JP6093384B2 - ヘテロシクリル化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、抗癌化合物、その医薬的に許容され得る塩、好適な医薬との組合せ、及び１又はそれより多いかかる化合物を含むその医薬組成物、並びに様々な癌の治療方法に関する。
関連出願のクロスリファレンス
本願は、2012年3月14日付けで提出されたインド仮特許出願番号0288/KOL/2012(その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)の利益を主張する。
癌細胞は、それらの増殖促進を許容するという特定の特徴を有する。これらは、６つの主要な細胞生理学的変更、例えば増殖シグナルの自己生産、増殖阻害シグナルに対する不感受性、アポトーシスの回避、無限の増殖ポテンシャル、並びに血管新生の維持、組織浸潤及び転移を含む(Hanahan及びWeinberg, Cell, 2000, Vol. 100, 57-70)。これらの変更は、ゲノムの不安定性及び腫瘍増殖を誘導する(conducive)ミクロ環境を生じる炎症によって引き起こされる。上記の特質に加え、細胞のエネルギー代謝の再プログラミング及び免疫破壊の回避もまた、多くの癌において観察されている。
さらに、癌細胞において亢進された生残能力は、異常に活性化されたシグナル伝達経路の存在によって強化される。大半の癌は、これらの経路の構成的活性化をもたらす成長因子シグナル伝達カスケードに変異を有することが公知である。かかる構成的活性化は、成長因子受容体(これは、限定されないが、上皮成長因子受容体-EGFR、線維芽細胞成長因子受容体 - FGFR、肝細胞成長因子受容体 - HGFR等を含む)で観察されている。さらに、活性化する変異は、特定の受容体ならびに受容体ではないチロシンキナーゼ(これは、限定されないが、MET受容体チロシンキナーゼ、EGFR-チロシンキナーゼ、Bcr-Ablチロシンキナーゼ、Srcチロシンキナーゼ等を含む)が報告されている。RasのようなSer-Thrキナーゼ及びPI3-キナーゼのようなリピドキナーゼの活性化もまた腫瘍形成をもたらす。成長因子/サイトカイン/ホルモンに関連付けられるシグナル伝達の慢性的な活性化は、Src、Ras、PI3-キナーゼ等のようなすぐ下流(immediate downstream)の因子の活性化をもたらす。さらに、これらのキナーゼは、MEK、ERK、AKTのようなエフェクターを活性化し、最終的には、細胞に高い増殖ポテンシャル、生残の改善、代謝経路の破壊及びアポトーシス阻害を与える転写因子の活性化をもたらす(Hanahan及びWeinberg, Cell, 2000, Vol. 100, 57-70; Hanahan及びWeinberg Cell 2011, Vol. 144, 646-674)。
MEKキナーゼ(分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼ(MAPKK))は、Ras-RAF-MEK-ERK細胞生残の経路の重要な構成因子である。Ras経路は、成長因子、サイトカイン及びホルモンのそれらの同族の(cognate)受容体への結合によって活性化される。しかしながら、癌細胞において、この経路は構成的に活性化されており、癌細胞の生残、細胞増殖、血管新生及び転移の増大をもたらす。Ras又はMEKキナーゼの構成的活性化を示す腫瘍は、限定されないが、結腸、膵臓、胸部、脳、子宮、肺及び皮膚のものを含む(Sebolt-Leopold及びHerrera, Nat. Rev. Cancer 2004, 4 937-947; Fukazawaら, Mol. Cancer Ther. 2002, Vol. 1, 303-309)。(上流のシグナル伝達に起因するか、又はRas癌遺伝子における活性化する点変異の結果としての)Rasの活性化はRafキナーゼのリン酸化及び活性化をもたらし、Rafキナーゼのリン酸化及び活性化は次にMEKキナーゼのリン酸化及び活性化をもたらす。MEK1/2キナーゼは、更に細胞の生残及びアポトーシスに関与するMcl-1、Bim及びBadのようなタンパク質をリン酸化してその機能を制御するERK1/2キナーゼ(MAPキナーゼとも呼ばれる)をリン酸化及び活性化する。よって、このリン酸化に媒介されるカスケードの活性化は、細胞増殖及び細胞生残の亢進、並びに腫瘍形成性表現型の開始及び維持に必要な細胞死の低減をもたらす(Curr. Opin. Invest. Drugs, 2008, 9, 614)。
Ras-Raf-MEK-ERKカスケードは、癌細胞の生残及び増殖において中枢の役割を演じる。よって、この経路の阻害は、当該経路の如何なるレベルにおいても、癌細胞の成長、増殖及び生残の阻害をもたらすであろう。事実、Ras又はRafの阻害が動物モデル及び癌患者において腫瘍増殖の阻害をもたらすことが既に報告されている。しかしながら、これらインヒビターの成功は、特定のタイプの癌だけに限定されている(例えば、Rafキナーゼを阻害するソラフェニブは腎細胞癌腫について認可されている)。それゆえ、MEKを阻害することは、癌細胞においてこの経路を制御するための新たなアプローチである。さらに、アロステリックインヒビターを設計することの可能性もまた、キナーゼインヒビターに関連付けられる毒性効果を低減するために重要な選択性の向上を可能にする。
MEK-ERK経路は、関節リウマチ、炎症性腸疾患及びCOPDを含む膨大な数の炎症状態(Kyriakis及びAvruch, 1996, Vol. 271 , No. 40, pp. 24313-24316; Hammakerら, J. Immunol. 2004, 172, 1612-1618)において活性化される。MEKは、炎症性サイトカインであるTNF、IL-6及びIL-1の生合成を調節する。MEKインヒビターは、これらサイトカインの産生/分泌を妨害することが示されている。Array BioPharmaは、このクラスで一番のMEKインヒビター(ARRY 438162)を開発し、関節リウマチ(RA)患者における臨床試験を開始した。
国際特許出願WO/2003/053960、WO/2005/023251、WO/2005/121142、WO/2005/051906、WO/2010/121646はMEKインヒビターについて記載している。
本発明は、一般式(I)：
（式中、R1〜R5は、以下に詳細に記載するとおりである。）
の抗癌化合物、その医薬的に許容され得る塩、好適な医薬との組合せ及びその医薬組成物、並びに様々な癌の治療におけるその使用を提供する。
本発明の化合物は、強力なMEKインヒビターであり、より少ない副作用が期待されると共に腫瘍退縮効果を示す。
本発明は、一般式Iのヘテロアリール化合物、その医薬的に許容され得る塩、その好適な医薬との組合せ及びその医薬組成物に関する。また、本発明は、上記化合物の製造方法及び治療方法におけるその使用を含む。
化合物は、下記の式(I):
（式中:
R1は、水素, 置換された又は非置換のアルキル, 置換された又は非置換のシクロアルキル及び置換された又は非置換のヘテロシクリルからなる群より選択され;
R2は、-R6-E, -SO2R7及び-C(=0)R8からなる群より選択され;
R3は、水素, 置換された又は非置換のアルキル及び置換された又は非置換のシクロアルキルからなる群より選択され;
R4は、水素, ハロゲン, 置換された又は非置換のアルキル及び置換された又は非置換のシクロアルキルからなる群より選択され;
R5は、置換基がRa及びRbからなる群より選択される置換された又は非置換のアリールであり;
Ra及びRbは、互いに独立して、水素, ハロゲン及びハロアルキルからなる群より選択され;
R6は、直接結合, -[C(Rc)Rd]nNR9-, -[C(Rc)Rd]nO-, -NHC(=0)[C(Rc)Rd]p-, -S(0)2NH-, -NHC(=0)[CRc(Rd)]NR9-, -NHC(=0)[CRc(Rd)]0-及び-NHS(0)2-からなる群より選択され;
Rc及びRdは、互いに独立して、水素及び置換-又は非置換アルキルからなる群より選択され;
Eは、アルキル, ハロゲン, -C(=0)ORe及び-OReで置換された又は非置換の４員ヘテロ環であり;
Reは、水素, 置換された又は非置換のアルキル及び置換又は非置換シクロアルキルからなる群より選択され;
R7は、置換された又は非置換のシクロアルキル及び置換された又は非置換のシクロアルケニルからなる群より選択され;
R8は、置換された又は非置換のアルキル, 置換された又は非置換のアルケニル, 置換された又は非置換のアルキニル, 置換された又は非置換のシクロアルキル及び置換された又は非置換のシクロアルケニルからなる群より選択され;
R9は、水素, 置換された又は非置換のアルキル, 置換された又は非置換のアルケニル, 置換された又は非置換のアルキニル, 置換された又は非置換のシクロアルキル及び置換又は非置換-シクロアルケニルからなる群より選択され;
nは、0, 1及び2からなる群より選択される整数であり;
pは、0及び1から選択される整数であり;
アルキル基及びアルケニル基が置換されているとき、当該アルキル基及びアルケニル基は、オキソ, ハロゲン, ニトロ, シアノ, パーハロアルキル, シクロアルキル, アリール, ヘテロアリール, ヘテロシクリル, -OR10b, -SO2R10a, -C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, -C(=0)N(H)R10,-OR10a, -C(=0)N(アルキル)R10, -N(H)C(=O)R10a, -N(H)R10, -N(アルキル)R10, -N(H)C(=0)N(H)R10, -N(H)C(=0)N(アルキル)R10, -NH-S02-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より独立して選択される1〜4つの置換基で置換されており;
シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が置換されているとき、当該シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、オキソ, ハロゲン, ニトロ, シアノ, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, アリール, ヘテロアリール, ヘテロシクリル, -OR10b, -SO2R10a, -C(=O)R10a, -C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, -C(=0)N(H)R10, -C(=0)N(アルキル)R10, -N(H)C(=O)R10a, -N(H)R10, -N(アルキル)R10, -N(H)C(=0)N(H)R10及び-N(H)C(=0)N(アルキル)R10, -NH-S02-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より独立して選択される1〜3つの置換基で置換されており;
アリール基が置換されているとき、当該アリール基は、ハロゲン, ニトロ, シアノ, ヒドロキシ, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, ヘテロ環, -O-アルキル, -O-パーハロアルキル, -N(アルキル)アルキル, -N(H)アルキル, -NH2, -S02-アルキル, -S02-パーハロアルキル, -N(アルキル)C(=0)アルキル, -N(H)C(=0)アルキル, -C(=0)N(アルキル)アルキル, -C(=0)N(H)アルキル, -C(=0)NH2, -S02N(アルキル)アルキル, -S02N(H)アルキル, -S02NH2, -NH-S02-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より独立して選択される1〜3つの置換基で置換されており;
ヘテロアリール基が置換されているとき、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン, ニトロ, シアノ, ヒドロキシ, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, ヘテロ環, -O-アルキル, O-パーハロアルキル, -N(アルキル)アルキル, -N(H)アルキル, -NH2, -S02-アルキル, -S02-パーハロアルキル, -N(アルキル)C(=0)アルキル, -N(H)C(=0)アルキル, -C(=0)N(アルキル)アルキル, -C(=0)N(H)アルキル, -C(=0)NH2, -S02N(アルキル)アルキル, -S02N(H)アルキル, -S02NH2, -NH-S02-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より独立して選択される1〜3つの置換基で置換されており;
ヘテロシクリル基が置換されているとき、当該ヘテロシクリル基は、1〜3つの置換基で置換されている。置換基が「ヘテロ環」を構成する炭素にあるとき、当該置換基は、ハロゲン, ニトロ, シアノ, オキソ, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール, ヘテロシクリル, -OR10b, -C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, -C(=0)N(H)R10, -C(=O)N(アルキル)R10, -N(H)C(=O)R10a, -N(H)R10, -N(アルキル)R10, -N(H)C(=O)N(H)R10, -N(H)C(=0)N(アルキル)R10からなる群より独立して選択され;
ヘテロ環基が「ヘテロ環」の環構成窒素で置換されているとき、置換基は、アルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール, -SO2R10a, -C(=O)R10a, -C(=O)OR10a, -C(=0)N(H)R10, -C(=0)N(アルキル)R10, -NH-S02-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より選択されており;
R10は、水素, アルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され;
R10aは、アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され;
R10bは、水素, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択される）
のものである。
特定の実施態様において、R1は、水素, 置換された又は非置換のアルキル及び置換された又は非置換のシクロアルキルからなる群より選択される。
他の実施態様において、R1は、水素, メチル及びシクロプロピルからなる群より選択される。
特定の実施態様において、R3は、置換された又は非置換のアルキルである。
他の実施態様において、R3は、メチルである。
特定の実施態様において、R4は、置換された又は非置換のアルキルである。
他の実施態様において、R4は、メチルである。
特定の実施態様において、R5は、置換基がRa及びRbから独立して選択される置換された又は非置換のフェニルである。
特定の実施態様において、Ra及びRbは、具体的には、水素, ハロゲン及びハロアルキルから選択される。
他の実施態様において、Ra及びRbは、独立して、フッ素又はヨウ素である。
特定の実施態様において、R6は、直接結合, -[C(Rc)Rd]nNR9-, -[C(Rc)Rd]nO-及び-NHC(=0)[C(Rc)Rd]p-からなる群より選択される。
他の実施態様において、R6は、直接結合, -NH-, -0-, -CH2O-及び-NHC(=0)-からなる群より選択される。
特定の実施態様において、Eは、置換基がメチル, フルオロ, -C(=0)ORe及び-OReからなる群より独立して選択される置換された又は非置換の3-オキセタン, 1-アゼチジン, 1-アゼチジン-2-オン及び3-アゼチジンからなる群より選択される。
特定の実施態様において、Reは、水素及び置換された又は非置換のアルキルから選択される。
他の実施態様において、Reは、水素, tert-ブチル及び-CH2C(=O)NH2から選択される。
特定の実施態様において、R7は、置換された又は非置換のシクロアルキルである。
他の実施態様において、R7は、シクロプロピルである。
特定の実施態様において、R8は、置換された又は非置換のシクロアルキルである。
他の実施態様において、R8は、シクロプロピルである。
特定の実施態様において、R9は、水素である。
１つの実施態様において、本発明は、式Ia：
（式中、R1, R3, R4, Re, E, Ra及びRbは、式(I)において定義したとおりである）
の化合物である。
別の実施態様において、本発明は、式(Ib):
（式中、R1, R3, R4, R7, Ra及びRbは、式(I)において定義したとおりである）
の化合物である。
別の実施態様において、本発明は、式(Ic):
（式中、R1, R3, R4, R8, Ra及びRbは、式(I)において定義したとおりである）
の化合物である。
ここで、式において用いられる一般用語は、以下のとおり定義され得る；しかしながら、記述された意味が用語それ自体の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
ここで用いられる用語「アルキル」は、1〜20の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状炭化水素鎖を意味する。好ましくは、アルキル鎖は、1〜10の炭素原子を含んでいてもよい。より好ましくは、アルキル鎖は、6つまでの炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、限定されないが、メチル, エチル, n-プロピル, イソプロピル, n-ブチル, sec-ブチル, イソ-ブチル, tert-ブチル, n-ペンチル, イソペンチル, ネオペンチル及びn-ヘキシルを含む。
ここで用いられる用語「アルケニル」は、2〜20の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む上記で定義した「アルキル」基を意味する。アルケニルの代表的な例としては、限定されないが、ペント-2-エニル、ヘキス-3-エニル、アリル、ビニル等を含む。
上記で定義される「アルキル」、「アルケニル」は、オキソ, ハロゲン, ニトロ、シアノ, ハロアルキル, シクロアルキル, アリール, ヘテロアリール, ヘテロシクリル, -OR10b, -SO2R10a, -C(=O)R10a, -C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, -C(=0)N(H)R10, -C(=0)N(アルキル)R10, -N(H)C(=O)R10a, -N(H)R10, -N(アルキル)R10, -N(H)C(=0)N(H)R10, -N(H)C(=0)N(アルキル)R10, -NH-S02-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より独立して選択される1又はそれより多い置換基で置換されていてもよく;ここで、R10は、水素, アルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され; R10aは、アルキル, アルケニル, ハロアルキル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール, ヘテロシクリルからなる群より選択され; R10bは、水素, アルキル, アルケニル, ハロアルキル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択される。
用語「ハロアルキル」は、場合によっては、１又はそれより多いハロゲン原子で置換されたアルキル(ここで、アルキル基は、上記で定義したとおりである)を意味する。ここで用いられる用語「ハロ」は、用語「ハロゲン」と互換可能に用いられ、F, Cl, Br又はIを意味する。「ハロアルキル」の例は、限定されないが、トリフルオロメチル, ジフルオロメチル, 2,2,2-トリフルオロエチル, ペンタフルオロエチル, ペンタクロロエチル, 4,4,4-トリフルオロブチル, 4,4-ジフルオロシクロヘキシル, クロロメチル, ジクロロメチル, トリクロロメチル, 1-ブロモエチル等を含む。用語「パーハロアルキル」基は、上記アルキル基の全ての水素原子がハロゲンで置換されていることを除いては上記で定義したとおりであり、トリフルオロメチル, ペンタフルオロエチル等によって例証される。
ここで用いられる用語「シクロアルキル」は、3〜14個の炭素原子を含む単環, 二環又は三環の非芳香族環系、好ましくは3〜6つの炭素原子を含む単環のシクロアルキル環を意味する。単環系の例としては、シクロプロピル, シクロブチル, シクロペンチル, シクロヘキシル, シクロヘプチル及びシクロオクチルを含む。二環系は、単環の２つの隣接していない炭素原子がアルキレンブリッジによって連結されている架橋単環系によっても例証される。二環系の代表的な例としては、限定されないが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン, ビシクロ[2.2.1]ヘプタン, ビシクロ[2.2.2]オクタン, ビシクロ[3.2.2]ノナン, ビシクロ[3.3.1]ノナン及びビシクロ[4.2.1]ノナン, ビシクロ[3.3.2]デカン, ビシクロ[3.1.0]ヘキサン, ビシクロ[410]ヘプタン, ビシクロ[3.2.0]ヘプタン, オクタヒドロ-1H-インデンを含む。三環系は、二環の２つの隣接していない炭素原子が結合又はアルキレンブリッジによって連結した二環系によっても例証される。三環系の代表的な例としては、限定されないが、トリシクロ[3.3.1.03.7]ノナン及びトリシクロ[3.3.1.13.7]デカン(アダマンタン)を含む。また、用語シクロアルキルは、環の１つが単一の炭素原子で環を有しているスピロ環系も含み、このような環系は、スピロ[2.5]オクタン, スピロ[4.5]デカン, スピロ[ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2,1'-シクロペンタン], ヘキサヒドロ-2'H-スピロ[シクロプロパン-1,1'-ペンタレン]によって例証される。
ここで用いられる用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含む上記で定義したシクロアルキル基を意味する。
上記で定義した「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」は、オキソ, ハロゲン, ニトロ、シアノ, ヒドロキシ, ヒドロキシアルキル, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, アリール, ヘテロアリール, ヘテロシクリル, -OR10b, -SO2R10a, -C(=O)R10a, -C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, -C(=O)N(H)R10, -C(=O)N(アルキル)R10, -N(H)C(=O)R10a, -N(H)R10, -N(アルキル)R10, -N(H)C(=O)N(H)R10, -N(H)C(=O)N(アルキル)R10, -NH-S02-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より独立して選択される1又はそれより多い置換基で置換されていてもよいし、又は置換されていなくてもよく;ここで、R10は、水素, アルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され; R10aは、アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール, ヘテロシクリルからなる群より選択され; R10bは、水素, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択される。
用語「アリール」は、一価の単環, 二環又は三環の芳香族炭化水素環系をいう。アリール基の例としては、フェニル, ナフチル, アントラセニル,フルオレニル, インデニル, アズレニル等を含む。また、アリール基は、テトラヒドロ-ナフタレンのような部分的に飽和した二環及び三環の芳香族炭化水素も含む。また、上記のアリール基は、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル; 2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル; 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル; 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イル; 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル; 2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル; 2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル; 2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル; 2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル; ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル; ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル; 1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル; 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル; 2,3-ジヒドロベンゾチエン-4-イル; 2-オキソインドリン-5-イルのような、ヘテロアリール又はヘテロ環に縮合したアリール環も含む。
上記で定義したアリールは、ハロゲン, ニトロ、シアノ、ヒドロキシ, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, ヘテロ環, -O-アルキル, -O-パーハロアルキル, -N(アルキル)アルキル, -N(H)アルキル, -NH2, -S02-アルキル, -SO2-パーハロアルキル, -N(アルキル)C(=0)アルキル, -N(H)C(=0)アルキル, -C(=0)N(アルキル)アルキル, -C(=0)N(H)アルキル, -C(=0)NH2, -S02N(アルキル)アルキル, -S02N(H)アルキル, -S02NH2, -NH-S02-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より独立して選択される1又はそれより多い置換基で置換されていてもよいし、又は置換されていなくてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、O、N又はSから選択される1〜4つの環構成ヘテロ原子を有し、残りの環構成原子が(そうでないと記載されていない限り適切な数の水素原子を伴う)炭素であり、環系中の少なくとも１つの環が芳香族である5〜14員の単環、二環又は三環系をいう。ヘテロアリール基は、１又はそれより多い置換基で任意に置換されていてもよいし、又は置換されていなくてもよい。１つの実施態様において、ヘテロアリール基の各環の0、1、2、3又は4つの原子は、置換基によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピリジル, 1-オキソ-ピリジル, フラニル, チエニル, ピロリル, オキサゾリル, オキサジアゾリル, イミダゾリル, チアゾリル, イソキサゾリル, キノリニル, ピラゾリル, イソチアゾリル, ピリダジニル, ピリミジニル, ピラジニル, トリアジニル、トリアゾリル, チアジアゾリル, イソキノリニル, ベンゾキサゾリル, ベンゾフラニル, インドリジニル, イミダゾピリジル, テトラゾリル, ベンズイミダゾリル, ベンゾチアゾリル, ベンゾチアジアゾリル, ベンゾキサジアゾリル, インドリル, アザインドリル, イミダゾピリジル, キナゾリニル, プリニル, ピロロ[2,3]ピリミジニル, ピラゾロ[3,4]ピリミジニル及びベンゾ(b)チエニル, 2,3-チアジアゾリル, 1H-ピラゾロ[5,1-c]-1,2,4-トリアゾリル, ピロロ[3,4-d]-1,2,3-トリアゾリル, シクロペンタトリアゾリル, 3H-ピロロ[3,4-c]イソキサゾリル等を含む。
上記で定義したヘテロアリールは、ハロゲン, ニトロ、シアノ、ヒドロキシ, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, ヘテロ環, -O-アルキル, O-パーハロアルキル, -N(アルキル)アルキル, -N(H)アルキル, -NH2, -SO2-アルキル, -S02-パーハロアルキル, -N(アルキル)C(=0)アルキル, -N(H)C(=0)アルキル, -C(=0)N(アルキル)アルキル, -C(=0)N(H)アルキル, -C(=0)NH2, -S02N(アルキル)アルキル, -S02N(H)アルキル, -S02NH2, -NH-S02-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より独立して選択される1又はそれより多い置換基で置換されていてもよいし、又は置換されていなくてもよい。
ここで用いられる用語「ヘテロ環」は、１又はそれより多い炭素原子が-0-, -S-, -S(02)-, -S(O)-, -N(Rm)-, -Si(Rm)Rn- (ここで、Rm及びRnは、独立して、水素, アルキル, アルケニル、アルキニル、アリール, ヘテロアリール, シクロアルキル及びヘテロシクリルからなる群より選択される)によって置換された「シクロアルキル」基を意味する。ヘテロ環は、当該ヘテロ環内に含まれる任意の炭素原子又は任意の窒素原子を介して親分子の部分と繋がっていてもよい。単環ヘテロ環の代表的な例としては、限定されないが、アゼチジニル, アゼパニル, アジリジニル, ジアゼパニル, 1,3-ジオキサニル, 1,3-ジオキソラニル, 1,3-ジチオラニル, 1,3-ジチアニル, イミダゾリニル, イミダゾリジニル, イソチアゾリニル, イソチアゾリジニル, イソキサゾリニル, イソキサゾリジニル, モルホリニル, オキサジアゾリニル, オキサジアゾリジニル, オキサゾリニル, オキサゾリジニル, ピペラジニル, ピペリジニル, ピラニル, ピラゾリニル, ピラゾリジニル. ピロリニル, ピロリジニル, テトラヒドロフラニル, テトラヒドロチエニル, チアジアゾリニル, チアジアゾリジニル, チアゾリニル, チアゾリジニル, チオモルホリニル, 1,1-ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン), チオピラニル及びトリチアニルを含む。二環ヘテロ環の代表的な例としては、限定されないが、1,3-ベンゾジオキソリル, 1,3-ベンゾジチオリル, 2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル, 2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル, 2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエニル, 2,3-ジヒドロ-1H-インドリル及び1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルを含む。また、用語ヘテロ環は、アザビシクロ[3.2.1]オクタン, アザビシクロ[3.3.1]ノナン等のような架橋ヘテロ環系も含む。
ヘテロシクリル基は、環構成炭素で、ハロゲン, ニトロ、シアノ、オキソ, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール, ヘテロシクリル, -OR10b, -C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, -C(=0)N(H)R10, -C(=0)N(アルキル)R10, -N(H)C(=O)R10a, -N(H)R10, -N(アルキル)R10, -N(H)C(=O)N(H)R10及び-N(H)C(=O)N(アルキル)R10からなる群より独立して選択される1又はそれより多い置換基で置換されていてもよいし、又は置換されていなくてもよい。「ヘテロ環」の環構成窒素の置換基は、アルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール, -SO2R10a, -C(=O)R10a, C(=O)OR10a, -C(=O)N(H)R10, -C(=O)N(アルキル)R10, -NH-SO2-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より選択される。R10aは、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、-SO2R10a, -C(=O)R10a, C(=O)OR10a, -C(=O)N(H)R10, -C(=O)N(アルキル)R10, -NH-SO2-アルキル及び-NH-SO2-ヘテロアルキルから選択される。R10aは、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択される。R10bは、水素、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択される。
用語「オキソ」は、親の基に付着している二価の酸素(=0)を意味する。例えば、炭素に付着しているオキソはカルボニルを形成し、シクロヘキサンのオキソ置換はシクロヘキサノンを形成する等である。
用語「環を有する(annulate)」は、懸案の環系が、縮合環系若しくはスピロ環系の場合と同様に、当該環系の炭素原子において、又は当該環系の結合の両端でのいずれかで別の１つの環を有していることを意味する。
用語「架橋」は、懸案の環系が、２つの隣接していない環構成原子が参加する1〜4つのメチレンユニットを有するアルキレンブリッジを含むことを意味する。
式(I)、(Ia)、(Ib)及び(Ic)は、構造的に、ここに記載された属の化学構造から考え得る全ての互変異性体及び医薬的に許容され得る塩を包含すると理解すべきである。
上記で記載した一般式I、(Ia)、(Ib)及び(Ic)の化合物、そのラセミ体、互変異性体及びそれらの医薬的に許容され得る塩は、以下からなる群より選択される:
1-(3-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 1)
3-シクロプロピル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-((3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン (化合物 2)
3-シクロプロピル-1-(3-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン(化合物 3)
3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチル-1-(3-(2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 4)
3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチル-1-(3-(オキセタン-3-イルアミノ)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 5)
tert-ブチル 3-((3-(3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート (化合物 6)
3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチル-1-(3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 7)
1-(3-(アゼチジン-1-イル)フェニル)-3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 8)
3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(3-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)フェニル)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 9)
N-(3-(3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド (化合物 10)
1-(3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル)-3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン
(化合物 11)
1-(3-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 12)
5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチル-1-(3-((オキセタン-3-イルオキシ)メチル)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 13)
5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(3-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)フェニル)-3,6,8-トリメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 14)
5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチル-1-(3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 15)
1-(3-(アゼチジン-1-イル)フェニル)-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 16)
5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチル-1-(3-(オキセタン-3-イルアミノ)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 17)
N-(3-(5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド (化合物 18)
2-((1-(3-(5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)アセトアミド (化合物 19)
5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(3-(3-フルオロオキセタン-3-イル)フェニル)-3,6,8-トリメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 20)
N-(3-(3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド (化合物 21)
本開示は、MEK酵素と、当該酵素を阻害するのに十分なI、Ia、Ib、Icの化合物、それらの互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を含む組成物とを接触させ、細胞内でMEKキナーゼを阻害することを含むMEK酵素の阻害方法を提供する。
また、本発明は、式I、Ia、Ib、Icの化合物、それらの互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、MEKに媒介される疾患に罹患する個体における当該疾患の治療方法を提供する。当該治療方法は、放射線療法、化学療法又はその組合せのような追加的な療法と併用してもよい。
上記のMEKに媒介される疾患は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、心疾患、神経疾患、線維形成性の疾患, 増殖性疾患, 増殖過剰性の疾患, 腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫、代謝疾患及び悪性疾患を含む。
さらに、本発明は、式I、Ia、Ib、Icの化合物、それらの互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体における増殖性疾患の治療又は予防方法を提供する。増殖性疾患は、癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患又はアテローム性動脈硬化症を含む。
また、本発明は、式I、Ia、Ib、Icの化合物、それらの互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を含む組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体における炎症性疾患の治療又は予防方法を提供する。炎症性疾患は、関節リウマチ又は多発性硬化症を含む。
また、本発明は、癌細胞を退縮させる(degrade)か、癌細胞の成長を阻害するか、又は癌細胞を殺傷するのに有効な量の式I、Ia、Ib、Icの化合物、それらの互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を含む組成物と細胞とを接触させることを含む、癌細胞を退縮させるか、癌細胞の成長を阻害するか、又は癌細胞を殺傷する方法を提供する。
また、本発明は、腫瘍サイズ増大を阻害するか、腫瘍サイズを低減するか、腫瘍増殖を低減するか、又は腫瘍増殖を妨げるのに有効な量の式I、Ia、Ib、Icの化合物、それらの互変異性体又はそれらの医薬的に許容され得る塩を含む組成物を個体に投与することを含む、その必要がある個体において腫瘍サイズ増大を阻害するか、腫瘍サイズを低減するか、腫瘍増殖を低減するか、又は腫瘍増殖を妨げる方法を提供する。
MEK-ERK経路は、関節リウマチ、炎症性腸疾患及びCOPDを含む膨大な数の炎症性の状況において活性化される(Kyriakis及びAvruch 1996, Vol. 271, No. 40, pp. 24313-24316; Hammakerら, J Immunol 2004; 172; 1612-1618)。MEKは、炎症性サイトカインであるTNF, IL-6及びIL-1の生合成を調節する。MEKインヒビターがこれらサイトカインの産生/分泌を妨害することが示されている。
本発明は、MEKキナーゼの超活性化、正常でない活性化、構成的活性化、機能獲得変異及び/又は限定されないがERKを含むその基質キナーゼによって引き起こされる疾患の治療のためのMEKキナーゼインヒビターを記載する。このような疾患は、限定されないが、乾癬、ケロイド、皮膚の過形成、良性前立腺肥大 (BPH)、気管支の癌 (限定されないが小細胞肺癌腫及び非小細胞肺癌腫を含む)、脳の癌(限定されないがグリオーマ, 髄芽腫, 上衣腫, 神経外胚葉細胞及び松果体の腫瘍を含む)、胸部の癌(限定されないが浸潤性の管の癌腫, 浸潤性の小葉の癌腫, 管及び小葉の内癌腫を含む)、生殖器の癌(限定されないが前立腺癌、精巣癌, 卵巣癌, 子宮内膜癌, 子宮頸癌, 膣癌, 外陰癌及び子宮肉腫を含む)、消化管の癌(限定されないが食道, 結腸, 直腸結腸, 胃, 胆嚢, 膵臓, 直腸, 肛門, 小腸及び唾液腺の癌を含む)、尿管の癌(限定されないが膀胱, 尿管, 腎臓, 腎臓部, 尿道の癌及び乳頭状腎細胞癌を含む)、目の癌(限定されないが眼内メラノーマ及び網膜芽腫を含む)、肝臓癌(限定されないが肝細胞癌腫及び胆管癌腫を含む)、皮膚の癌(限定されないがメラノーマ, 扁平上皮細胞癌腫, カポジ肉腫, メルケル細胞皮膚癌, 非-メラノーマ皮膚癌を含む)、頭部及び首の癌(限定されないが喉頭, 鼻咽頭, 下咽頭, 口腔咽頭, 口唇及び口腔の癌並びに扁平上皮細胞癌を含む), 甲状腺癌、副甲状腺癌、及びそれらの転移のような固形腫瘍を含む増殖過剰性の疾患を包含する。また、増殖過剰性の疾患は、白血病(限定されないが急性リンパ芽球性白血病, 急性骨髄性白血病, 慢性骨髄性白血病, 慢性リンパ球性白血病及びヘアリー細胞白血病を含む), 肉腫(限定されないが軟部組織肉腫, 骨肉腫, リンパ肉腫, 横紋筋肉腫を含む), 及びリンパ腫(限定されないが非-ホジキンリンパ腫, AIDS-関連リンパ腫, 皮膚T細胞リンパ腫, バーキットリンパ腫, ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫を含む)を含む。
本発明は、限定されないが肝腫大, 心不全, 心肥大, 糖尿病, 脳卒中, アルツハイマー病, 嚢胞性線維症, 敗血症ショック又は喘息を含む分裂促進因子細胞外キナーゼ活性の調節の異常に関連する特定の疾患の治療のためのMEKキナーゼインヒビターを記載する。
本発明は、異常な, 正常でない、及び/又は過剰な血管新生に関連付けられる疾患及び障害の治療のためのMEKキナーゼインヒビターを記載する。このような血管新生に関連付けられる障害は、限定されないが、腫瘍の増殖及び転移, 虚血性網膜静脈閉塞, 糖尿病性網膜症, 黄斑変性, 血管新生緑内障, 乾癬, 炎症, 関節リウマチ, 血管移植後の再狭窄, 再狭窄及びステント内再狭窄を含む。
本発明において記述される化合物は、単一の(唯一の)治療剤として用いることができるし、又は化学治療剤及び抗炎症剤を含む他の活性な剤と組み合わせて用いることもできる。このような組合せは、限定されないが、MEKキナーゼインヒビターと、抗分裂促進剤、抗血管新生剤、アルキル化剤、抗超増殖剤、抗代謝剤、DNA-相互作用剤、細胞周期インヒビター、キナーゼインヒビター、成長因子インヒビター、酵素インヒビター、トポイソメラーゼインヒビター、生体応答改変剤又は抗ホルモン剤とを組み合わせることを含む。
用語「室温」は、本明細書に具体的に記載される場合を除き、約20℃〜約40℃の間の範囲の温度を指す。
本発明の中間体及び化合物は、それ自体公知の方法で、例えば真空下に溶媒を蒸散させ、そして、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン若しくはそれらの組合せのような適切な溶媒から得られた残渣を再結晶させること又はアルミナ若しくはシリカゲルのような適切な支持体上でジクロロメタン, 酢酸エチル, ヘキサン, メタノール, アセトン及びそれらの組合せのような溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィ(例えばフラッシュクロマトグラフィ)のような精製方法の１つに供することによって精製された形態で得ることができる。また、ここで記載した分子の精製のために、分取LC-MS法も用いられる。
式Iの化合物の塩は、適切な溶媒中に、例えば塩化メチル若しくはクロロホルムのような塩素化炭化水素又は低分子脂肪族アルコール、例えばエタノール若しくはイソプロパノール中に化合物を溶解し、次いでBerge S.M.ら「Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1- 19 (1977)」及び「handbook of pharmaceutical salts properties, selection, and use」P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley- VCH (2002)に記載されるような所望の酸又は塩基を用いて処理することによって得ることができる。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445及びJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2- 19 (1977)においても見ることができる。例えば、塩は、アルカリ金属(例えばナトリウム又はカリウム)、アルカリ土類金属(例えばカルシウム)又はアンモニウムのものであり得る。
本発明の化合物又はその組成物は、可能性として、塩酸、臭酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸, 硫酸及びリン酸のような無機酸及びギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸, 乳酸、ピルビン酸, シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸及びフマル酸のような有機酸との反応によって、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩との反応によって形成された医薬的に許容され得る酸付加塩、塩基中和塩又は塩基付加塩として投与することができる。塩への変換は、基本化合物を少なくとも化学量論的な量の好適な酸で処理することによって達成される。典型的には、遊離塩基は、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、メタノール等のような不活性な有機溶媒中に溶解され、酸は類似の溶媒中に加えられる。混合物は、適切な温度(例えば0℃及び50℃の間)に維持される。得られる塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒を用いて溶液から取り出すことができる。
本発明の式Iの化合物は、ケト-エノール互変異性体のような互変異性体として存在し得る。このような互変異性体は、本発明の目的物として考えられ、このような互変異性体は、平衡状態にあってもよいし、又は１つの形態が支配的であってもよい。
プロドラッグは、化合物の単離及び精製中にインサイチュで、又は適切な誘導体化剤と精製した化合物とを別々に反応させることによって製造することができる。例えば、ヒドロキシ基は、触媒の存在下に、カルボン酸を用いる処理によってエステルに変換することができる。開裂可能なアルコールプロドラッグ部分の例は、置換された又は非置換の分枝鎖状又は非分枝鎖状の低級アルキルエステル部分、例えばエチルエステル類、低級アルケニルエステル類、ジ-低級アルキルアミノ低級-アルキルエステル類、例えばジメチルアミノエチルエステル、アシルアミノ低級アルキルエステル類、アシルオキシ低級アルキルエステル類(例えばピバロイルオキシメチルエステル)、アリールエステル類、例えばフェニルエステル、アリール-低級アルキルエステル類、例えばベンジルエステル、例えばメチル、ハロ又はメトキシ置換基で置換された又は非置換のアリール及びアリール-低級アルキルエステル類、アミド類、低級-アルキルアミド類、ジ-低級アルキルアミド類及びヒドロキシアミド類を含む。
用語「プロドラッグ」は、化合物の誘導体を指し、この誘導体は、温血動物、例えばヒトに投与されるときに、化合物(薬物)に変換される。本発明の化合物の酵素的及び/又は化学的な加水分解による開裂は、検認済みの薬物の形態(親のカルボン酸薬物)が放出され、切り離された部分が非毒性のままであるか又は非毒性の代謝産物が産生されるように代謝される様式で起こる。例えば、カルボン酸基は、例えばメチル基又はエチル基を用いてエステルを生じさせて、エステル化することができる。エステルが対象に投与されるとき、当該エステルは、酵素的に若しくは非酵素的に、還元的に、酸化的に又は加水分解的に開裂して該アニオン性の基を露わにする。アニオン性基は適切な部分とエステル化することができ(例えばアシルオキシメチルエステル)、このエステルは開裂により中間体化合物を生じ、次いでこの中間体化合物が分解して活性化合物を生じる。
本発明において記述されるインヒビターは、抗炎症剤又は限定されないが肝腫大, 心不全, 心肥大, 糖尿病, 脳卒中, アルツハイマー病, 嚢胞性線維症, 敗血症ショック又は喘息, 糖尿病性網膜症, 虚血性網膜静脈閉塞, 黄斑変性, 血管新生緑内障, 乾癬, 炎症, 関節リウマチ, 再狭窄, ステント内再狭窄及び血管移植後の再狭窄を含む状態に治療上の有益性を示す剤と併用することができる。
用語「異常なキナーゼ活性」は、キナーゼをコードする遺伝子又はそれがコードするポリペプチドの異常な発現又は活性をいう。このような異常なキナーゼ活性の例としては、限定されないが、遺伝子又はポリペプチドの過剰発現、遺伝子増幅、構成的活性又は活性過剰なキナーゼ活性を生じる変異、遺伝子の変異、欠失、置換、付加等を含む。
よって、本発明は、さらに、上記で定義した一般式(I)の化合物、その互変異性体、その医薬的に許容され得る塩を、慣用の医薬的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤等と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
医薬的に許容され得る担体又は賦形剤は、好ましくは、本発明の化合物に化学的に不活性であり、かつ、使用状態において有害な副作用又は毒性を有しないものである。このような医薬的に許容され得る担体又は賦形剤は、生理食塩水(例えば0.9％ 生理食塩水), Cremophor EL (これはヒマシ油及びエチレンオキシド(Sigma Chemical Co., St. Louis, MOから入手可能)の誘導体である) (例えば5％ Cremophor EL/5％エタノール/90％ 生理食塩水, 10% Cremophor EL/90％ 生理食塩水又は50％ Cremophor EL/50％エタノール)、プロピレングリコール(例えば40％プロピレングリコール/10％エタノール/50％水)、ポリエチレングリコール(例えば40％PEG 400/60％ 生理食塩水)及びアルコール(例えば40％エタノール/60％水)を含む。好ましい医薬的担体は、PEG 400のようなポリエチレングリコール、特に40％PEG 400及び60％水又は生理食塩水を含む組成物である。担体の選択は、選択された具体的な化合物によって、及び、組成物投与に用いる具体的な方法によって、部分的には決まるであろう。したがって、本発明の医薬組成物に適した製剤は広範多種にわたる。
経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、直腸内及び膣内投与用の下記の製剤は、単なる例示であり、限定するものではない。
医薬組成物は、非経口的に、例えば静脈内に、動脈内に、皮下に、皮内に、髄腔内に、又は筋肉内に投与することができる。よって、本発明は、非経口投与に適した許容され得る担体に溶解又は懸濁された本発明の化合物の溶液(水性及び非水性の等張性無菌注入溶液を含む)を含む非経口投与用の組成物を提供する。
一般に、非経口組成物に有効な医薬的担体の条件は当業者に周知である。Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)及びASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)を参照されたい。このような組成物は、抗酸化剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を意図される受容者の血液と等張化する溶質、及び懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液を含む溶液を含む。化合物は、石鹸類又は界面活性剤のような医薬的に許容され得る界面活性剤, ペクチンのような懸濁剤, カルボマー, メチルセルロース, ヒドロキシプロピルメチルセルロース, 又はカルボキシメチルセルロース, 又は乳化剤及びその他の医薬的アジュバントを添加して又は添加することなく、水, 生理食塩水, 水性デキストロース及び関連する糖の溶液, エタノール, イソプロパノール(例えば局所的適用における)又はヘキサデシルアルコールのようなアルコール類, プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコール類, ジメチルスルホキシド, 2,2-ジメチル1,3-ジオキソラン-4-メタノールのようなグリセロールケタール類, ポリ(エチレングリコール) 400のようなエーテル類, 油脂、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド, 又はアセチル化された脂肪酸グリセリドを含む無菌の液体又は液体混合物のような医薬的担体中の生理的に許容され得る希釈剤中で投与することができる。
非経口製剤において有用な油脂は、石油、動物性、植物性及び合成の油脂を含む。このような製剤において有用な油脂の具体例は、ピーナッツ、大豆、胡麻、綿の実、トウモロコシ、オリーブ、石油及び鉱物油を含む。非経口製剤における使用に適した脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸を含む。エチルオレエート及びイソプロピルミリステートは、好適な脂肪酸エステルの例である。
非経口製剤としての使用に適した石鹸類は、脂肪族アルカリ金属(fatty alkali metal), アンモニウム及びトリエタノールアミン塩を含み、好適な界面活性剤は、(a)例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド及びアルキルピリジニウムハライドのようなカチオン性界面活性剤、(b)例えばアルキル、アリール及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドスルホネート及びスルホスクシネートのようなアニオン性界面活性剤、(c)例えば脂肪族アミンオキシド類(fatty amine oxides)、脂肪酸アルカノールアミド類及びポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体のようなノニオン性界面活性剤、(d)例えばアルキル-β-アミノプロピオネート類及び2-アルキル-イミダゾリン４級アンモニウム塩のような両性界面活性剤、及び(e)それらの混合物を含む。
非経口製剤は、典型的には、溶液中に約0.5重量％以下〜約25重量％以上の本発明の化合物を含むであろう。保存剤及びバッファーを用いることができる。注入部位の刺激を最小化又は排除するために、このような組成物は、約12〜約17の親水性-親油性バランス(HLB)を有する１又はそれより多いノニオン性界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤量は、典型的には、約5重量％〜約15重量％の範囲であろう。好適な界面活性剤は、ソルビタンモノオレエート及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量アダクトのようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む。非経口製剤は、アンプル及びバイアルのような単位用量又は複数回用量を密封した容器中に存在していてもよく、使用直前の注入用無菌液体賦形剤、例えば水の添加しか必要としない凍結-乾燥(凍結乾燥)状態で保存されていてもよい。即時の注入用溶液及び懸濁液は、無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から製造することができる。
経皮的薬剤放出に有用なものを含む局所用製剤は当業者に周知であり、本発明の意図するところにおいて皮膚への適用に適している。
経口投与に適した製剤は、(a)水、生理食塩水又はオレンジジュースのような希釈剤中に溶解した有効量の本発明の化合物のような溶液; (b)いずれも予め定められた量の本発明の化合物を固形剤又は顆粒剤として含むカプセル剤、サシェ、錠剤、薬用キャンディ及びトローチ剤; (c)散剤; (d) 適切な液体中の懸濁液;及び(e)適切なエマルジョンからなり得る。液体製剤は、医薬的に許容され得る界面活性剤、懸濁剤又は乳化剤が添加されたか又は添加されていない水及びアルコール類、例えばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールのような希釈剤を含み得る。カプセル剤の剤形は、例えば界面活性剤、滑沢剤及びラクトース、スクロース、カルシウムホスフェート及びコーンスターチのような不活性な充填剤を含む通常の硬殻又は軟殻のゼラチンタイプのものであり得る。錠剤の剤形は、１又はそれより多いラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グァーガム、コロイド状シリコンジオキシド、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸及びその他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、着香剤及び薬理的に混合可能な賦形剤を含み得る。薬用キャンディの剤形は、着香成分化合物, 通常スクロース及びアカシア又はトラガカントを含み得、トローチ(pastilles)は、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性な基材中に本発明の化合物を含み、乳剤、ゲル剤等は、本発明の化合物に加えて、当該技術において公知の賦形剤を含む。
本発明の化合物は、単独で又はその他の適切な化合物と組み合わせて、吸入により投与されるエアロゾル製剤に加工され得る。本発明の化合物又はエピマーは、好ましくは、界面活性剤及び噴射剤と共に細かく分けられた形態で供給される。本発明の化合物の典型的なパーセンテージは、約0.01重量％〜約20重量％、好ましくは約1重量％〜約10重量％であり得る。界面活性剤は、勿論、非毒性であり、好ましくは噴射剤中に可溶でなければならない。このような界面活性剤の代表は、脂肪族多価アルコール又はその環状非水和物を伴うカプロン酸, オクタン酸, ラウリル酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレスチン酸(olesteric)及びオレイン酸のような6〜22個の炭素原子を含む脂肪酸のエステル又は部分的エステルである。混合された又は天然のグリセリドのような混合されたエステルを用いてもよい。界面活性剤は、組成物の約0.1重量％〜約20重量％、好ましくは約0.25％〜約5％を構成し得る。組成物の残りは、通常噴射剤である。また、所望により、鼻腔内送達のための担体、例えばレシチンを含めてもよい。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等のような許容され得る加圧された噴射剤中に置いてもよい。また、それらは、ネブライザ又はアトマイザ中のような加圧されていない製剤用の医薬として製剤化されてもよい。このようなスプレー製剤は、粘膜に噴霧して用いることができる。
さらに、本発明の化合物は、乳化用基材又は水溶性基材のような多様な基材と混合することによって、坐剤に加工され得る。膣内投与に適した製剤は、化合物成分に加えて当該技術において公知の適切な担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤の製剤として存在し得る。
医薬製剤中の化合物の濃度は、約1重量％〜約10重量％未満から最大約20重量％〜約50重量％以上まで変動し得、主に液体の体積及び粘性によって、選択される具体的な投与方式に沿って選択され得る。
例えば、静脈内注入用の典型的な医薬組成物は、250 mlの無菌のリンガー液及び100 mgの少なくとも１つの本発明の化合物を含んでなり得る。非経口投与可能な本発明の化合物を製造するための実際の方法は、当業者に公知であるか又は明らかであろうし、例えばRemington's Pharmaceutical Science (17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985)に詳細に記載されている。
当業者は、上記の医薬組成物に加えて、本発明の化合物がシクロデキストリン封入複合体又はリポソームのような封入複合体として製剤化され得ることを理解するであろう。リポソームは、リンパ組織又は癌性の肝細胞のような特定の組織に本発明の化合物を標的化するために役立ち得る。また、リポソームは、本発明の化合物の半減期を増大するために用いることができる。リポソームを製造するために利用可能な多くの方法が、例えばSzokaら, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980)及び米国特許4,235,871 , 4,501,728, 4,837,028及び5,019,369に記載されている。
本発明の化合物は、疾患、状態又は障害を治療するのに十分な用量で投与することができる。このような用量は当業者に公知である(例えばPhysicians' Desk Reference (2004)参照)。化合物は、例えばWassermanら, Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975)及びPhysicians' Desk Reference, 58th ed., Thomson PDR (2004)に記載されるような技法を用いて投与することができる。
適切な用量及び投与計画は、当業者に公知の慣用技術によって決定することができる。一般に、治療は、本発明の化合物の最適用量よりも低い用量を用いて開始する。その後、用量は、環境下で最適な効能に達するまで少しずつ増大させる。本法は、個体の体重1 kgあたり約0.1μg〜約50 mgの少なくとも１つの本発明の化合物の投与を含み得る。70 kgの患者については、患者の生理的な反応に依存して、約10μg〜約200 mgの本発明の化合物の投与量がより一般的に用いられるであろう。
本発明を限定することを意図しない実施例によって、上記の疾患又は状態を治療又は予防するための方法についてここで記載される医薬的に活性な物質の用量は、一日あたり、約0.001〜約 1 mg/kg(対象の体重)、例えば約0.001 mg、0.002 mg、0.005 mg、0.010 mg、0.015 mg、0.020 mg、0.025 mg、0.050 mg、0.075 mg、0.1 mg, 0.15 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg又は1 mg/kg体重であり得る。上記の方法についてここで記載される医薬的に活性な物質の用量は、一日当たり、約1〜約1000 mg/kg(治療対象の体重)、例えば約1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 0.020 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg又は1000 mg/kg体重であり得る。
ここで用いられる用語「治療」、「予防」、「緩和」及び「阻害」並びにそれから派生する語句は、必ずしも、100％又は完全な治療、予防、緩和又は阻害を示唆するものではない。むしろ、治療、予防、緩和及び阻害の程度は変動し、このことについて、当業者は、潜在的な利点又は治療効果を有するものと認識する。この点について、開示された方法は、哺乳類の障害の治療、予防、緩和又は阻害の如何なるレベルの総和をも提供し得る。例えば、その症状又は状態を含む障害は、例えば100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%又は10%低減し得る。さらに、画期的な方法によって提供される治療、予防、緩和又は阻害は、疾患、例えば癌の１又はそれより多い状態又は症状の治療、予防、緩和又は阻害を含み得る。また、ここでの目的のために、「治療」、「予防」、「緩和」又は「阻害」は、疾患又はその症状若しくは状態の開始を遅らせることも包含し得る。
本発明に従えば、対象との用語は、限定されないが、マウスのようなネズミ目(Rodentia)及びウサギのようなウサギ目(Lagomorpha)のような哺乳動物を順当に含む「動物」を含む。１つの態様においては、哺乳動物は、ネコ(Felines)及びイヌ(Canines)を含むカルニボラ(Carnivora)目由来である。別の態様においては、哺乳動物は、ウシ(Bovines)及びブタ(Swine)を含むアクチオダクティラ目(Artiodactyla)又はウマ(Equines)を含むペルソダクティラ目(Perssodactyla)由来である。さらなる態様においては、哺乳動物は、霊長目(Primates)、セボイド目(Ceboids)又はシモイド目(Simoids) (サル)又は真猿亜目(Anthropoids) (ヒト類及び類人猿類)である。さらに別の態様においては、哺乳動物はヒトである。
一般的な製造方法
全てのシンボルを上記で定義した一般式(I)の化合物は、下記のスキーム又は明細書中で以下に説明する実施例に記載の方法によって製造することができる。
しかしながら、この開示は、上記で開示した式(I)の化合物に関する本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
スキーム1 (R1はHである)
R1がHである式(I)の化合物は、下記のスキーム1で詳細に記載するようにして製造することができる。
工程-1
R1がN-保護基である式(II)の化合物は、2,6-ルチジン, 1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデス-7-エン(DBU), K2C03, Cs2CO3, NaH, KH, n-BuLi, リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)等のような好適な塩基の存在下に、THF, DMF, DMSO等のような溶媒中で、約-78℃〜約150℃の範囲の温度で、IIの化合物(Zは、Cl, Br, I, -0(SO)2(4-MePh), -0(SO)2CH3, -0(SO)2CF3等のような好適な脱離基である)とR2NH2とを反応させることによって、式(III)の化合物に変換することができる。
工程-2
R1がN-保護基である式(III)の化合物は、メタノール, エタノール, THF, DMF等のような溶媒中で、約-78℃〜約150℃の範囲の温度で、式(III)の化合物とNaOMe, K2C03等のような好適な塩基とを反応させることによって、式(IV)の化合物に変換することができる。
工程-3
R1がN-保護基である式(IV)の化合物は、アニソール, トルエン, キシレン, THF, DMF, DMSO等のような溶媒中で、約-78℃〜約150℃の範囲の温度で、式(IV)の化合物とAlCl3, Pd-C/H2等のような好適なN-脱保護剤とを反応させることによって、式(I)の化合物に変換することができる。
スキーム-2:
R1が、置換された又は非置換のアルキル, 置換された又は非置換のアルケニル, 置換された又は非置換のアルキニル, 置換された又は非置換のシクロアルキル, 置換された又は非置換のシクロアルケニル, 置換された又は非置換のアリール, 置換された又は非置換のヘテロアリール及び置換された又は非置換のヘテロシクリルからなる群より選択される式(I)の化合物は、下記のスキーム2で詳細に記載されるようにして製造することができる。
工程-1
R1が置換された又は非置換のアルキル, 置換された又は非置換のアルケニル, 置換された又は非置換のアルキニル, 置換された又は非置換のシクロアルキル, 置換された又は非置換のシクロアルケニル, 置換された又は非置換のアリール, 置換された又は非置換のヘテロアリール及び置換された又は非置換のヘテロシクリルから選択される式(II)の化合物は、2,6-ルチジン, 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン(DBU), K2C03, Cs2C03, NaH, KH, n-BuLi, リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)等のような好適な塩基の存在下に、THF, DMF, DMSO等のような溶媒中で、約-78℃〜約150℃の範囲の温度で、IIの化合物(Zは、Cl, Br, I, -0(SO)2(4-MePh), -0(SO)2CH3, -0(SO)2CF3等のような好適な脱離基である)とR2NH2とを反応させることによって、式(III)の化合物に変換することができる。
工程-2
R1が、置換された又は非置換のアルキル, 置換された又は非置換のアルケニル, 置換された又は非置換のアルキニル, 置換された又は非置換のシクロアルキル, 置換された又は非置換のシクロアルケニル, 置換された又は非置換のアリール, 置換された又は非置換のヘテロアリール及び置換された又は非置換のヘテロシクリルから選択される式(III)の化合物は、メタノール, エタノール, THF, DMF等のような溶媒中で、約-78℃〜約150℃の範囲の温度で、式(III)の化合物とNaOMe, K2C03等のような好適な塩基とを反応させることによって、式(I)の化合物に変換することができる。
本発明の中間体及び化合物は、それ自体公知の方法で、例えば真空下に溶媒を蒸散させ、そして、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン若しくはそれらの組合せのような適切な溶媒から得られた残渣を再結晶化させること又はアルミナ若しくはシリカゲルのような適切な支持体上でジクロロメタン, 酢酸エチル, ヘキサン, メタノール, アセトン及びそれらの組合せのような溶出剤を用いるカラムクロマトグラフィ(例えばフラッシュクロマトグラフィ)のような精製方法の１つに供することによって精製された形態で得ることができる。また、ここで記載した分子の精製のために、分取LC-MS法も用いられる。
式Iの化合物の塩は、適切な溶媒中に、例えば塩化メチル若しくはクロロホルムのような塩素化炭化水素又は低分子量脂肪族アルコール、例えばエタノール若しくはイソプロパノール中に化合物を溶解し、次いでBerge S.M.ら「Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences volume 66, page 1- 19 (1977)」及び「handbook of pharmaceutical salts properties, selection, and use」P.H.Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley- VCH (2002)に記載されるような所望の酸又は塩基を用いて処理することによって得ることができる。
以下の実施例は、本発明を更に説明するために提供されるものであり、したがって、本発明の範囲を限定するものと解釈されてはならない。全ての1HNMRスペクトルは、示された溶媒中で測定され、ケミカルシフトはδの単位で内部基準テトラメチルメチル(TMS)からの低磁場で記録し、水素原子間カップリング定数はヘルツ(Hz)で記録した。
そうでないと記載しない限り、作業は、括弧内に示された有機相及び水相間の反応混合物の分配、相の分離、及び硫酸ナトリウムを用いる有機相の乾燥、溶媒の濾過及び蒸発を含む。精製は、そうでないと記述しない限り、一般的に適切な極性を有する移動相を用いるシリカゲルクロマトグラフィの技法による精製を含む。以下の略称が本明細書において用いられる: DMSO-d6: ヘキサジューテロジメチルスルホキシド; DMSO: ジメチルスルホキシド, DMF: Ν,Ν-ジメチルホルムアミド, DMA: ジメチルアセトアミド, THF: テトラヒドロフラン, TFA: トリフルオロ酢酸、DAST: ジエチルアミノスルファー トリフルオライド; DCM: ジクロロメタン, m-CPBA; メタクロロパーオキシ安息香酸、EDC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド, J: カップリング定数(単位Hz), RT又はrt:室温(22〜26℃), Aq.:水溶液, AcOEt:酢酸エチル, equiv.又はeq.:当量、及びhr.又はh:時間;
中間体:
中間体-i: 3-(シクロプロピルスルホニル)アニリンの合成
工程 1: 3-クロロプロピル)(3-ニトロフェニル)スルファンの合成
エタノール(40.0 ml)中の3-ニトロベンゼンチオール(2.3 g, 14.82 mmol)及びNaOH ( 1. 186 g, 29.6 mmol)の懸濁液に1-ブロモ-3-クロロプロパン(1.75 ml, 17.79 mmol)を添加した。得られた混合物をRTで不活性な雰囲気下に18 h撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣をDCM (200 ml)及び水(100 ml)間に分配した。有機相を分離し、塩水(100 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。溶出剤としてヘキサン中の15 % EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残渣の油分を精製し、(3-クロロプロピル)(3-ニトロフェニル)スルファンを得た(2.92 g, 12.60 mmol, 85 % 収率)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.14-8.16 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.2 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H). GCMS: 231.04 [M+]
工程 2: 1-((3-クロロプロピル)スルホニル)-3-ニトロベンゼンの合成
m-CPBA (7.45 g, 32.4 mmol)をCHCl3(50 mL)中の(3-クロロプロピル)(3-ニトロフェニル)スルファン溶液(3 g, 12.95 mmol)に添加した。得られた混合物をRTで18 hr撹拌し、濾過し、殆どの安息香酸を除去した。濾液をCHCl3 (100 ml)で希釈し、10 % aq. NaOH (100 ml)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。30% EtOAc:ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、1-((3-クロロプロピル)スルホニル)-3-ニトロベンゼンを得た(2.75 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.79 (brs, 1H), 8.55 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.88-7.84(m, 1H), 3.68 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H). GCMS: 262.96 [M+]
工程 3: 1-(シクロプロピルスルホニル)-3-ニトロベンゼンの合成
カリウムtert-ブトキシド(2.13 g, 18.96 mmol)をt-BuOH (10 ml)中の1-((3-クロロプロピル)スルホニル)-3-ニトロベンゼン溶液(2 g, 7.58 mmol)にRTで添加した。得られた溶液をRTで5 h撹拌した。溶媒を真空下に蒸発させた。残渣をEtOAc (150 ml)及び水(150 ml)間に分配した。有機相を取り出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下に蒸発させ、1-(シクロプロピルスルホニル)-3-ニトロベンゼン(1.206 g, 5.31 mmol, 70 % 収率)を得、これをさらに精製することなく次の工程に供した。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.78 (brs, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.26 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H) , 2.55-2.52 (m, 1H) , 1.45-1.38 (m, 2H), 1.15- 1.13 (m, 2H). GCMS: 227.01 [M+]
工程 4: 3-(シクロプロピルスルホニル)アニリンの合成
トリエチルシラン(14 ml, 88 mmol)をMeOH (25 ml)中の1-(シクロプロピルスルホニル)-3-ニトロベンゼン (2 g, 8.80 mmol)及びPd/C (10%, 250 mg)の懸濁液に滴下して添加した。得られた懸濁液をRTで20 min撹拌し、セライトで濾過した。濾液を真空下に蒸発させ、ヘキサン中で破砕して結晶を得、これを濾過によって回収し、3-(シクロプロピルスルホニル)アニリン(1.44 gm)を得た。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.02 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H) , 5.66 (s, 2H) , 2.74-2.70 (m, 1H) , 1.05-0.95 (m, 4H) . GCMS: 197.03 [M+].
中間体-ii: N-(3-アミノフェニル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミドの合成
工程-1: 3-メチル-N-(3-ニトロフェニル)オキセタン-3-カルボキサミドの合成
ピリジン(1 ml)中の3-ニトロアニリン(0.297 g, 2.153 mmol)の撹拌溶液に、3-メチルオキセタン-3-カルボン酸 (0.250 g, 2.153 mmol)及びEDC.HCl (0.619 g, 3.23 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2 hr撹拌し、次いで真空下に濃縮し、残渣を水(10 ml)で希釈し、酢酸エチル(3 x 7ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、標題の化合物を得た(400 mg)。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.45 (t, 1H, J=2Hz), 8.06 (bs, 1H), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.54 (t, 1H, J=4 Hz), 4.95 (d, 2H, J=6.4Hz), 4.65 (d, 2H, J=6.4Hz), 1.68 (s, 3H). GCMS: 236 (M+)
工程-2: N-(3-アミノフェニル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミドの合成
酢酸エチル(5 ml)中の3-メチル-N-(3-ニトロフェニル)オキセタン-3-カルボキサミド(0.5 g, 2.117 mmol)の撹拌溶液に、10% Pd/C (0.225 g)を添加し、反応混合物を室温で10 hr水素雰囲気下に撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、真空下に濃縮し、標題の生成物を得た(0.400 g)。
GCMS: 206 (M+).
中間体-iii: 3-(3-アミノフェニル)オキセタン-3-オールの合成
工程-1: 3-(3-ブロモフェニル)オキセタン-3-オールの合成
78℃のTHF (5 ml)中の1-ブロモ-3-ヨードベンゼン(0.500 g, 1.767 mmol)の撹拌溶液に、n-ブチルリチウム(1.1 ml, 1.767 mmol)を添加した。反応混合物を同じ温度で1 hr撹拌し、次いでオキセタン-3-オン(0.127 g, 1.767 mmol)を添加した。反応混合物を-40℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチル(3 x 5 ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して粗生成物を得、これを、溶出剤としてヘキサン中の30% 酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の生成物を得た(80 mg)。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (t, 1H, J= 2 Hz), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.32 (t, 1H, J=7.6Hz), 5.60-5.57 (m, 1H), 4.93-4.87 (m, 4H), 2.52 (s, 1H).
工程-2: 3-(3-アミノフェニル)オキセタン-3-オールの合成
aq.アンモニア(1 ml)中の3-(3-ブロモフェニル)オキセタン-3-オール(0.2 g, 0.873 mmol)の撹拌混合物に酸化銅(II) (0.069 g, 0.873 mmol)を添加し、混合物を90℃で24 hr密封チューブ中で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10 ml)を添加し、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮し、標題の生成物を得た(0.1 g)。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.0-6.97 (m, 1H), 6.93-6.92 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 4.90 (s, 4H), 3.79 (bs, 2H), 3.02 (bs, 1H). GCMS: 165 (M+).
中間体-iv: 3-(アゼチジン-1-イル)アニリンの合成
工程-1: 1-(3-ニトロフェニル)アゼチジンの合成
DMSO (5 ml)中の1-フルオロ-3-ニトロベンゼン(0.305 g, 2.161 mmol), アゼチジン.HCl (0.2 g, 2. 161 mmol)及びK2CO3(0.747 g, 5.40 mmol)の撹拌混合物を86℃で24 hr加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し(25 ml)、混合物を酢酸エチルで抽出した(3X10 ml)。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して粗製化合物を得、次いでこれをカラムクロマトグラフィによって精製した(40 mg)。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): 7.55-7.52 (m, 1H), 7.31 (t, 1H, J= 8 Hz), 7.20 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 6.70-6.67 (m, 1H), 3.97 (t, 4H, J= 7.6 Hz), 2.48-2.41 (m, 2H). GCMS: 178 (M+).
工程-2: 3-(アゼチジン-1-イル)アニリンの合成
酢酸エチル(2 ml)中の1-(3-ニトロフェニル)アゼチジン(0.040 g, 0.224 mmol)の撹拌溶液にPd/C (10%, O.O1mg)を添加し、反応混合物を55℃で12 hr水素雰囲気下に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10 ml)で希釈し、混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮し、標題の化合物を得た(30 mg, 90 %)。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): 7.02 (t, 1H, J= 8 Hz), 6.12-6.10 (m, 1H), 5.93-5.90 (m, 1H), 5.80-5.79 (m, 1H), 3.85 (t, 4H, J= 7.2 Hz), 3.59 (bs, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H). GCMS: 148 (M+)
中間体-v: tert-ブチル 3-((3-アミノフェニル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレートの合成
工程-1: tert-ブチル 3-((3-ニトロフェニル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレートの合成
ピリジン(6 ml)中の3-ニトロアニリン(0.137 g, 0.994 mmol)に、1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸 (0.5 g, 2.485 mmol)及びEDC. HCl (0.715 g, 3.73 mmol)を添加する。反応混合物を室温で2 hr撹拌後、真空下に濃縮した。上記反応混合物を水(10ml)で希釈し、3X7ml クロロホルム: IPA (3:1)で抽出した。塩水及び水で有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して標題の化合物を得た(300 mg, 38 %)。
ESI-MS m/z: 322 (M+1).
工程-2: tert-ブチル 3-((3-アミノフェニル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレートの合成
メタノール(10 ml)中のtert-ブチル 3-((3-ニトロフェニル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.3 g, 0.934 mmol)の撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム(0.3 g, 4.76 mmol)及びPd/C ( 10%, 0.05 g)を添加し、混合物を室温で10 hr撹拌し、反応がそれほど完了しなかったため、Pd/C (0.05 g)及びギ酸アンモニウム (0.3 g, 4.76 mmol)を再度添加し、撹拌を更に6 hr継続した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。溶出剤としてヘキサン中の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、標題の化合物を得た(200 mg)。
ESI-MS m/z: 292 (M+1)
中間体-vi: 1-(3-アミノフェニル)アゼチジン-3-オールの合成
工程-1: 1-(3-ニトロフェニル)アゼチジン-3-オールの合成
アゼチジン-3-オール ヒドロクロリド(1.0 g, 9.13 mmol)をDMSO中に採り、1-フルオロ-3-ニトロベンゼン (1.0 g, 7.09 mmol)を添加し、次いでK2C03 (2.449 g, 17.72 mmol)を添加した。反応混合物を100℃に16 hr加熱した。反応完了後、反応混合物を冷却し、水に注ぎ、次いでこれを酢酸エチル(3 x 8ml)で抽出した。有機相を合わせ、水及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。得られた粗製の生成物をカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物1-(3-ニトロフェニル)アゼチジン-3-オールを得た(0.73 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.58 (dd, 1H, J= 1.6 and 8 Hz), 7.33 (t, 1H, 8 Hz), 7.24 (t, 1H, J= 2 Hz), 6.73-6.71 (m, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 2.18 (d, 1H, J=6.4 Hz). ESI-MS [m/z = 194 [M+1]].
工程-2: 1-(3-アミノフェニル)アゼチジン-3-オールの合成
酢酸エチル(10 ml)中に1-(3-ニトロフェニル)アゼチジン-3-オール(0.43 g, 2.214 mmol)を採り、Pd/C (10%, 0.04 g)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下に室温で10 hr撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトで濾過し、残渣を酢酸エチル(3X5 ml)で洗浄した。合わせた濾液を真空下に濃縮し、標題の化合物を得た(0.35 g)。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.01 (t, 1H, J= 8 Hz), 6.15-6.12 (m, 1H), 5.95-5.92 (m, 1H), 5.81 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 4H), 1.73 (brs, 1H). ESI-MS [m/z = 164 [M+1]].
中間体-vii: 1-(3-アミノフェニル)アゼチジン-2-オンの合成
0℃の1-(3-ニトロフェニル)アゼチジン-2-オン(600 mg, 3.12 mmol)、ギ酸アンモニウム(591 mg, 9.37 mmol)及びメタノール(40 ml)の混合物に、Pd/C (10%, 0.17 g)を添加し、反応混合物を50℃で3 hr撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル中に採り、セライトで濾過し、真空下に濃縮し、黄色の固体生成物を得た(230 mg)。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 (t, 1H, J=8 Hz), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 6.44-6.41 (m, 1H), 3.75 (bs, 2H), 3.60 (t, 2H, J = 4.4 Hz), 3.09 (t, 2H, J=4.4 Hz).
中間体-viii: 3-(オキセタン-3-イルオキシ)アニリンの合成
工程-1: 3-(3-ニトロフェノキシ)オキセタンの合成
0℃に冷却された窒素雰囲気下にオキセタン-3-オール(578 mg, 7.80 mmol)をTHF(8 ml)中に採り、KOtBu (962 mg, 8.58 mmol)を添加し、混合物を同じ温度で30 min撹拌し、1-フルオロ-3-ニトロベンゼン(0.41 ml, 3.90 mmol)を添加し、反応混合物を室温で18 hr撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、水(50 ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(3X 20 ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、混合物を真空下に濃縮し、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製し、黄色の固体生成物を得た(350 mg)。
GCMS: 195 (M+)
工程-2: 3-(オキセタン-3-イルオキシ)アニリンの合成
0℃の3-(3-ニトロフェノキシ)オキセタン(0.350 g, 1.793 mmol)、ギ酸アンモニウム(339 mg, 5.38 mmol)及びメタノール(40 ml)の混合物にPd/C (10%, 0.17 g)を添加し、反応混合物を50℃で3 hr撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル中に採り、セライトで濾過し、真空下に濃縮し、黄色の固体生成物を得た(260 mg)。
中間体-ix: 2-((1-(3-アミノフェニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)アセトアミドの合成
工程-1: 1-(3-ニトロフェニル)アゼチジン-3-オールの合成
アゼチジン-3-オール ヒドロクロリド(1.863 g, 17.01 mmol)、1-フルオロ-3-ニトロベンゼン(2. g, 14.17 mmol)をDMSO (20 ml)中に採り、K2C03 (4.90 g, 35.4 mmol)を混合物に添加し、反応混合物を110℃で24 hr加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、混合物を酢酸エチル(3X 75ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して粗生成物を得、これをヘキサン中の0-20% 酢酸エチルを用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の生成物を得た(1.1 g)。
工程-2: 2-((1-(3-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)アセトアミドの合成
1-(3-ニトロフェニル)アゼチジン-3-オール(1.2 g, 6.18 mmol)、2-ブロモアセトアミド(1.023 g, 7.42 mmol)をDMF(20 ml)中に採り、60% NaH (0.741 g, 18.5 mmol)を混合物に添加し、混合物を40℃で16 hr加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、混合物を酢酸エチル(3X 75ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して粗生成物を得、これをヘキサン中の0-20% 酢酸エチルを用いて溶出するカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の生成物を得た(0.8 g)。
工程-3: 2-((1-(3-アミノフェニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)アセトアミドの合成
2-((1-(3-ニトロフェニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)アセトアミド(0.8 g, 3.18mmol)をメタノール(20 ml)中に採り、0℃で、Pd-C (10%, 0.07 g)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に室温で5 hr撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮し、標題の生成物を得た(0.42 gm)。
中間体-x: N1-(オキセタン-3-イル)ベンゼン-1,3-ジアミンの合成
工程-1 : N-(3-ニトロフェニル)オキセタン-3-アミンの合成
メタノール(30 ml)中の3-ニトロアニリン溶液(2 g, 14.48 mmol)にオキセタン-3-オン(1.565 g, 21.72 mmol)及び塩化亜鉛(7.89 g, 57.9 mmol)を添加し、反応混合物を氷浴中で冷却した。ナトリウムシアノボロヒドリド(2.73 g, 43.4 mmol)を反応混合物に添加し、混合物を室温で5 hr撹拌した。反応混合物を冷aq. satd. 塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチル(3X75ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。溶出剤としてヘキサン中の0-50% 酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィによって粗製の残渣を吸着精製し(adsorbed purified)、標題の生成物を得た(1.2 g)。
工程-2: N1-(オキセタン-3-イル)ベンゼン-1,3-ジアミンの合成
N-(3-ニトロフェニル)オキセタン-3-アミン (0.55g, 2.83 mmol)をメタノール(10 ml)中に採り、0℃で、Pd-C (10%, 0.1 g)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に室温で5 hr撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮し、標題の生成物を得た(0.4 gm)。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.98 (t, 1H, J=8Hz), 6.16-6.13 (m, 1H), 5.98-5.95 (m, 1H), 5.84 (t, 1H, J= 2.4 Hz), 4.99 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 4.65-4.57 (m, 1H), 5.27 (t, 2H, J= 6 Hz), 4.05 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 3.50 (bs, 2H).
中間体-xi: 3-((オキセタン-3-イルオキシ)メチル)アニリンの合成
工程-1: 1-(クロロメチル)-3-ニトロベンゼンの合成
(3-ニトロフェニル)メタノール(1 g, 6.53 mmol)をDCM (8 ml)中に溶解させ、0℃に冷却し、チオニルクロリド(2.15 ml, 19.59 mmol)を添加した。反応混合物を4 hr室温で撹拌し、真空下に濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を残渣に添加した。混合物を酢酸エチル(3X 75ml)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、標題の化合物を得た(0.9 gm)。
工程-2: 3-((3-ニトロベンジル)オキシ)オキセタンの合成
DMF (10 ml)中のオキセタン-3-オール(0.432 g, 5.83 mmol)、K2C03(1.611 g, 11.66 mmol)及び1-(クロロメチル)-3-ニトロベンゼン(1 g, 5.83 mmol)の混合物を80℃で18 hr加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、混合物を酢酸エチル(3X 75ml)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮して粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の生成物を得た(0.8 g)。
工程-3: 3-((オキセタン-3-イルオキシ)メチル)アニリンの合成
3-((3-ニトロベンジル)オキシ)オキセタン(0.3g, 1.434 mmol)をメタノール(10 ml)中に採り、0℃で、Pd-C (10%, 0.07 g)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に室温で5 hrで撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下に濃縮し、標題の生成物を得た(0.2 gm)。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12 (t, 1H, J= 8 Hz) 6.70-6.52 (m, 3H), 4.60 (bs, 2H), 4.37-4.12 (m, 5H), 3.73 (brs, 2H).
中間体 xii: (3-アミノフェニル)(シクロプロピル)メタノン
中間体 xivは、参考文献「Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Vol. 38, #18, page 3624-3637」に記載される手順を用いて製造した。
実施例
以下の実施例は、式(I)において具現化された少数の代表的な化合物の製造を証明するが、このことが本発明の範囲を限定するものと解釈されてはならない。
実施例-1 : 1-(3-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオンの合成(化合物 1)
工程-1 : 1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル4-メチルベンゼンスルホネートの合成(1b)
窒素雰囲気下に、アセトニトリル(300 ml)中の1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(4-メトキシベンジル)-6,8-ジメチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン(1a)(41g, 72.8mmol)(参考文献WO2005121142のとおりに製造)、トリエチルアミン(30.4 ml, 218 mmol)及びトリメチルアミンヒドロクロリド(3.48 g, 36.4 mmol)の溶液に0℃のアセトニトリル(300 ml)中のp-トルエンスルホニルクロリド(27.8 g, 146 mmol)を滴下して添加し、氷冷下に混合物を1 hr撹拌し、室温で24 h撹拌した。反応混合物にメタノール(220 ml)を添加し、混合物を室温で1 h撹拌した。沈殿した結晶を濾取によって回収し、真空下に乾燥させ、標題の化合物を得た(40.5 g, 78%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 7.95 (dd, J = 1.6 and 9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 1.2 and 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
MS: m/z : 717.9
工程-2: 5-((3-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-6,8-ジメチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオンの合成(1c)
Ν,Ν-ジメチルアセトアミド(0.5 ml)中の1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (1b) (1.0 g, 1.394 mmol)、3-(シクロプロピルスルホニル)アニリン(中間体-i) (1.237 g, 6.27 mmol)及び2,6-ルチジン(0.487 ml, 4.18 mmol)の混合物を140℃で18h密封バイアル中で加熱した。rtに冷却後、反応混合物を水(100 ml)に注ぎ、得られた固体を濾取した。Combiflash Instrumentでのフラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製し、生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.22 (s, 1H), 7.97 (dd, J=9.2 and 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8 and 1.2Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.38 (t, J=8 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 4H), 6.83-6.87 (m, 2H), 4.94-5.04 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.84 - 2.87 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.02-1.04 (m, 2H), 1.05-1.09 (m, 2H)
MS: m/z : 743.1 [M+1]
工程-3: 1-(3-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3-(4-メトキシベンジル)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン(1d)の合成
ナトリウムメトキシド(MeOH中の25%溶液) (0.2 ml)をTHF (3.5 ml)中の5-((3-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)アミノ)-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-3-(4-メトキシベンジル)-6,8-ジメチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン(1c)溶液(0.4 g, 0.539 mmol)に添加した。得られた溶液をN2 atm下に1 h撹拌し、dil. HClの添加によってクエンチした。溶媒を真空下に蒸発させ、残渣を水中で破砕した。固体生成物を濾取し、真空下に乾燥させ、そのまま次の工程に用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.09 (s, 1H), 7.88 (brs, 2H), 7.71 (brs, 3H), 7.15 (brs, 3H), 6.81 to 6.83 (d, J=7.2Hz, 3H ), 4.87 (brs, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.32 (brs, 3H), 2.88-2.89 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.10- 1.11 (m, 2H), 1.03-1.05 (d, J= 7.4Hz, 2H)
MS: m/z: 743.1 [M+1].
工程-4: 1-(3-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン(1)の合成
塩化アンモニウム(0.628 g, 4.71 mmol)をアニソール(2 ml)中の1-(3-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3-(4-メトキシベンジル)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (1d)の溶液(0.350 g, 0.471 mmol)に添加した。得られた混合物をN2 atm下に18 h、RTで撹拌した。MeOHの添加によって反応を止めた。溶媒を真空下に除去した。dil. HClを用いて残渣を酸性化した。得られた固体を濾取し2-プロパノール(20 ml)中で1 hr加熱して還流した。反応混合物をRTにし、濾取した。残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、精製した生成物を得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 11.66 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 7.93-7.83 (m, 2H), 7.83-7.73 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 1.2 and 8.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.91-2.87 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.15-1.11 (m, 2H), 1.06-1.04 (m, 2H).
実施例-2: 3-シクロプロピル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-((3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオンの合成(化合物 2)
工程-1 : 3-シクロプロピル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-((3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオンの合成(2b)
3-シクロプロピル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-1,2,3,4,7,8-ヘキサヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-5-イル 4-メチルベンゼンスルホネート (2a) (0.5 g, 0.78 mmol)、DMA (1.5 ml)中の1-(3-アミノフェニル)アゼチジン-3-オール(vi) (0.13 g, 0.784 mmol)及び2,6-ルチジン(0.33 ml, 2.86 mmol)を密封チューブに添加し、130℃で10 hr窒素雰囲気下に加熱した。反応完了後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、酢酸エチル(2 x 10 ml)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化アンモニウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、有機相を減圧下に濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物(2b)を白色固体として得た(0.09 g, 18 %)。[MS: m/z = 630 (M+1)].
工程-2: 3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)フェニル)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン(2)の合成
3-シクロプロピル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-((3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)フェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[2,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,8H)-トリオン(2b) (0.03 g, 0.048 mmol)をテトラヒドロフラン(1 ml)中に室温で採り、ナトリウムメトキシド(MeOH中の30%、23μL)を添加し、反応混合物を同じ温度で2 hr窒素雰囲気下で撹拌した。反応の進行をHPLCでモニタリングした。基質の完全消費後、反応混合物を濃縮し、そのままLCMS及び分取HPLCに供し、標題の化合物(2)を白色固体として得た(0.013 g)。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 11.09 (s, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.64 (d, 1H, J=8Hz), 6.43 (d, 2H, J=2Hz), 5.63 (d, 1H,J=6.4Hz), 4.56 (bs, 1H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.09 (t, 1H,J=6.8Hz), 1.0-0.9 (m, 2H), 0.64-0.62 (m, 2H). MS: m/z = 630 (M+1)].
下記の表１に記載の化合物は、上記の中間体を用いて、反応物、反応条件及び試薬の量を適切に変更して、実施例2において上記したものと類似の手順によって製造した。
実施例3: 5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(3-(3-フルオロオキセタン-3-イル)フェニル)-3,6,8-トリメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオンの合成(化合物20)
DCM (7 ml)中の5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(3-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)フェニル)-3,6,8-トリメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン(化合物 14) (0.02 g, 0.033 mmol)溶液に、DAST (0.017ml, 0.132 mmol)を-78℃で添加し、反応混合物を室温で1 hr撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶出剤としてヘキサン中の酢酸エチル(40%)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって粗製の化合物を精製した。得られた固体をジエチルエーテル中で破砕し、標題の化合物を得た(0.012 g)。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 11.21 (s, 1H), 7.79 (dd, 1H, J= 2.0 and 8.4 Hz), 7.63-7.59 (m, 3H), 7.55 (d, 1H, J=10) 7.49 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 6.94 (t, 1H, J= 8.8Hz), 5.02-4.87 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.19 (s, 3H). ESI-MS: [m/z = 607 (M+1)].
実施例4: N-(3-(3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)アゼチジン-3-カルボキサミドの合成(21)
DCM (5.0 ml)中のtert-ブチル 3-((3-(3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(化合物 6)溶液(0.075 g, 0.099 mmol)の溶液に、TFA (0.038 ml, 0.496 mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で15 hr撹拌し、satd. aq. NaHCO3で処理し、得られた混合物をDCM (3 x 10 ml)で抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を真空下に濃縮して粗製の生成物を得、これをジエチルエーテル中で破砕し、標題の化合物を得た(0.03 g)。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 11.07 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.67 (bs, 1H), 7.81-7.80 (dd, 1H, J= 10.4 and 1.6 Hz), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.57-7.55 (d, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.09-7.07 (d, 1H, J= 6.4 Hz), 6.94-6.90 (t, 1H, J= 8.8 Hz), 4.81-4.79 (d, 1H, J= 8.8 Hz), 4.10-4.09 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.66 (bs, 2H), 0.96-0.94 (m, 2H). ESI-MS: [m/z = 657 (M+1)]
薬理活性:
インビトロ実験プロトコル:
実施例-A: MEKキナーゼ活性を阻害する化合物の同定
25 μLの反応液中で、MEK酵素(最終濃度2〜4μg/ml)及びERK基質(最終濃度50〜100μg/ml)を様々な濃度の試験化合物(反応物が1% DMSOとなるように希釈)を用いて、25〜30℃で20〜120 min、シェイカーインキュベータでインキュベートした。ATP添加によって反応を開始した。製造業者の取扱説明書に従って、等量のKinaseGlo試薬(Promega)を添加することによって反応を終了した。プレートをルミノメータで読み取った。IC50の算出はGraphPad Prism 5を用いて行った。
本発明の化合物は、MEK阻害アッセイにおいて、1 nM〜600nMの範囲のIC50値を示した。
化合物番号1, 5, 7, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 18及び19は、1〜600 nMの範囲のIC50値を示した。
実施例-B: ERKリン酸化の分析
このアッセイは、ヒトメラノーマ細胞、ヒト及びマウス結腸癌細胞を用いて行った。細胞を様々な濃度の試験化合物を用いて1 h処理した。製造業者の取扱説明書に従って、Alphascreen SureFire Phospho-ERK 1/2キット(Perkin Elmer)を用いてERKリン酸化の分析を行った。ERKリン酸化の阻害％は：
100 - {(RFU試験 - RFU溶解バッファーコントロール) / (RFUビヒクル処理コントロール - RFU溶解バッファーコントロール)} x 100として決定した。
上記のアッセイ手順を用いて製造された化合物を試験した。得られた結果を表２に示す。記載した実施例について、100 nM、10 nM、1 nmのpERK濃度における阻害パーセンテージをここでランク付けする。化合物について上記で記載された濃度における阻害パーセンテージは、下記の群において示す。
群-A: 化合物は1 nMで50〜100%の阻害を示す。
群-B: 化合物は10 nMで50〜100%の阻害を示す。
群-C: 化合物は100 nMで50〜100%の阻害を示す。

Claims (15)

  1. 一般式I：
    （式中、
    R1は、水素, 置換された又は非置換のアルキル, 置換された又は非置換のシクロアルキル及び置換された又は非置換のヘテロシクリルからなる群より選択され;
    R2は、-R6-E, -S02R7及び-C(0)R8からなる群より選択され;
    R3は、水素, 置換された又は非置換のアルキル及び置換された又は非置換のシクロアルキルからなる群より選択され;
    R4は、水素, ハロゲン, 置換された又は非置換のアルキル及び置換された又は非置換のシクロアルキルからなる群より選択され;
    R5は、置換基がRa及びRbから選択される置換された又は非置換のアリールであり;
    Ra及びRbは、水素, ハロゲン及びハロアルキルからなる群より選択され;
    R6は、直接結合, -[C(Rc)Rd]nNR9-, -[C(Rc)Rd]nO-, -NHC(=0)[C(Rc)Rd]p-, -S(0)2NH-, -NHC(=0)[CRc(Rd)]NR9-, -NHC(=0)[CRc(Rd)]0-及び-NHS(0)2-からなる群より選択され;
    Rc及びRdは、互いに独立して、水素及び置換された又は非置換のアルキルからなる群より選択され;
    Eは、置換基がアルキル, ハロゲン, -C(=0)ORe及び-OReからなる群より選択される置換された又は非置換の４員ヘテロ環であり;
    Reは、水素, 置換された又は非置換のアルキル及び置換-又は非置換シクロアルキルからなる群より選択され;
    R7は、置換された又は非置換のシクロアルキル及び置換された又は非置換のシクロアルケニルからなる群より選択され;
    R8は、置換された又は非置換のアルキル, 置換された又は非置換のアルケニル, 置換された又は非置換のアルキニル, 置換された又は非置換のシクロアルキル及び置換された又は非置換のシクロアルケニルからなる群より選択され;
    R9は、水素, 置換された又は非置換のアルキル, 置換された又は非置換のアルケニル, 置換された又は非置換のアルキニル, 置換された又は非置換のシクロアルキル及び置換又は非置換-シクロアルケニルからなる群より選択され;
    nは、0, 1及び2からなる群より選択される整数であり;
    pは、0及び1からなる群より選択される整数であり；
    アルキル基及びアルケニル基が置換されているとき、当該アルキル基及びアルケニル基は、オキソ, ハロゲン, ニトロ, シアノ, パーハロアルキル, シクロアルキル, アリール, ヘテロアリール, ヘテロシクリル, -OR10b, -SO2R10a, -C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, -C(=0)N(H)R10, -OR10a,-C(=O)N(アルキル)R10, -N(H)C(=O)R10a, -N(H)R10, -N(アルキル)R10, -N(H)C(=O)N(H)R10, -N(H)C(=0)N(アルキル)R10, -NH-S02-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より独立して選択される1〜4つの置換基で置換されており;
    シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が置換されているとき、当該シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は、オキソ, ハロゲン, ニトロ, シアノ, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, アリール, ヘテロアリール, ヘテロシクリル, -OR10b, -SO2R10a, -C(=O)R10a, -C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, -C(=O)N(H)R10, -C(=O)N(アルキル)R10, -N(H)C(=O)R10a, -N(H)R10, -N(アルキル)R10, -N(H)C(=0)N(H)R10及び-N(H)C(=0)N(アルキル)R10, -NH-S02-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より独立して選択される1〜3つの置換基で置換されており;
    アリール基が置換されているとき、当該アリール基は、ハロゲン, ニトロ, シアノ, ヒドロキシ, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, ヘテロ環, -O-アルキル, -O-パーハロアルキル, -N(アルキル)アルキル, -N(H)アルキル, -NH2, -S02-アルキル, -S02-パーハロアルキル, -N(アルキル)C(=0)アルキル, -N(H)C(=0)アルキル, -C(=0)N(アルキル)アルキル, -C(=0)N(H)アルキル, -C(=0)NH2, -S02N(アルキル)アルキル, -S02N(H)アルキル, -S02NH2, -NH-S02-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より独立して選択される1〜3つの置換基で置換されており;
    ヘテロアリール基が置換されているとき、当該ヘテロアリール基は、ハロゲン, ニトロ, シアノ, ヒドロキシ, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, ヘテロ環, -O-アルキル, O-パーハロアルキル, -N(アルキル)アルキル,-N(H)アルキル, -NH2, -S02-アルキル, -S02-パーハロアルキル, -N(アルキル)C(=0)アルキル, -N(H)C(=0)アルキル, -C(=0)N(アルキル)アルキル, -C(=0)N(H)アルキル, -C(=0)NH2, -S02N(アルキル)アルキル, -S02N(H)アルキル, -S02NH2, -NH-S02-アルキル及び-NH-S02-シクロアルキルからなる群より独立して選択される1〜3つの置換基で置換されており;
    ヘテロシクリル基が置換されているとき、当該ヘテロシクリル基は、1〜3つの置換基で置換されており、ヘテロ環基が「ヘテロ環」の環構成炭素で置換されているとき、置換基は、ハロゲン, ニトロ, シアノ, オキソ, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール, ヘテロシクリル, -OR10b, -C(=O)OR10a, -OC(=O)R10a, -C(=0)N(H)R10, -C(=0)N(アルキル)R10, -N(H)C(=O)R10a,-N(H)R10, -N(アルキル)R10, -N(H)C(=0)N(H)R10, -N(H)C(=O)N(アルキル)R10からなる群より独立して選択され; 置換基が「ヘテロ環」の環構成窒素にあるとき、置換基は、アルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール, -SO2R10a, -C(=O)R10a, C(=O)OR10a, -C(=0)N(H)R10, -C(=0)N(アルキル)R10, -NH-S02-アルキル及び-NH-SO2-シクロアルキルからなる群より独立して選択され;
    R10は、水素, アルキル, アルケニル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され;
    R10aは、アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択され; 及び
    R10bは、水素, アルキル, アルケニル, パーハロアルキル, シクロアルキル, シクロアルケニル, アリール, ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群より選択される）
    の化合物、その互変異性体又はその医薬的に許容され得る塩。
  2. R1が、水素, アルキル及びシクロアルキルからなる群より選択される請求項１に記載の化合物。
  3. Ra及びRbがハロゲンである請求項１又は２に記載の化合物。
  4. R6が、直接結合, -[C(Rc)Rd]nNR9-, -[C(Rc)Rd]nO-及び-NHC(=0)[C(Rc)Rd]P-からなる群より選択される請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
  5. Eが、置換された又は非置換の４員ヘテロ環である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
  6. R1が、水素, アルキル, シクロアルキルからなる群より選択され; R3がアルキルであり; R4がアルキルであり; Ra及びRbがハロゲンであり; R6が、直接結合, -[C(Rc)Rd]nNR9-, -[C(Rc)Rd]nO-及び-NHC(=0)[C(Rc)Rd]P-からなる群より選択され; Eが置換された又は非置換の４員ヘテロ環であり; R7が置換された又は非置換のシクロアルキルであり; R8が置換された又は非置換のシクロアルキルである請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
  7. R1が、水素, メチル, シクロプロピルからなる群より選択され; R3がメチルであり; R4がメチルであり; Ra及びRbがフルオロ及びヨードからなる群より選択され; R6が、直接結合, -NH-, -0-, -CH20-及び-NHC(=0)-であり; Eが、メチル, フルオロ, tert-ブトキシカルボニル, -OH及び-OCH2C(=O)NH2で置換された又は非置換の3-オキセタン, 1-アゼチジン, 1-アゼチジン-2-オン及び3-アゼチジンからなる群より選択され; R7がシクロプロピルであり、R8がシクロプロピルである請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
  8. 化合物が、
    1-(3-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 1)
    3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(3-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)フェニル)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 2)
    3-シクロプロピル-1-(3-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 3)
    3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチル-1-(3-(2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 4)
    3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチル-1-(3-(オキセタン-3-イルアミノ)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 5)
    3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチル-1-(3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 7)
    1-(3-(アゼチジン-1-イル)フェニル)-3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 8)
    3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(3-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)フェニル)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 9)
    N-(3-(3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド (化合物 10)
    1-(3-(シクロプロパンカルボニル)フェニル)-3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 11)
    1-(3-(シクロプロピルスルホニル)フェニル)-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 12)
    5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチル-1-(3-((オキセタン-3-イルオキシ)メチル)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 13)
    5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(3-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)フェニル)-3,6,8-トリメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 14)
    5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチル-1-(3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 15)
    1-(3-(アゼチジン-1-イル)フェニル)-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 16)
    5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチル-1-(3-(オキセタン-3-イルアミノ)フェニル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 17)
    N-(3-(5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド (化合物 18)
    2-((1-(3-(5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-3,6,8-トリメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)アゼチジン-3-イル)オキシ)アセトアミド (化合物 19)
    5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-1-(3-(3-フルオロオキセタン-3-イル)フェニル)-3,6,8-トリメチルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4,7(1H,3H,6H)-トリオン (化合物 20)
    N-(3-(3-シクロプロピル-5-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-1(2H)-イル)フェニル)アゼチジン-3-カルボキサミド (化合物 21)
    からなる群より選択される請求項１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
  9. 請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物又は医薬的に許容され得る塩及び１又はそれより多い医薬的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
  10. 請求項１〜８のいずれか１つに記載の式Iの化合物、その互変異性体又はその医薬的に許容され得る塩を含む、MEK酵素を阻害するための組成物。
  11. 請求項１〜８のいずれか１つに記載の式Iの化合物、その互変異性体又はその医薬的に許容され得る塩を含む、MEKに媒介される疾患を治療するための組成物。
  12. 請求項１〜８のいずれか１つに記載の式Iの化合物、その互変異性体又はその医薬的に許容され得る塩を含む、増殖性疾患を治療又は予防するための組成物。
  13. 請求項１〜８のいずれか１つに記載の式Iの化合物、その互変異性体又はその医薬的に許容され得る塩を含む、炎症性疾患を治療又は予防するための組成物。
  14. 請求項１〜８のいずれか１つに記載の式Iの化合物、その互変異性体又はその医薬的に許容され得る塩を含む、癌細胞を退縮させるか、癌細胞の成長を阻害するか又は癌細胞を殺傷するための組成物。
  15. 請求項１〜８のいずれか１つに記載の式Iの化合物、その互変異性体又はその医薬的に許容され得る塩を含む、腫瘍サイズ増大を阻害するか、腫瘍サイズを低減するか、腫瘍増殖を低減するか、又は腫瘍増殖を妨げるための組成物。
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