2 Hz e 9,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,22 (m, 5H), 6,98 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,22 (s, 3H).
[0425] Etapa-3: Síntese de 3-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)propanamida (1)
[0426] Cloreto de alumínio (2,82 g, 21,14 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução de 3-(3-(5- ((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil- 2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)- il)fenil)propanamida (1c) (1,500 g, 2,114 mmol) em anisol (15 ml). A mistura resultante de reação foi agitada na temperatura ambiente por 24 h, então extinguida por adição de MeOH (15 ml) e 2N HCl (0,5 ml). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo obtido assim foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel para prover o composto titulado (1) (0,450 g, 44 %) [m/z = 590,1 (M+1)].
[0427] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,57 (s, 1H), 11,22 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 2 & 10,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,31 (brs, 1H), 7,26 (brs, 1H), 7,24 a 7,21 (m, 2H), 6,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (brs, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,82 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,36 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,19 (s, 3H).
[0428] Os compostos dados abaixo na Tabela 2: foram preparados pelo procedimento similar ao descrito acima no Exemplo 1 com os intermediários citados acima com variações apropriadas em reagentes, condições de reação e quantidades de reagentes.
[0429] Tabela-2:
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
[0430] Exemplo-2: Síntese de 5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-1-(3-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenil)-6,8-dimetilpirido[4,3-d]pirimidina- 2,4,7(1H,3H,6H)-triona (22).
Figure img0046
[0431] Etapa-1: Síntese de ácido 3-((1-(2- fluoro-4-iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7- trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5- il)amino)benzóico (2b)
[0432] A uma solução agitada de 1-(2-fluoro-4- iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il 4- metilbenzeno sulfonato (2a) (2,0 g, 2,79 mmol) em DMA (5 ml) foram adicionados 2,6-lutidina (0,98 ml, 8,36 mmol) e ácido 3-aminobenzóico (1,147 g, 8,36 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 130°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e água foi adicionada seguida por extração com Acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado em vácuo e o sólido residual foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel, eluição com Hexano:Acetato de etila (1:1) para prover o composto titulado (2b) (1,4 g)
[0433] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,02 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 7,96 (dd, J=1,2 e 8,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=1,2 e 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,41 a 7,38 (m, 2H), 7,29 a 7,22 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,04 a 4,94 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,52 (s, 3H). [m/z = 682,5 (M+1)].
[0434] Etapa-2: Síntese de 1-(2-fluoro-4- iodofenil)-5-((3-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenil)amino)-3-(4-metoxibenzil)-6,8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona (2c)
[0435] A uma solução agitada de ácido 3-((1-(2- fluoro-4-iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7- trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5- il)amino)benzóico (2b) (800 mg, 1,172 mmol) em THF (5 ml) foram adicionados EDC.HCl (494 mg, 2,58 mmol),HOBT (395 mg, 2,58 mmol),DIPEA (0,819 ml, 4,69 mmol) e cloridrato de pirrolidin-3-ol (290 mg, 2,35 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente sob atm N2 por 6 h. A mistura de reação foi, então, particionada entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi removida, lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado em vácuo para prover 1-(2-fluoro-4-iodofenil)-5-((3-(3- hidroxipirrolidina-1-carbonil)fenil)amino)-3-(4- metoxibenzil)-6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina- 2,4,7(1H,3H,8H)-triona cru (2c) (550 mg) que foi encaminhado para a próxima etapa sem purificação adicional.
[0436] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,17 (s, 1H), 7,97 ( dd, J=1,6 e 9,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J=1,2 e 8,4 Hz, 1H), 7,40 a 7,34 (m, 2H), 7,28 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,11 (t, J=6,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,97 (brs, 1H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,04 a 4,93(m, 3H), 4,31 a 4,21(m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,55 a 3,48 (m, 2H), 3,41 a 3,35 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,94 a 1,78 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,26 a 1,23(m, 1H). [m/z = 752,0 (M+1)].
[0437] Etapa-3: Síntese de 5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-1-(3-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetilpirido[4,3- d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (2d)
[0438] A uma solução agitada de 1-(2-fluoro-4- iodofenil)-5-((3-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenil)amino)-3-(4-metoxibenzil)-6,8- dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona (550 mg, 0,732 mmol) em THF (2 ml) e Metanol (1 ml), foi adicionado K2CO3 (202 mg, 1,464 mmol) na RT. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h sob atm N2. Os solventes foram evaporados em vácuo e o resíduo foi suspenso em HCl diluído (10 ml). A suspensão foi extraída diversas vezes com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado em vácuo para prover 5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-1-(3-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetilpirido[4,3- d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona cru (2d) (500 mg) que foi encaminhado para a próxima etapa sem purificação adicional.
[0439] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,09 (s, 1H), 7,78 (dd, J=2,0 e 10,4 Hz,1H), 7,58 a 7,53 (m, 5H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,99 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,03 a 4,96 (m, 3H), 4,32 a 4,24(m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,58 a 3,51 (m, 2H ), 3,13 a 3,12 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 1,95 a 1,91 (m, 1H), 1,83 a 1,80 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,19 a 1,15(m, 1H). [m/z = 751,80 (M+1)].
[0440] Etapa-4: Síntese de 5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-1-(3-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenil)-6,8-dimetilpirido[4,3-d]pirimidina- 2,4,7(1H,3H,6H)-triona
[0441] Cloreto de alumínio (0,887 g, 6,65 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução de 5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-1-(3-(3-hidroxipirrolidina-1- carbonil)fenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetilpirido[4,3- d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona cru (2d) (0,500 g, 0,665 mmol) em Anisol (5 ml). A mistura resultante de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h que foi, então, extinguida por adição de MeOH (15 ml) e 2N HCl (0,5 ml). A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e o resíduo obtido assim foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel para prover o composto titulado (22) (0,13 g).
[0442] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (s, 1H), 11,19 (s, 1H), 7,78 (dd, J=1,6 e 10,4 Hz, 1H), 7,56 a 7,51 (m, 5H), 6,96 (t, J=8,4 Hz, 1H), 5,0 (brs, 1H), 4,32 a 4,24 (m, 1H), 3,60 a 3,51 (m, 2H), 3,41 a 3,37 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 1,95 a 1,92 (m, 1H), 1,83 a 1,75 (m, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,24 a 1,21 (m,1H ). [[m/z = 631,50 (M+1)]].
[0443] Exemplo-3: Síntese de 5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-1-(3-(piperazina-1- carbonil)fenil)pirido[4,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 23).
Figure img0047
[0444] Etapa-1: Síntese de metil 3-((1-(2- fluoro-4-iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7- trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5- il)amino)benzoato (3b)
[0445] A uma solução agitada de 1-(2-fluoro-4- iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il 4- metilbenzeno sulfonato (3a) (8,70 g, 12,13 mmol) em DMA (10 ml) foram adicionados 2,6-lutidina (3,5 ml, 30,3 mmol) e metil 3-aminobenzoato (5,5 g, 36,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 130°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e água foi adicionada seguida por extração com Acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado em vácuo e o sólido residual foi purificado por cromatografia em coluna com sílica gel, eluição com Hexano:Acetato de etila para prover o composto titulado (3b) (4,2 g).
[0446] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (s, 1H), 7,97 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 a 7,37 (m, 3H), 7,30 a 7,23 (m, 3H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,04 a 4,94 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,53 (s, 1H). [m/z = 630,7 (M+1)].
[0447] Etapa -2: Síntese de metil 3-(5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil- 2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)- il)benzoato (3c)
[0448] A uma solução agitada de metil 3-((1-(2- fluoro-4-iodofenil)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7- trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5- il)amino)benzoato (3b) (3,20 g, 4.59 mmol) em THF (5 ml) e Metanol (10 ml) foi adicionado K2CO3 (2,54 g, 18,38 mmol) na RT. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h sob atm N2.Os solventes foram evaporados em vácuo e o resíduo foi suspenso em água, o produto precipitado foi coletado por filtragem e seco sob alto vácuo para prover o composto titulado (3c), (2,1 g). O produto cru foi encaminhado para a próxima etapa sem purificação adicional.
[0449] [m/z = 697,0 (M+1)].
[0450] Etapa -3: Síntese de ácido 3-(5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil- 2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)- il)benzóico (3d)
[0451] A mistura de metil 3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzoato (0,500 g, 0,718 mmol) e LiOH.H2O (0,120 g, 2,87 mmol) em THF (5,0 ml), MeOH (5,0 ml) e Água (5,0 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 17 h. Os solventes foram evaporados em vácuo e o resíduo foi acidificado com 1N HCl até sólido ser precipitado. O produto foi coletado por filtragem e triturado em pentano, a secagem desse sólido sob vácuo proveu o composto titulado (3d), (0,312g, 63,7%); que foi encaminhado para a próxima etapa sem purificação adicional.
[0452] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,24 (s, 1H), 11,09 (s, 1H), 7,98 a 7,96 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 1,6 e 10,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 a 7,53 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). [m/z = 683,0 (M+1)].
[0453] Etapa-4: Síntese de terc-butil 4-(3-(5- ((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil- 2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)- il)benzoil)piperazina-1-carboxilato (3e)
[0454] A uma solução agitada de ácido 3-(5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-3-(4-metoxibenzil)-6,8-dimetil- 2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)- il)benzóico (1 g, 1,465 mmol), EDC (0,421 g, 2,198 mmol), HOBT (0,337 g, 2,198 mmol) e terc-butil piperazina-1- carboxilato (0,409 g, 2,198 mmol) em THF (5 ml) resfriada para 0° C foi adicionada base de Hunig (0,512 ml, 2,93 mmol). A mistura resultante foi agitada sob atm N2 por 2 h na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi particionado entre acetato de etila (25 ml) e água (25 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aq. foi re-extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas em vácuo para obter um produto cru que foi encaminhado para a próxima etapa sem purificação adicional.
[0455] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (dd, J = 2,0 e 6,0 Hz, 1H), 7,58 a 7,46 (m, 5H), 7,28 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,58 a 3,30 (m, 6H), 3,09 (s, 3H), 1,40 (s, 9 H), 1,17 (s, 3H).
[0456] Etapa-5: Síntese de 5-((2-fluoro-4- iodofenil) amino)-6,8-dimetil-1-(3-(piperazina-1- carbonil)fenil)pirido [4,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,6H)- triona (23).
[0457] Cloreto de alumínio (1,57 g, 11,76 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução de terc- butil 4-(3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-3-(4- metoxibenzil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzoil)piperazina- 1-carboxilato cru (1 g, 1,176 mmol) em Anisol (5 ml). A mistura resultante de reação foi agitada na temperatura ambiente por 17 h, metanol (10 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura resultante foi concentrada em vácuo. Amônia aq. foi adicionada ao resíduo resultante e a mistura de reação foi extraída diversas vezes com DCM. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi evaporado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre alumina neutra para prover o composto titulado (23) (0,113g).
[0458] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 7,78 (dd, J=2 & 10,4 Hz, 1H), 7,56 a 7,39 (m, 5H), 6,95 (t, J=8,8 Hz, 1H), 3,54 a 3,25 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,73 a 2,64 (m, 4H), 1,21 (s, 3H). [m/z = 630,4 (M+1)].
[0459] Exemplo 4: 1-(3-(azetidina-1- carbonil)fenil)-3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4-iodo fenil)amino)-6,8-dimetilpirido[4,3-d]pirimidina- 2,4,7(1H,3H,6H)-triona (Composto 24)
Figure img0048
[0460] Etapa-1: Síntese de 5-((3-(azetidina-1- carbonil)fenil)amino)-3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-iodofenil)- 6,8-dimetilpirido[2,3-d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)- triona.(4b)
[0461] Em uma pipeta vedada, 3-ciclopropil-1-(2- fluoro-4-iodofenil)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8- hexahidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il 4-metilbenzenosulfonato (4a) (0,5 g, 0,78 mmol), (3-aminofenil)(azetidin-1- il)metanona (intermediário 1) (0,27 g, 1,56 mmol) foram tomados para a mistura, DMA (2 ml) e 2,6-lutidina (0,42 mg, 3,92 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 130°C por 16 hr sob atmosfera de nitrogênio. Após o término da reação, a mistura de reação foi derramada em água congelada, o sólido separado foi filtrado e lavado com água e seco sob vácuo. O sólido cru foi purificado por cromatografia em coluna para prover o composto titulado (0,11 g).
[0462] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,13 (s, 1H), 7,95 (dd, J= 1,6 & 9,2 Hz, 1H), 7,75 a 7,70 (m, 1H), 7,37 (t, J=8 Hz, 1H), 7,27 (t, J= 8 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,12 a 7,06 (m, 2H), 4,27 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,02 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,67 a 2,64 (m, 1H), 2,28 a 2,21 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,01 a 0,99 (m, 2H), 0,72 a 0,63 (m, 2H). [m/z = 642,1 (M+1)].
[0463] Etapa-2: Síntese de 1-(3-(azetidina-1- carbonil)fenil)-3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetilpirido[4,3-d]pirimidina- 2,4,7(1H,3H,6H)-triona (24)
[0464] 5-((3-(azetidina-1-carbonil)fenil)amino)- 3-ciclopropil-1-(2-fluoro-4-iodofenil)-6,8-dimetilpirido[2,3- d]pirimidina-2,4,7(1H,3H,8H)-triona (4b) (0,11 g, 0,17 mmol) foi tomada em tetrahidrofurano (3 ml) na temperatura ambiente, metóxido de sódio (25% in MeOH, 371 mg, 1,71 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 hr sob atmosfera de nitrogênio. O progresso da reação foi monitorado por HPLC. Após consumo completo do substrato, a mistura de reação foi diluída com HCl (2 ml, 2 N) e concentrada sob vácuo. Ao resíduo, DCM (20 ml) foi adicionado, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para fornecer o composto cru que foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o produto de título (0,09 g).
[0465] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,05 (s, 1H), 7,80 a 7,77 (m, 1H), 7,63 a 7,59 (m, 2H), 7,58 a 7,51 (m, 3H), 6,96 a 6,92 (m, 1H), 4,27 a 4,21 (m, 2H), 4,06 a 4,02 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,62 a 2,59 (m, 1H), 2,27 a 2,23 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 0,97 a 0,95 (m, 2H), 0,72 a 0,60 (m, 2H). ESI-MS:[m/z = 642,1 (M+1)].
[0466] Os compostos dados abaixo na tabela 3: foram preparados pelo procedimento similar ao descrito acima no Exemplo 4 com os intermediários citados acima e com variações apropriadas em reagentes, condições de reação e quantidades de reagentes.
[0467] Tabela-3:
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[0468] Exemplo-5: N-ciclopropil-3-(5-((2-fluoro- 4-iodofenil)amino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 54)
Figure img0060
[0469] A uma mistura de N-ciclopropil-3-(5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (2) (110 mg, 0,183 mmol) e K2CO3 (0,51 mg, 0,37 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado lodometano (9,15 μl, 0,146 mmol) em porção. A solução foi aquecida a 60°C por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente seguida pela adição de água e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada para obter um produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna para prover o produto (55) (0,06 g).
[0470] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,19 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J=4 Hz), 7,87 a 7,84 (m, 1H), 7,80 a 7,77 (m, 2H), 7,59 a 7,54 (m, 3H), 6,95 (t, 1H, J= 8,0Hz), 3,21 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,85 a 2,83 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 0,70 a 0,68 (m, 2H), 0,58 a 0,57 (m, 2H).
[0471] MS: m/z 616,1 (M+1)].
[0472] Os compostos dados abaixo na tabela 4: foram preparados pelo procedimento similar ao descrito acima no Exemplo 5 pelo uso dos compostos preparados acima como material inicial e com variações apropriadas em reagentes, condições de reação e quantidades de reagentes.
[0473] Tabela-4:
Figure img0061
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Figure img0068
[0474] Exemplo 6: N-ciclopropil-3-(3- (difluorometil)-5-((2-fluoro-4-iodofenil) amino) -6,8- dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-1 (2H)-il) benzamida (Composto 72)
Figure img0069
[0475] 5 ml de DMF foram adicionados a N- ciclopropil-3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8-dimetil- 2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)- il)benzamida (Composto 2) (200 mg, 0,333 mmol), a mistura de Carbonato de Potássio (230 mg, 1,663 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60 °C por um período de 20 min e clorodifluoroacetato de Sódio (101 mg, 0,665 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 90°C por 18 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente seguida pela adição de água e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada para obter um produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna para prover o produto (72) como sólido (0,05 mg).
[0476] 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 10,53 (s, 1H), 8,56 a 8,55 (d, 1H, J=4 Hz), 7,87 a 7,84 (m, 2H), 7,80 a 7,78 (m, 1H), 7,65 a 7,51 (m, 4H), 7,07 a 7,03 (t, 1H J=8 Hz), 3,09 (s, 3H), 2,85 a 2,82 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,70 a 0,68 (m, 2H), 0,59 a 0,58 (m, 2H).
[0477] MS: m/z 651,9 (M+1)].
[0478] Exemplo 7: N-ciclopropil-3-(3-(2,3- dihidroxipropil)-5-((2-fluoro-4-iodofenil) amino) -6,8- dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 73)
Figure img0070
[0479] A uma solução agitada de 3-(3-alil-5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)-N- ciclopropilbenzamida (composto 70) (180 mg, 0,281 mmol) e 4- metilmorfolina N-óxido (32,9 mg, 0,281 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado tetraóxido de ósmio (10 % em água) (0,088 ml, 0,281 mmol) lentamente. A reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Água (20 ml) foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secas sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo para obter um produto cru que foi purificado por cromatografia em coluna pelo uso de um gradiente de hexano-90% de acetato de etila em hexano eluente para prover o produto (73) (100 mg).
[0480] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,29 (s, 1H), 8,56 (d, 1H, J=4 Hz), 7,87 a 7,84 (m, 1H), 7,83 a 7,78 (m, 2H), 7,57 a 7,52 (m, 3H), 6,96 (t, 1H, J=8,8 Hz), 4,79 (d, 1H, J=5,6), 4.59 (t, 1H, J=5,6Hz), 4,01 a 3,98 (m, 1H ), 3,82 a 3,76 (m, 2H), 3,40 a 3,30 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,86 a 2,81 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 0,70 a 0,68 (m, 2H), 0,58 a 0,57 (m, 2H).
[0481] MS: m/z 676,1 (M+1)].
[0482] Exemplo 8: ácido 2-(1-(3- (ciclopropilcarbamoil)fenil)-5-((2-fluoro-4-iodofenil) amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,6,7-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-3(4H)-il)acético (Composto 74)
Figure img0071
[0483] A uma solução de etil 2-(1-(3- (ciclopropilcarbamoil)fenil)-5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-1,2,6,7-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-3(4H)-il)acetato (composto 64) (66 mg, 0,096 mmol) em THF:Água (2 ml, 7:3) foi adicionado hidróxido de lítio (8,06 mg, 0,192 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e tratada com 2N HCl, o precipitado foi coletado por filtragem e purificado por cromatografia instantânea para fornecer o produto puro (74) (28 mg).
[0484] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 13,09 (bs, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,57 (d, J=4 Hz, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,61 a 7,54 (m, 3H), 7,03 (t, J=8,8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,86 a 2,83 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,70 a 0,68 (m, 2H), 0,58 a 0,50 (m, 2H).
[0485] MS: m/z 659,9 (M+1)].
[0486] Exemplo 9:
[0487] Separação enantiomérica de 2-(3-(5-((2- Fluoro-4-iodofenil)amino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo- 3,4,6,7-tetrahidro pirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2- hidroxi acetamida (composto 47)
[0488] Composto 47 foi separado enantiomericamente pelo uso do HPLC preparatório pelos métodos descritos abaixo.
[0489] Método-1
[0490] Coluna: CHIRAL PAK IA, 250 mm X 4,6 μ. Fluxo 1,5 ml/min, Fase móvel: A= hexano: IPA (90:10 % v/v, 0,1% DEA), B= MeOH:EtOH (1:1). A:B = 60:40 v/v
[0491] Método-2
[0492] Coluna: CHIRAL IA, 250 mm X 4,6 μ. Fluxo 1,5 ml/min, Fase móvel: A= n-hexano: IPA (90:10 % v/v, 0,1% DEA), B= MeOH:EtOH (1:1). A:B = 85:15 v/v
[0493] (R)-2-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2- hidroxiacetamida (Composto 75)
[0494] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 (s,1H), 7,78 (dd,1H,J=2 e 8,4 Hz), 7,55 (d,1H,J=8,4 Hz), 7,48 a 7,33 (m,5H), 7,22 (s,1H), 6,93 (t,1H,J=8,4 Hz), 6,15 (bs,1H), 4,88 (d,1H,J=4,8 Hz), 3,21(s,3H), 3,08 (s,3H), 1,17 (s,3H). MS: m/z 606,1 (M+1)].
[0495] Tempo de retenção é 6,56.
[0496] (S)-2-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-3,6,8-trimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)-2- hidroxiacetamida (Composto 76)
[0497] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,21 (s,1H), 7,78 (dd,1H,J=2 e 8,4 Hz), 7,55 (dd,1H,J=1,2 e 7,2 Hz), 7,48 a 7,33 (m,5H), 7,22 (s,1H), 6,93 (t,1H,J=8,4 Hz), 6,15 (bs,1H), 4,88 (d,1H,J=4,8 Hz), 3,21(s,3H), 3,08 (s,3H), 1,17 (s,3H).
[0498] MS: m/z 606,1 (M+1)].
[0499] Tempo de retenção é 8,93.
[0500] ATIVIDADE FARMACOLÓGICA:
[0501] Experimentos In-vitro:
[0502] Exemplo-A: Identificação de compostos que inibem atividade de MEK quinase
[0503] Em uma reação de 25 μl, enzima MEK (concentração final 2 a 4 μg/ml) e substrato ERK (concentração final 50 a 100 μg/ml) foram incubados com várias concentrações de compostos de teste (diluídos de forma que a reação tinha 1% de DMSO), em 25 a 30 0C por 20 a 120 min em uma incubadora agitadora. As reações foram iniciadas pela adição de ATP. As reações foram terminadas pela adição de um volume igual de reagente QuinaseGlo (Promega) seguindo as instruções do fabricante. As placas foram lidas em um luminômetro. Cálculos de IC50 foram feitos pelo uso de um GraphPad Prism 5.
[0504] Valores de IC50 dos compostos de invenções foram fornecidos abaixo na tabela 5. Compostos que exibem IC50 na faixa de 1 nM a 499 nM foram agrupados como ‘a’, compostos que exibem valor IC50 na faixa de 0,5 μM a 1,5 μM foram agrupados como ‘b’ e os compostos que exibem valor IC50 na faixa de 1,6 μM a 3,0 μM foram agrupados como ‘c’.
[0505] Tabela 5: Atividade de inibição de MEK quinase dos compostos (IC50):
Figure img0072
[0506] Exemplo-B: Análise de fosforilação de ERK
[0507] Esse ensaio foi executado com células de melanoma humanas, células de câncer de cólon humanas e de camundongo. As células foram tratadas por 1 h com várias concentrações de compostos de teste. A análise de fosforilação de ERK foi realizada pelo uso do Kit Alphascreen SureFire Phospho-ERK 1/2 (Perkin Elmer) seguindo as instruções do fabricante. A % de inibição de fosforilação de ERK foi determinada como:
[0508] 100 - {(teste de RFU - controle de tampão de lise de RFU) / (controle tratado com veículo de RFU - controle de tampão de lise de RFU)} x 100. Os compostos preparados pelo uso do procedimento de ensaio acima e os resultados obtidos são dados na tabela 6. A porcentagem de inibição em concentrações de 0,01 nM, 0,03 nM, 0,1 a 0,9 nM, 1 nM a 3 nM, 4 a 100 nM e > 100nM para os exemplos mencionados é definida aqui. A porcentagem de inibição nas concentrações reveladas acima para os compostos mencionados é dada nos seguintes grupos.
[0509] Tabela-6:
Figure img0073
Figure img0074
[0510] Exemplo-C: Análise de fosforilação de MEK mediada por B-Raf
[0511] Esse ensaio foi executado com células de melanoma humanas. Células foram tratadas por 1 h com várias concentrações de compostos de teste. A análise de fosforilação de MEK (S218 e S222) foi realizada pelo uso do Alphascreen SureFire Phospho-MEK Kit (Perkin Elmer) seguindo as instruções do fabricante. A % de inibição de fosforilação de ERK foi determinada como:
[0512] 100 - {(Teste de RFU - Controle de tampão de lise de RFU) / (Controle tratado com veículo de RFU - Controle de tampão de lise de RFU)} x 100. A % de inibição de fosforilação de MEK em concentrações de 100 nM, 10 nM e 1 nM para alguns dos compostos da presente invenção é mostrada na Tabela-7.
[0513] Tabela-7:
Figure img0075
Figure img0076
[0514] Experimentos In-Vivo
[0515] Camundongos nus atímicos foram aclimatizados na sala experimental para animais por 15 dias antes da inoculação de célula. O camundongo foi inoculado subcutaneamente em 5 x 106células COLO205/A375 (em 0,2 ml de PBS) de suspensão de célula única sem conglomerados com viabilidade de 98% no flanco direito do camundongo. Pós- inoculação de célula, uma dimensão de tumor foi medida com paquímetro digital (Mitutoyo, Japão) quando o tumor se torna palpável. O volume de tumor foi calculado pelo uso da fórmula:
[0516] Volume de tumor em mm3 = (Comprimento xLargura xLargura)/2
[0517] Os camundongos foram randomizados com base no volume de tumor em diferentes grupos com média aproximadamente igual e variação igual no dia pós-inoculação de célula desejado. Todos os grupos foram administrados uma vez/duas vezes por dia com alguns compostos da invenção e controle de veículo por 21/22 dias. As medições de tumor foram feitas com paquímetro duas vezes por semana. Os pesos corpóreos de camundongo foram gravados diariamente.
[0518] A mudança percentual no peso corpóreo foi calculada conforme a seguinte fórmula:
[0519] (Peso corpóreo final - Peso corpóreo inicial) / (Peso corpóreo inicial) x 100
[0520] Crescimento percentual de tumor inibição foi calculado conforme:
Figure img0077
[0521]
[0522] Onde, Tf e Ti são os volumes de tumor de tratamento final e inicial e Cf e Ci são os volumes médios de tumor de controle final e inicial, respectivamente.
[0523] Percentual de regressão de tumor (TR%) foi calculado conforme:
Figure img0078
[0524] Os dados foram analisados pelo software GraphPad Prism 5.00 pelo uso de ANOVA de duas saídas seguido por teste post hoc de Bonferroni. As diferenças foram consideradas significativas em * p < 0,05, ** p < 0,01 e *** p < 0,001 tratamento contra grupo de controle de veículo.
[0525] Os compostos 2, 5, 9 e 35 foram testados para crescimento de tumor em modelo de camundongo nu de xenoenxerto de Colo205 que usa o procedimento de ensaio dado acima; a % de inibição de crescimento de tumor após 20 dias em 1 mg/kg de dose foi na faixa de 60% a 100%.
[0526] A descrição precedente é considerada somente ilustrativa dos princípios da revelação. Adicionalmente, uma vez que inúmeras modificações e mudanças serão imediatamente percebidas pelos versados na técnica, a mesma não se destina a limitar a revelação à construção e processo exatos mostrados conforme descrito no presente documento. Consequentemente, todas as modificações e equivalentes adequados podem ser utilizados de forma a estar dentro do escopo da revelação e conforme definido pelas reivindicações a seguir.
[0527] As palavras “compreender”, “que compreende”, “incluem” e “que incluem”, quando usadas nesse relatório descritivo e nas seguintes reivindicações se destinam a especificar a presença dos recursos, integrações, componentes ou etapas mencionados, mas os mesmos não excluem a presença ou adição de um ou mais recursos, integrações, componentes ou etapas dos mesmos adicionais.

Claims (6)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste em N-ciclopropil-3-(5-((2-fluoro-4-iodofenil)amino)- 6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3- d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 2); N-ciclopropil-2-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)acetamida (Composto 4); e N-ciclopropil-3-(3-ciclopropil-5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 37); ou um sal farmaceuticamete aceitável do mesmo.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser N-ciclopropil-3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 2).
3. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser N-ciclopropil-2-(3-(5-((2-fluoro-4- iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)fenil)acetamida (Composto 4).
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser N-ciclopropil-3-(3-ciclopropil-5-((2- fluoro-4-iodofenil)amino)-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il)benzamida (Composto 37).
5. SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, caracterizado por ser de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 2 a 4.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto ou a sal farmaceuticamente aceitável, conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
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