ES2715500T3 - Compuestos de heteroarilo para la inhibición de la quinasa - Google Patents

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Abstract

Un compuesto seleccionado de: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de heteroarilo para la inhibición de la quinasa
Descripción
FONDO
[0001] La transducción de señales biológicas se refiere a la transmisión de señales estimulantes o inhibitorias dentro de una célula que conduce, a menudo a través de una cascada de eventos de transmisión de señales, a una respuesta biológica dentro de la célula. Se han estudiado muchas vías de transducción de señales y sus respuestas biológicas. Se ha encontrado que los defectos en varios componentes de las vías de transducción de señales son responsables de un gran número de enfermedades, que incluyen numerosas formas de cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos, enfermedades vasculares y neuronales. Estos defectos a menudo pueden ocurrir a nivel genético, donde las inserciones, deleciones o translocaciones de ADN pueden, por ejemplo, hacer que las células proliferen de manera incontrolable en el caso de algunos cánceres.
[0002] La transducción de señales a menudo está mediada por ciertas proteínas llamadas quinasas. Las quinasas generalmente se pueden clasificar en quinasas de proteína y quinasas lipídicas, y ciertas quinasas exhiben especificidades duales. Las quinasas de proteínas son enzimas que catalizan la fosforilación de otras proteínas y/o ellas mismas (es decir, autofosforilación) y generalmente se pueden clasificar en función de la utilización de sus sustratos, por ejemplo: quinasas de tirosina que fosforilan predominantemente sustratos en residuos de tirosina (p. ej., KIT, erb2, receptor de PDGF, receptor de EGF, receptor de VEGF, src y abl), quinasas de serina/treonina que fosforilan predominantemente sustratos en restos de serina y/o treonina (p. ej., mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, ADN-PK, Akt), y quinasas de doble especificidad que fosforilan sustratos en los residuos de tirosina, serina y/o treonina.
[0003] El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pertenece a una familia de quinasas de tirosina receptoras (RTK) que incluyen EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3 y HER4/ERBB4. La unión de un ligando, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), induce un cambio conformacional en el EGFR que facilita la formación del receptor de homo o heterodímero, lo que lleva a la activación de la actividad de quinasa de tirosina del EGFR. El EGFR activado luego fosforila sus sustratos, lo que resulta en la activación de múltiples vías descendentes dentro de la célula, incluida la vía PI3K-AKT-mTOR, que está involucrada en la supervivencia celular, y la vía RAS-RAF-MEK-ERK, que está involucrada en la proliferación celular. (Chong et al. Nature Med. 2013; 19 (11): 1389-1400).
[0004] Se reporta que aproximadamente el 10% de los pacientes con CPNMP en los EE.UU. (10.000 casos/año) y el 35% en Asia oriental tienen mutaciones de EGFR asociadas a tumores. (Lynch et al. N Engl J Med. 2004; 350 (21): 2129-39). La gran mayoría de los casos de CPNM que tienen una mutación EGFR no tienen también una mutación en otro oncogén (p. ej., mutaciones KRAS, reordenamientos ALK, etc.). Las mutaciones de EGFR ocurren principalmente dentro de los exones 18-21 de EGFR, que codifican una parte del dominio de quinasa EGFR. Las mutaciones de EGFR son generalmente heterocigóticas, con amplificación del número de copias del alelo mutante. Aproximadamente el 90% de estas mutaciones son deleciones del exón 19 o mutaciones puntuales del exón 21 L858R. Estas mutaciones aumentan la actividad de la quinasa del EGFR, lo que lleva a la hiperactivación de las vías de señalización pro-supervivencia posteriores. (Pao et al., Nat Rev Cancer 2010; 10: 760-774).
[0005] Las pequeñas deleciones, inserciones o mutaciones puntuales en el dominio de la quinasa EGFR se han catalogado y descrito en detalle en la literatura científica. Ver, por ejemplo, Sharma, Nat Re. Cancer 2007; 7: 169 (las mutaciones del exón 19 caracterizadas por deleciones en el marco del aminoácido 747 representan el 45% de las mutaciones, las mutaciones del exón 21 que dan lugar a sustituciones L858R representan el 40-45% de las mutaciones y el 10% restante las mutaciones involucran el exón 18 y 20); Sordella et al., Science 2004; 305: 1163; y Mulloy et al., Cancer Res 2007; 67: 2325. Los mutantes de EGFR también incluyen aquellos con una combinación de dos o más mutaciones, como las descritas en este documento. Por ejemplo, "DT" se refiere a una mutación puntual del controlador de acceso T790M en el exón 20 y una eliminación de cinco aminoácidos en el exón 19 (delE746_A750). Otra combinación común de mutaciones es "LT" que incluye la mutación puntual del controlador de acceso T790M y la mutación puntual L858R en el exón 21.
[0006] Las inserciones del exón 20 de EGFR comprenden aproximadamente el 4-9,2% de todos los tumores pulmonares mutantes de EGFR (Arcila et al. 2013; 12 (2): 220-9; Mitsudomi y Yatabe FEBS J. 2010; 277 (2): 301 -8; Oxnard et al. J Thorac Oncol. 2013; 8 (2): 179-84). La mayoría de las inserciones del exón 20 de EGFR se producen en la región que codifica los aminoácidos 767 a 774 del exón 20, dentro del bucle que sigue a la hélice C del dominio quinasa del EGFR (Yasuda et al. Lancet Oncol. 2012; 13 (1): e23 -31).
[0007] Los mutantes de inserción del exón 20 de EGFR, distintos de A763_Y764insFQEA, se asocian en modelos preclínicos, en su mayor parte, con menor sensibilidad a las dosis clínicamente alcanzables de los TKI de EGFR reversibles, erlotinib (Tarceva) y gefitinib (Iressa), y de los TKI irreversibles de EGFR neratinib, afatinib (Gilotrif) y dacomitinib (Engelman et al. Cáncer Res. 2007; 67 (24): 11924-32; Li et al. Oncogene 2008: 27 (34): 4702-11; Yasuda, et al. 2012; Yasuda et al. Sci Transl Med. 2013; 5 (216): 216ra177; Yuza et al. Cancer Biol Ther. 2007; 6 (5): 661-7), y de los TKIs EGFR covalentes y selectivos de mutantes WZ4002 (Zhou et al. Nature 2009; 462 (7276): 1070-4) y CO-1686 (Walter et al. Cancer Discov 2013; 3 (12): 1404-15). La estructura cristalina de un mutante insensible a TKI representativo (D770_N771insNPG) reveló que tiene un bolsillo de unión a ATP inalterado y que, a diferencia de las mutaciones sensibilizadores de EGFR, activa EGFR sin aumentar su afinidad por ATP (Yasuda et al. 2013).
[0008] Los pacientes con tumores que albergan mutaciones de inserción del exón 20 de EGFR que involucran a los aminoácidos A767, S768, D770, P772 y H773 no responden a gefitinib o erlotinib (Wu et al. Clin Cancer Res. 2008; 14 (15): 4877- 82; Wu y otros, Clin Cancer Res. 2011; 17 (11): 3812-21; Yasuda y otros, 2012). En los análisis retrospectivos y prospectivos de pacientes con CPNM que albergan inserciones típicas del exón 20 de EGFR, la mayoría mostró una enfermedad progresiva en el curso del tratamiento con gefitinib o erlotinib o afatinib (Yasuda et al. 2012; Yasuda et al. 2013).
[0009] Según se informa, las mutaciones de HER2 están presentes en aproximadamente el 2-4% de NSCLC (Buttitta y otros, Int J Cancer 2006; 119: 2586-2591; Shigematsu y otros. Cancer Res 2005; 65: 1642-6; Stephens y otros. Nature 2004; 431: 525-6). La mutación más común es una inserción en marco dentro del exón 20. En el 83% de los pacientes que tienen NSCLC asociado a HER2, se produce una mutación de inserción de YVMA de cuatro aminoácidos en el codón 775 en el exón 20 de HER2. (Arcila et al. Clin Cancer Res 2012; 18: 4910-4918). Las mutaciones de HER2 parecen ser más comunes en "nunca fumadores" (definidas como menos de 100 cigarrillos en la vida de un paciente) con histología de adenocarcinoma (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al. 2005; Stephens et al. 2004). Sin embargo, las mutaciones de HER2 también se pueden encontrar en otros subconjuntos de CPNM, incluidos los fumadores anteriores y actuales, así como en otras histologías (Buttitta et al. 2006; Shigematsu et al.
2005; Stephens et al. 2004). La inserción del exón 20 da como resultado un aumento de la actividad de la quinasa HER2 y una señalización mejorada a través de vías descendentes, lo que resulta en un aumento de la supervivencia, invasividad y tumorigenicidad (Wang et al. Cancer Cell 2006; 10: 25-38). Los tumores que albergan la mutación HER2 YVMA son en gran medida resistentes a los inhibidores conocidos de EGFR. (Arcila et al. 2012). El documento WO2013014448 describe compuestos de 2-(2,4,5-sustituido-anilino) pirimidina y sus sales farmacéuticamente aceptables. El documento WO2009158571 describe quinasas de proteínas de fórmula Ia y Ib, sus composiciones farmacéuticamente aceptables y los métodos para usarlas. RA Ward y otros, J. Med. Chem.
2013, 56 (17), pp 7025-7048 describe una serie de inhibidores de moléculas pequeñas.
[0010] En el presente documento se describen compuestos con actividad inhibitoria contra a) EGFR mutante, tal como EGFR que tiene una o más inserciones del exón 20, DT o LT, y b) mutante HER2, tal como HER2 que tiene una mutación de inserción YVMA. En un aspecto de la divulgación, también se describen métodos para preparar los compuestos y composiciones farmacéuticas que los contienen. Además, se describen métodos para inhibir el EGFR mutante que porta una mutación de inserción en el exón 20 o con una mutación DT o LT, y para inhibir el HER2 mutante, así como métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por cualquiera de esas proteínas EGFR o HER2 mutantes. Incluyendo casos que son resistentes a los tratamientos de cuidado conocidos.
RESUMEN
[0011] Esta invención se refiere a un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000004_0001
y
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0012] Los compuestos se describen en el presente documento que son capaces de inhibir proteínas EGFR mutantes, por ejemplo, EGFR que tiene una o más mutaciones en el dominio del exón 20. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento inhiben selectivamente el EGFR mutante, tal como el EGFR que tiene una o más mutaciones del exón 20, sobre el EGFR de tipo salvaje. En otras realizaciones, los compuestos inhiben selectivamente el EGFR mutante, tal como el EGFR que tiene una mutación puntual del exón 20 junto con una mutación del exón 19 o el exón 21. Dichos inhibidores pueden ser eficaces para mejorar las enfermedades y los trastornos asociados con la actividad del EGFR mutante.
[0013] Los compuestos descritos en el presente documento son capaces de inhibir HER2 mutante, por ejemplo, HER2 que tiene una o más mutaciones en el dominio del exón 20. En algunas realizaciones, los compuestos descritos inhiben selectivamente el mutante HER2, tal como HER2 que tiene una o más mutaciones del exón 20, sobre el EGFR de tipo salvaje. Dichos inhibidores pueden ser eficaces para mejorar las enfermedades y los trastornos asociados con la actividad de HER2 mutante.
[0014] Un aspecto de la divulgación proporciona compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000005_0001
o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:
A se selecciona de
Figure imgf000005_0002
X1 se
selecciona de N y CR1;
X2 se selecciona de N y CR2;
X3 se selecciona de N y CR4;
cada X4 se selecciona independientemente de N y CR7;
X5 se selecciona de N y CR8;
X6 se selecciona de N y CRg;
R1 se selecciona de H, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alcoxicarbonilo, amido, amino, carbonato, carbamato, carboxilo, éster, halo, CN, NO2 , hidroxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1,2 o 3 R12;
R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, alcoxi, halo, CN y NO2, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R5 se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NR10R11, -OR11 y -SR11, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; o cuando R5 es -NR10R11, entonces R10 y R11 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1,2 o 3 R12; R4 y R5 pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R6 se selecciona de H, acilo, alquilo, amino, halo, CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amido, amino, carbonilo, éster, halo, CN y NO2, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; y en el que cualquiera de los dos grupos R7 adyacentes se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R8 se selecciona de H, acilo, alquilo, amido, amino, carbamato, carbonilo y urea, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
Rg se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, amido, éster, halo, CN, NO2, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R1 2 ;
cada R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, acilo, alquilo, carbonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; y
cada R12 se selecciona independientemente de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alcoxicarbonilo, amido, amino, carbonato, carbamato, carbonilo, éster, halo, CN, NO2, hidroxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, fosfato, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo.
[0015] En las siguientes realizaciones, todas las variables son como se describen para la Fórmula I y/o en cualquier otro lugar a continuación.
[0016] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Aa:
Figure imgf000006_0001
[0017] En un aspecto de la divulgación, la fórmula I incluye un compuesto de fórmula Ab:
Figure imgf000006_0002
[0018] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Ac:
Figure imgf000006_0003
[0019] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Ad:
Figure imgf000007_0001
[0020] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Ae:
Figure imgf000007_0002
[0021] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Af:
Figure imgf000007_0003
[0022] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Ba:
Figure imgf000007_0004
[0023] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Bb:
Figure imgf000008_0001
[0024] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Bc:
Figure imgf000008_0002
[0025] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Bd:
Figure imgf000008_0003
[0026] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Be:
Figure imgf000008_0004
[0027] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Bf:
Figure imgf000009_0001
[0028] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Bg:
Figure imgf000009_0002
[0029] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Bh:
Figure imgf000009_0003
[0030] En un aspecto de la divulgación, la Fórmula I incluye un compuesto de Fórmula Bi:
Figure imgf000009_0004
[0031] En un aspecto de la invención, se proporciona en este documento un compuesto de la presente invención para uso en un método para tratar el cáncer asociado con una o más mutaciones de inserción o eliminación en el dominio del exón 20 de EGFR o de HER2, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
[0032] También se describe una composición (p. ej., una composición farmacéutica) que comprende un compuesto como se describe en el presente documento y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el presente documento es un compuesto de la presente invención para uso en un método para inhibir el EGFR mutante del exón 20, que comprende poner en contacto el EGFR mutante del exón 20 con una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención es para uso en un método para inhibir el exón 20 mutante EGFR en el que dicho exón 20 mutante EGFR está presente en una célula. Esta inhibición puede ser selectiva para el exón 20 mutante EGFR sobre el tipo salvaje. En otros aspectos, la inhibición puede tener lugar en un sujeto que padece un trastorno seleccionado de varios cánceres, como, entre otros, NSCLC, cáncer colorrectal, cáncer pancreático y cánceres de cabeza y cuello. En algunas realizaciones, se puede administrar un segundo agente terapéutico al sujeto.
[0033] En un aspecto de la divulgación, se proporcionan en la presente memoria compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000010_0001
en donde:
A se selecciona de
Figure imgf000010_0002
X1 se selecciona de
Figure imgf000010_0003
X2 se selecciona de N y CR2 ;
X3 se selecciona de N y CR4;
cada X4 se selecciona independientemente de N y CR7 ;
X5 se selecciona de N y CR8;
X6 se selecciona de N y CRg;
cada R1 se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12 ;
R1 ' se selecciona de H y alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12 ;
R2 , R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, alcoxi, halo, CN y NO2 , cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12 ;
R5 se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NR10R11 , -OR11 y -SR11 , cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12 ; o cuando R5 es -NR10 R11 , entonces R10 y R11 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1,2 o 3 R12 ; R4 y R5 pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1,2 o 3 R12 ;
R6 se selecciona de H, acilo, alquilo, amino, halo, CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12 ;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amido, amino, carbonilo, éster, halo, CN y NO2 , cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12 ; y en el que cualquiera de los dos grupos R7 adyacentes se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R8 se selecciona de H, acilo, alquilo, amido, amino, carbamato, carbonilo y urea, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12 ;
Rg se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, amido, éster, halo, CN, NO2 , cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R1 2 ;
cada R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, acilo, alquilo, carbonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12 ; y
cada R12 se selecciona independientemente de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alcoxicarbonilo, amido, amino, carbonato, carbamato, carbonilo, éster, halo, CN, NO2 , hidroxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, urea, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo.
[0034] En las siguientes realizaciones, todas las variables son como se describen para la Fórmula I y/o en aspectos adicionales de la divulgación a continuación.
[0035] En un aspecto de la invención, se proporciona en este documento un compuesto de la presente invención para uso en un método para tratar el cáncer asociado con EGFR mutante o HER2 mutante, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en este documento modulan selectivamente el EGFR mutante, tal como, pero sin limitación, EGFR que tiene una o más mutaciones de inserción, punto o deleción en los dominios exón 19, 20 y/o 21. En otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento modulan selectivamente el HER2 mutante, tal como, pero sin limitarse a, HER2 que tiene una o más mutaciones de inserción, punto o deleción en el dominio del exón 20. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento modulan selectivamente el EGFR mutante que tiene una o más mutaciones de inserción en el dominio del exón 20. En otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento modulan selectivamente el EGFR mutante que tiene una o más mutaciones de deleción en el dominio del exón 20. En otras realizaciones, los compuestos descritos aquí modulan selectivamente el EGFR mutante que tiene una o más mutaciones puntuales en el dominio del exón 20. En otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento modulan selectivamente EGFR mutante que tiene una o más mutaciones de inserción o eliminación en el dominio del exón 19. En otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento modulan selectivamente el EGFR mutante que tiene una o más inserciones, deleciones o mutaciones puntuales en el dominio del exón 21.
[0036] En algunas realizaciones, los compuestos descritos inhiben selectivamente el EGFR mutante, que tiene una o más mutaciones de inserción o eliminación, sobre el EGFR de tipo salvaje. En otras realizaciones, los compuestos descritos inhiben selectivamente el EGFR mutante que tiene una mutación puntual del exón 20 concomitantemente con una deleción del exón 19 o una mutación puntual del exón 21. En una realización adicional, los compuestos descritos inhiben selectivamente el EGFR mutante que tiene una o más mutaciones por deleción del exón 19. En otras realizaciones, los compuestos descritos en este documento inhiben selectivamente el EGFR mutante, que tiene una mutación puntual del exón 21 (p. ej., L858R). A modo de ejemplo no limitativo, la relación de selectividad puede ser mayor que un factor de aproximadamente 10, mayor que un factor de aproximadamente 20, mayor que un factor de aproximadamente 30, mayor que un factor de aproximadamente 40, mayor que un factor de aproximadamente 50, mayor que un factor de aproximadamente 60, mayor que un factor de aproximadamente 70, mayor que un factor de aproximadamente 80, mayor que un factor de aproximadamente 100, mayor que un factor de aproximadamente 120, o mayor que un factor de aproximadamente 150, donde la selectividad puede medirse mediante ensayos in vitro conocidos en la técnica. Los ejemplos no limitantes de ensayos para medir la selectividad incluyen ensayos enzimáticos, ensayos de proliferación celular y ensayos de fosforilación de EGFR. En una realización, la selectividad puede determinarse mediante ensayos de proliferación celular. En otra realización, la selectividad puede determinarse mediante ensayos de fosforilación de EGFR. En algunas realizaciones, la actividad inhibidora de EGFR mutante de un compuesto como se describe en el presente documento puede ser menor que aproximadamente 1000 nM, menor que aproximadamente 100 nM, menor que aproximadamente 50 nM, menor que aproximadamente 30 nM, o menor que aproximadamente 10 nM.
[0037] En algunas realizaciones, se proporciona una composición (p. ej., una composición farmacéutica) que comprende un compuesto como se describe en el presente documento y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, el presente documento es un compuesto de la invención para uso en un método para inhibir el EGFR mutante del exón 20, que comprende poner en contacto el EGFR mutante del exón 20 con una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de la invención para inhibir el EGFR mutante del exón 20 en el que dicho EGFR mutante del exón 20 está presente en una célula. Esta inhibición puede ser selectiva para EGFR mutante del exón 20 sobre EGFR de tipo salvaje. En otros aspectos, la inhibición puede tener lugar en un sujeto que padece un trastorno seleccionado de varios cánceres, como, entre otros, NSCLC, cáncer colorrectal, cáncer pancreático y cánceres de cabeza y cuello. En algunas realizaciones, se puede administrar un segundo agente terapéutico al sujeto.
[0038] Algunas realizaciones de la divulgación proporcionan un método para preparar un compuesto como se describe en el presente documento.
[0039] Algunas realizaciones proporcionan una mezcla de reacción que comprende un compuesto como se describe en el presente documento.
[0040] Algunas realizaciones proporcionan un kit que comprende un compuesto como se describe en el presente documento.
[0041] Algunas realizaciones proporcionan un compuesto de la invención para uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno descrito aquí, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica descrita aquí a un sujeto.
[0042] Algunas realizaciones proporcionan un compuesto de la invención para uso en un método para tratar un trastorno mediado por EGFR mutante en el exón 20 en un sujeto, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica descrita en este documento a un sujeto.
[0043] Algunas realizaciones proporcionan un compuesto de la invención para uso en un método para tratar un trastorno mediado por HER2 mutante en el exón 20 en un sujeto, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o composición farmacéutica descrita en este documento a un sujeto.
[0044] Algunas realizaciones proporcionan un compuesto o una composición farmacéutica de la invención descrita en el presente documento para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento en un sujeto.
[0045] Algunas realizaciones proporcionan un compuesto o una composición farmacéutica de la invención descrita en el presente documento para uso en un método para tratar un trastorno EGFR mutante del exón 20 en un sujeto.
[0046] Algunas realizaciones proporcionan un compuesto o una composición farmacéutica de la invención descrita en el presente documento para su uso en un método para tratar un trastorno HER2 mutante del exón 20 en un sujeto.
[0047] Algunas realizaciones de la divulgación proporcionan un uso de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en este documento en un sujeto.
[0048] Algunas realizaciones de la divulgación proporcionan el uso de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por EGFR mutante del exón 20 en un sujeto.
[0049] Algunas realizaciones de la divulgación proporcionan un uso de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por HER2 mutante en el exón 20 en un sujeto.
DESCRIPCIÓN
[0050] Una realización en el presente documento proporciona compuestos, y sus formas farmacéuticamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a, sales, hidratos, solvatos, isómeros y derivados de los mismos marcados isotópicamente.
[0051] Otra realización en el presente documento proporciona un compuesto de la invención para uso en métodos de tratamiento y/o manejo de diversas enfermedades y trastornos, que comprenden administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en este documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isotópicos marcados) de los mismos. Ejemplos no limitantes de enfermedades y trastornos se describen en el presente documento.
[0052] Otra realización en el presente documento proporciona un compuesto de la invención para uso en métodos para prevenir diversas enfermedades y trastornos, que comprende administrar a un paciente que necesita tal prevención una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isotópicamente marcados) de los mismos. Ejemplos no limitantes de enfermedades y trastornos se describen en el presente documento.
[0053] En otras realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isotópicamente marcados) del mismo, puede administrarse en combinación con otro medicamento ("segundo agente activo”) o tratamiento. Los segundos agentes activos incluyen moléculas pequeñas y moléculas grandes (p. ej., proteínas y anticuerpos), cuyos ejemplos no limitativos se proporcionan en este documento, así como las células madre. Otros métodos o terapias que se pueden usar en combinación con la administración de los compuestos proporcionados en este documento incluyen, entre otros, cirugía, transfusiones de sangre, inmunoterapia, terapia biológica, radioterapia y otras terapias no basadas en medicamentos actualmente usadas para tratar, prevenir o gestionar diversos trastornos descritos en el presente documento.
[0054] En el presente documento también se proporcionan composiciones farmacéuticas (p. ej., formas de dosificación unitarias únicas) que pueden usarse en los métodos proporcionados en el presente documento. En una realización, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto proporcionado en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros y derivados isotópicamente marcados) de los mismos, y opcionalmente uno o más segundos agentes activos.
[0055] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta especificación.
Definiciones
[0056] Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, la forma singular "un", "una", "el" y "ella" incluye referencias plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0057] Como se usa en el presente documento, "agente" o "agente biológicamente activo" o "segundo agente activo" se refiere a un compuesto biológico, farmacéutico o químico u otro resto. Los ejemplos no limitantes incluyen moléculas orgánicas o inorgánicas simples o complejas, un péptido, una proteína, un oligonucleótido, un anticuerpo, un derivado de anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, una vitamina, un derivado de vitamina, un carbohidrato, una toxina o un compuesto quimioterapéutico, y sus metabolitos. Se pueden sintetizar varios compuestos, por ejemplo, moléculas pequeñas y oligómeros (p. ej., oligopéptidos y oligonucleótidos), y compuestos orgánicos sintéticos basados en diversas estructuras centrales. Además, varias fuentes naturales pueden proporcionar compuestos activos, como extractos de plantas o animales, y similares. Un experto en la materia puede reconocer fácilmente que no hay límite en cuanto a la naturaleza estructural de los agentes de esta descripción.
[0058] Los términos "antagonista" e "inhibidor" se usan indistintamente, y se refieren a un compuesto o agente que tiene la capacidad de inhibir una función biológica de una proteína o polipéptido diana, tal como inhibiendo la actividad o expresión de las proteínas o polipéptidos diana. Por consiguiente, los términos "antagonista" e "inhibidor" se definen en el contexto del papel biológico de la proteína o polipéptido diana. Si bien algunos antagonistas en este documento interactúan específicamente con (p. ej., se unen a) el objetivo, los compuestos que inhiben una actividad biológica de la proteína o polipéptido diana mediante la interacción con otros miembros de la vía de transducción de señales de esa proteína o polipéptido diana también se incluyen específicamente dentro de este definición. Los ejemplos no limitantes de actividad biológica inhibida por un antagonista incluyen aquellos asociados con el desarrollo, crecimiento o diseminación de un tumor, o una respuesta inmune no deseada como se manifiesta en la enfermedad autoinmune.
[0059] Un "agente antineoplásico", "agente antitumoral" o "agente quimioterapéutico" se refiere a cualquier agente útil en el tratamiento de una afección neoplásica. Una clase de agentes anticancerígenos comprende agentes quimioterapéuticos. "Quimioterapia" significa la administración de uno o más medicamentos quimioterapéuticas y/u otros agentes a un paciente con cáncer mediante varios métodos, incluidos los intravenosos, orales, intramusculares, intraperitoneales, intravesicales, subcutáneos, transdérmicos, bucales o inhalados o en forma de supositorio.
[0060] El término "proliferación celular" se refiere a un fenómeno por el cual el número de células ha cambiado como resultado de la división celular. Este término también abarca el crecimiento celular por el cual la morfología celular ha cambiado (p. ej., ha aumentado de tamaño) en consonancia con una señal proliferativa.
[0061] La "administración" de un compuesto descrito abarca el suministro a un sujeto de un compuesto como se describe en el presente documento, o un profármaco u otro derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, utilizando cualquier formulación o vía de administración adecuada, como se describe en el presente documento.
[0062] El término "coadministración", "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramaticales, como se usa en este documento, abarca la administración de dos o más agentes al sujeto, de modo que ambos agentes y/o sus metabolitos estén presentes en el sujeto al mismo tiempo. La administración conjunta incluye administración simultánea en composiciones separadas, administración en diferentes momentos en composiciones separadas o administración en una composición en la que ambos agentes están presentes.
[0063] El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto o composición farmacéutica descrita en el presente documento que es suficiente para efectuar la aplicación pretendida que incluye, pero no se limita al tratamiento de la enfermedad, como se ilustra a continuación. En algunas realizaciones, la cantidad es tan efectiva para la destrucción o inhibición detectables del crecimiento o diseminación de células cancerosas; el tamaño o número de tumores; u otra medida del nivel, etapa, progresión o gravedad del cáncer. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar dependiendo de la aplicación prevista (in vitro o in vivo), o del sujeto y del estado de la enfermedad que se está tratando, por ejemplo, el peso y la edad del sujeto, la gravedad del estado de la enfermedad, la forma de administración y similares, que pueden ser fácilmente determinados por un experto en la técnica. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en las células diana, por ejemplo, la reducción de la migración celular. La dosis específica variará dependiendo de, por ejemplo, los compuestos particulares elegidos, la especie del sujeto y su edad/afecciones de salud existentes o el riesgo de afecciones de salud, el régimen de dosificación que se debe seguir, la gravedad de la enfermedad, si se administra o no en combinación con otros agentes, el momento de la administración, el tejido al que se administra y el sistema de administración física en el que se transporta.
[0064] Como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar", "paliar", "manejar" y "mejorar" se usan de manera intercambiable en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, entre otros, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o el alivio de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de tal manera que se observa una mejoría en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede padecer el trastorno subyacente. Para obtener un beneficio profiláctico, los compuestos y/o composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad en particular, o a un paciente que informe uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque el diagnóstico de esta enfermedad puede no haber sido realizado.
[0065] Un "efecto terapéutico", como se usa ese término en el presente documento, abarca un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico como se describió anteriormente. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar el inicio de los síntomas de una enfermedad o afección, retardar, detener o revertir la progresión de una enfermedad o afección, o cualquier combinación de las mismas.
[0066] La "transducción de señales" es un proceso durante el cual se transmiten señales estimulantes o inhibitorias hacia y dentro de una célula para provocar una respuesta intracelular. Un "modulador" de una vía de transducción de señales se refiere a un compuesto que modula la actividad de una o más proteínas celulares mapeadas a la misma vía específica de transducción de señales. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molécula de señalización.
[0067] El término "inhibición selectiva" o "inhibir selectivamente" cuando se aplica a un agente biológicamente activo se refiere a la capacidad del agente para reducir selectivamente la actividad de señalización del objetivo en comparación con la actividad de señalización fuera del objetivo, a través de la interacción directa o interactiva con la diana. Por ejemplo, un compuesto que inhibe selectivamente el exFR 20 mutante EGFR sobre el EGFR de tipo salvaje tiene una actividad de al menos aproximadamente 2x contra el EGF mutado en relación con la actividad del compuesto contra la isoforma del EGFR de tipo salvaje (p. ej., al menos aproximadamente 3x, aproximadamente 5x, aproximadamente 10x, aproximadamente 20x, aproximadamente 50x, o aproximadamente 100x).
[0068] "Radioterapia" significa exponer a un paciente, usando métodos y composiciones de rutina conocidos por el médico, a emisores de radiación como, por ejemplo, radionucleidos emisores de partículas alfa (p. ej., radionúclidos de actinio y torio), bajo emisores de radiación de transferencia de energía lineal (LET) (es decir, emisores beta), emisores de electrones de conversión (p. ej., estroncio-89 y samario-153-EDTMP), o radiación de alta energía, incluidos, entre otros, rayos X, rayos gamma y neutrones.
[0069] El "sujeto" al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un sujeto pediátrico (p. ej., un bebé, un niño, un adolescente) o un sujeto adulto (p. ej., adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor) y/u otros primates (p. ej., monos cynomolgus, monos rhesus); mamíferos, incluidos los mamíferos comercialmente relevantes tales como ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros; y/o aves, incluyendo aves comercialmente relevantes como pollos, patos, gansos, codornices y/o pavos.
[0070] El término "in vivo" se refiere a un evento que tiene lugar en el cuerpo de un sujeto. In vivo también incluye eventos que ocurren en roedores, como ratas, ratones, cobayas y similares.
[0071] El término "in vitro" se refiere a un evento que tiene lugar fuera del cuerpo de un sujeto. Por ejemplo, un ensayo in vitro abarca cualquier ensayo realizado fuera de un sujeto. Los ensayos in vitro abarcan los ensayos basados en células en los que se emplean células vivas o muertas. Los ensayos in vitro también abarcan un ensayo sin células en el que no se emplean células intactas.
[0072] Como se usa en el presente documento, "derivado farmacéuticamente aceptable" indica cualquier sal, éster, enol éter o sal farmacéuticamente aceptable de dicho éster, de dicho compuesto, o cualquier otro aducto o derivado que, tras la administración a un sujeto, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto como se describe aquí de otra manera, o un metabolito o residuo (MW aproximadamente >300) del mismo.
[0073] Como se usa en el presente documento, "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto original o una sal del mismo. Tales ésteres pueden actuar como un profármaco como se define en el presente documento. Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, ésteres de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo de grupos ácidos, que incluyen, entre otros, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfínicos, ácidos sulfónicos y ácidos borónicos. Ejemplos de ésteres incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos. Los ésteres se pueden formar con un grupo hidroxilo o ácido carboxílico del compuesto original.
[0074] Como se usa en el presente documento, "enoléteres farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a, derivados de fórmula -C=C(OR) en los que R se puede seleccionar de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo. Los ésteres de enol farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, derivados de fórmula -C=C(OC(O)R) en los que R se puede seleccionar de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo.
[0075] Como se usa en el presente documento, una "forma farmacéuticamente aceptable" de un compuesto divulgado incluye, pero no se limita a, sales, hidratos, solvatos, isómeros y derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos descritos. En una realización, una "forma farmacéuticamente aceptable" incluye, pero no se limita a, sales farmacéuticamente aceptables, isómeros y derivados isotópicamente marcados de compuestos descritos. En algunas realizaciones, una "forma farmacéuticamente aceptable" incluye, pero no se limita a, sales farmacéuticamente aceptables, éstereoisómeros y derivados isotópicamente marcados de compuestos descritos.
[0076] En ciertas realizaciones, la forma farmacéuticamente aceptable es una sal farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de sujetos sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acorde con una razonable relación beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al. describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos utilizados en la técnica, como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, besilato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforado, camaronforto, peripetrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. En algunas realizaciones, los ácidos orgánicos de los cuales se pueden derivar sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido trifluoracético, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluensulfónico, ácido salicílico y similares.
[0077] Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación de los compuestos descritos, o por separado, por ejemplo haciendo reaccionar la base libre o el ácido libre de un compuesto parental con una base o ácido adecuado, respectivamente. Las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1 -4 )4 Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y arilsulfonato. Las bases orgánicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluidas aminas sustituidas presentes en la naturaleza, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina. trietilamina, tripropilamina y etanolamina. En algunas realizaciones, la sal de adición de base farmacéuticamente aceptable puede elegirse entre sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
[0078] En ciertas realizaciones, la forma farmacéuticamente aceptable es un "solvato" (p. ej., un hidrato). Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a compuestos que incluyen además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. El solvato puede ser de un compuesto descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un "hidrato". Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos que, por ejemplo, pueden incluir de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 10, o de 1 a aproximadamente 2, aproximadamente 3 o aproximadamente 4, moléculas de disolvente o agua. Se entenderá que el término "compuesto", como se usa en el presente documento, abarca el compuesto y los solvatos del compuesto, así como mezclas de los mismos.
[0079] En ciertas realizaciones de la divulgación, la forma farmacéuticamente aceptable es un profármaco. Como se usa en el presente documento, el término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman in vivo para producir un compuesto descrito o una forma farmacéuticamente aceptable del compuesto. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, por hidrólisis (p. ej., hidrólisis en sangre). En ciertos casos, un profármaco ha mejorado las propiedades físicas y/o de entrega sobre el compuesto principal. Los profármacos pueden aumentar la biodisponibilidad del compuesto cuando se administra a un sujeto (p. ej., al permitir una mejor absorción en la sangre después de la administración oral) o mejorar la administración a un compartimiento biológico de interés (p. ej., el cerebro o el sistema linfático) en relación con el padre compuesto. Los profármacos ejemplares incluyen derivados de un compuesto descrito con solubilidad acuosa mejorada o transporte activo a través de la membrana intestinal, en relación con el compuesto original.
[0080] El compuesto profármaco a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en un organismo de mamífero (véase, por ejemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21­ 24 (Elsevier, Ámsterdam). Se ofrece un análisis de los profármacos en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", ACS Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward. B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Las ventajas ejemplares de un profármaco pueden incluir, entre otras, sus propiedades físicas, como la solubilidad en agua mejorada para la administración parenteral a pH fisiológico en comparación con el compuesto original, o puede mejorar la absorción del tracto digestivo, o puede mejorar la estabilidad del fármaco para el almacenamiento a largo plazo.
[0081] El término "profármaco" también pretende incluir cualquier vehículo unido covalentemente, que libera el compuesto activo in vivo cuando se administra tal profármaco a un sujeto. Los profármacos de un compuesto activo, como se describe en el presente documento, pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto activo de tal manera que las modificaciones se escindan, ya sea en la manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto activo original. Los profármacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco del compuesto activo a un sujeto, se separa para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato y benzoato de un alcohol o acetamida, derivados de formamida y benzamida de un grupo funcional amina en el compuesto activo y similares. Otros ejemplos de profármacos incluyen compuestos que comprenden restos -NO, -NO2 , -ONO o -ONO2. Los profármacos se pueden preparar típicamente usando métodos bien conocidos, como los que se describen en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a ed., 1995), y Design of Prodrugs (H Bundgaard ed., Elselvier, Nueva York, 1985).
[0082] Por ejemplo, si un compuesto descrito o una forma farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster farmacéuticamente aceptable formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo tal como alquilo (C-i - s ), alcanoiloximetilo (C1 -12 ), 1 -(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metilo-1-(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo teniendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metilo-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, N (alcoxicarbonilo)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonilo)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N, N-(Ci -2) alquilaminoalquilo (C2-3) (tal como [3-dimetilaminoetilo), carbamoílo-(C1-2) alquilo, di-N,N-(C1-2)alquilcarbamoilo-(C1-2)alquilo y piperidino-, pirrolidino- o morfolino(C2-3)alquilo.
[0083] De manera similar, si un compuesto descrito o una forma farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional alcohol, se puede formar un profármaco mediante la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloximetilo (Ci-6), i-((Ci-6)alcanoiloxi)etilo,i-metilo-i-((Ci-6)alcanoiloxi)etilo, (C1-6) alcoxicarbonilo-leximetilo, N-(Ci-6) alcoxicarbonilaminometilo, succinoílo, (Ci-6)alcanoilo, aamino(Ci-4)alcanoilo, arilacilo y a-aminoacilo, o a-aminoacilo-a- aminoacilo, donde cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente de los L-aminoácidos de origen natural, -P(O)(OH)2 , -P(O)(O(Ci-6)alquilo)2 o glicosilo (el radical que resulta de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).
[0084] Si un compuesto descrito o una forma farmacéuticamente aceptable del compuesto incorpora un grupo funcional amina, se puede formar un profármaco mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo donde R y R' se seleccionan cada uno independientemente de alquilo (Ci-io), cicloalquilo (C3-7), bencilo, un a-aminoacilo natural o a-aminoacilo natural-aaminoacilo natural, -C(OH)C(O)0y i en donde Yi es H, alquilo (Ci-6) o bencilo; -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo (Ci-4) e Y3 es alquilo (Ci-6), carboxi (Ci-6)alquilo, amino (Ci-4)alquilo o mono-N- o di-N,N-(Ci-6) alquilaminoalquilo; y -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo e Y5 es mono-N- o di-N-(Ci-6)alquilamino, morfolino, piperidina-i-ilo o pirrolidinai-ilo.
[0085] En ciertas realizaciones, la forma farmacéuticamente aceptable es un isómero. Los "isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. Los "éstereoisómeros" son isómeros que difieren solo en la forma en que los átomos están dispuestos en el espacio. Como se usa en el presente documento, el término "isómero" incluye todos y cada uno de los isómeros geométricos y éstereoisómeros. Por ejemplo, los "isómeros" incluyen isómeros cis y trans del doble enlace geométrico, también denominados isómeros E y Z; enantiómeros R y S; diastereómeros, (d)-isómeros y (I)-isómeros, mezclas racémicas de los mismos; y otras mezclas de los mismos, que caen dentro del alcance de esta divulgación.
[0086] Los isómeros geométricos pueden representarse por el símbolo ——, que denota un enlace que puede ser un enlace simple, doble o triple como se describe en este documento. En el presente documento se proporcionan varios isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono o la disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico. Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono se designan como que están en la configuración "Z" o "E", en donde los términos "Z" y "E" se usan de acuerdo con las normas de la IUPAC. A menos que se especifique lo contrario, las estructuras que representan dobles enlaces abarcan los isómeros "E" y "Z".
[0087] Los sustituyentes alrededor de un doble enlace carbono-carbono pueden denominarse alternativamente "cis" o "trans", donde "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del doble enlace y "trans" representa sustituyentes en lados opuestos de doble enlace. La disposición de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico también se puede designar como "cis" o "trans". El término "cis" representa sustituyentes en el mismo lado del plano del anillo, y el término "trans" representa sustituyentes en lados opuestos del plano del anillo. Las mezclas de compuestos en los que los sustituyentes están dispuestos en ambos lados del plano del anillo y del lado opuesto del anillo se designan "cis/trans".
[0088] Los "enantiómeros" son un par de éstereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla de un par de enantiómeros en cualquier proporción se puede conocer como una mezcla "racémica". El término "(+)" se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son éstereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí. La éstereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog RS. Cuando un compuesto es un enantiómero, la éstereoquímica de cada carbono quiral se puede especificar mediante R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida pueden designarse (+) o (-) según la dirección (dextro o levorotatorio) que giran la luz polarizada del plano en la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de los compuestos descritos en este documento contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas éstereoisoméricas que pueden definirse, en términos de éstereoquímica absoluta en cada átomo asimétrico, como (R)- o (S)-. Las presentes entidades químicas, composiciones farmacéuticas y métodos pretenden incluir todos los isómeros posibles de este tipo, incluidas mezclas racémicas, formas ópticamente sustancialmente puras y mezclas intermedias. Los isómeros ópticamente activos (R) y (S) se pueden preparar, por ejemplo, usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver usando técnicas convencionales.
[0089] El "exceso enantiomérico" o el "% de exceso enantiomérico" de una composición puede calcularse utilizando la ecuación que se muestra a continuación. En el ejemplo que se muestra a continuación, una composición contiene el 90% de un enantiómero, por ejemplo, el enantiómero S, y el i0% del otro enantiómero, por ejemplo, el
i7
enantiómero R.
ee=(90-10)/100=80%.
[0090] Por lo tanto, se dice que una composición que contiene el 90% de un enantiómero y el 10% del otro enantiómero tiene un exceso enantiomérico del 80%. Algunas composiciones descritas en este documento contienen un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente el 50%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, o aproximadamente el 99% del enantiómero S. En otras palabras, las composiciones contienen un exceso enantiomérico del enantiómero S sobre el enantiómero R. En otras realizaciones, algunas composiciones descritas en el presente documento contienen un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente el 50%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, o aproximadamente el 99% del enantiómero R. En otras palabras, las composiciones contienen un exceso enantiomérico del enantiómero R sobre el enantiómero S.
[0091] Por ejemplo, un isómero/enantiómero puede, en algunas realizaciones, proporcionarse sustancialmente libre del correspondiente enantiómero, y también puede denominarse "ópticamente enriquecido", "enantioméricamente enriquecido", "enantioméricamente puro" y " no racémico ", como se usa indistintamente en este documento. Estos términos se refieren a composiciones en las que el porcentaje en peso de un enantiómero es mayor que la cantidad de ese enantiómero en una mezcla de control de la composición racémica (p. ej., mayor que 1:1 en peso). Por ejemplo, una preparación enantioméricamente enriquecida del enantiómero S significa una preparación del compuesto que tiene más de aproximadamente 50% en peso del enantiómero S con respecto al enantiómero R, tal como al menos aproximadamente 75% en peso, adicionalmente como al menos aproximadamente el 80% en peso. En algunas realizaciones, el enriquecimiento puede ser mucho mayor que aproximadamente el 80% en peso, proporcionando una preparación "sustancialmente enantioméricamente enriquecida", "sustancialmente enantioméricamente pura" o "sustancialmente no racémica", que se refiere a preparaciones de composiciones que tienen al menos aproximadamente el 85% en peso de un enantiómero con respecto a otro enantiómero, tal como al menos aproximadamente el 90% en peso, y además tal como al menos aproximadamente el 95% en peso. En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento puede estar compuesto por al menos aproximadamente el 90% en peso de un enantiómero. En otras realizaciones, el compuesto puede estar compuesto de al menos aproximadamente el 95%, aproximadamente el 98%, o aproximadamente el 99% en peso de un enantiómero.
[0092] En algunas realizaciones, el compuesto es una mezcla racémica de isómeros (S) y (R). En otras realizaciones, en el presente documento se proporciona una mezcla de compuestos en los que los compuestos individuales de la mezcla existen predominantemente en una configuración isómera (S) o (R). Por ejemplo, la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (S) mayor que aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99,5% o más. En otras realizaciones, la mezcla de compuestos tiene un exceso (S)-antenomiomérico mayor que aproximadamente 55% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 60% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 65% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 70% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 75% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 80% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 85% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 90% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 95% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 96% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 97% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 98% a mayor que aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 99% a aproximadamente 99,5%, o más. En otras realizaciones, la mezcla de compuestos tiene una pureza enantiomérica (R) superior a aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 98%, aproximadamente el 99%, aproximadamente el 99,5% o más. En algunas otras realizaciones, la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (R) mayor que aproximadamente 55% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 60% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 65% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 70% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 75% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 80% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 85% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 90% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 95% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 96% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 97% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 98% a mayor que aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 99% a aproximadamente 99,5% o más.
[0093] En otras realizaciones, la mezcla de compuestos contiene entidades químicas idénticas, excepto por sus orientaciones éstereoquímicas, a saber, los isómeros (S) o (R). Por ejemplo, si un compuesto descrito aquí tiene una unidad -CH(R) y R no es hidrógeno, entonces el -CH(R)- está en una orientación éstereoquímica (S) o (R) para cada una de las entidades químicas idénticas. En algunas realizaciones, la mezcla de entidades químicas idénticas es una mezcla racémica de isómeros (S) y (R). En otra realización, la mezcla de entidades químicas idénticas (excepto por sus orientaciones éstereoquímicas), contiene predominantemente isómeros (S) o predominantemente isómeros (R). Por ejemplo, los (S)-isómeros en la mezcla de entidades químicas idénticas están presentes en aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 98%, aproximadamente el 99%, aproximadamente el 99,5%, o más, en relación con los isómeros (R). En algunas realizaciones, los isómeros (S) en la mezcla de entidades químicas idénticas están presentes en un exceso enantiomérico (S) mayor que aproximadamente 55% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 60% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 65% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 70% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 75% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 80% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 85% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 90% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 95% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 96% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 97 a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 98% a mayor que aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente el 99% a aproximadamente el 99,5% o más.
[0094] En otra realización, los isómeros (R) en la mezcla de entidades químicas idénticas (excepto por sus orientaciones éstereoquímicas), están presentes en aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 85%, aproximadamente el 90%, aproximadamente el 95%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 98%, aproximadamente el 99%, aproximadamente el 99,5%, o más, en relación con los isómeros (S). En algunas realizaciones, los isómeros (R) en la mezcla de entidades químicas idénticas (excepto por sus orientaciones ésterequímicas) están presentes en un exceso enantiomérico (R) mayor que aproximadamente 55% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 60% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 65% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 70% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 75% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 80% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 85% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 90% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 95% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 96% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 97% a aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 98% a mayor que aproximadamente 99,5%, mayor que aproximadamente 99% a aproximadamente 99,5%, o más.
[0095] Los enantiómeros pueden aislarse de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los expertos en la técnica, incluida la cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC), la formación y cristalización de sales quirales, o prepararse mediante síntesis asimétrica. Ver, por ejemplo, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Jacques, Ed., Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Stereochemistry of Carbon Compounds (EL Eliel, Ed., McGraw-Hill, NY, 1962); y Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.
268 (EL EIM, Ed., Univ. De Notre Dame Press, Notre Dame, Ind. 1972).
[0096] Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas, por tratamiento con un ácido o base ópticamente activa. Los ejemplos de ácidos apropiados incluyen, pero no se limitan a, ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoloitartárico y canforsulfónico. La separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguida de la liberación de las bases ópticamente activas a partir de estas sales permite la separación de los isómeros. Otro método implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes mediante la reacción de los compuestos descritos con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y luego hidrolizarse para administrar el compuesto enriquecido enantioméricamente. Los compuestos ópticamente activos también se pueden obtener utilizando materiales de partida activos. En algunas realizaciones, estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
[0097] En ciertas realizaciones, la forma farmacéuticamente aceptable es un tautómero. Como se usa en el presente documento, el término "tautómero" es un tipo de isómero que incluye dos o más compuestos interconvertibles que resultan de al menos una migración formal de un átomo de hidrógeno y al menos un cambio en la valencia (p. ej., un enlace simple a un enlace doble, un enlace triple a un enlace simple, o viceversa). "Tautomerización" incluye la tautomerización prototrópica o de cambio de protones, que se considera un subconjunto de la química de base acídica. La "tautomerización prototrópica" o "tautomerización por cambio de protones" implica la migración de un protón acompañado por cambios en el orden de enlace. La proporción exacta de los tautómeros depende de varios factores, entre ellos la temperatura, el disolvente y el pH. Cuando es posible la tautomerización (p. ej., en solución), se puede alcanzar un equilibrio químico de tautómeros. Las tautomerizaciones (es decir, la reacción que proporciona un par tautomérico) pueden catalizarse con ácido o base, o pueden ocurrir sin la acción o presencia de un agente externo. Las tautomerizaciones ejemplares incluyen, pero no se limitan a, ceto-enol; amida a imida; lactama-alactima; enamina a imina; y tautomerizaciones de enamina a (una diferente) enamina. Un ejemplo específico de la tautomerización de ceto-enol es la interconversión de los tautómeros pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2. Otro ejemplo de tautomerización es la tautomerización de fenol-ceto. Un ejemplo específico de tautomerización de fenolceto es la interconversión de los tautómeros piridina-4-ol y piridina-4 (1H)-ona.
[0098] A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos con isótopos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes, excepto la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de esta divulgación.
[0099] La divulgación también abarca formas farmacéuticamente aceptables que son "derivados marcados isotópicamente" que son compuestos que son idénticos a los citados en el presente documento, excepto que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que generalmente se encuentran en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Ciertos compuestos descritos isotópicamente marcados (p. ej., los marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución de tejidos de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) pueden permitir una fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducida). Los compuestos descritos isotópicamente marcados se pueden preparar generalmente sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo marcado no isotópicamente. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan compuestos que también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos como se describen en el presente documento, ya sean radiactivos o no, se incluyen dentro del alcance de la presente divulgación. En algunas realizaciones, los compuestos radiomarcados son útiles para estudiar el metabolismo y/o la distribución tisular de los compuestos o para alterar la velocidad o la ruta del metabolismo u otros aspectos del funcionamiento biológico.
[0100] El "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y de retardo de la absorción y similares. El vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable no destruye la actividad farmacológica del compuesto descrito y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas como se describe en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como polietilenglicol y propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agentes tamponantes de agar tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; solución salina isotónica; Solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones tampón de fosfato; lubricantes compatibles no tóxicos, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio; agentes colorantes; agentes liberadores; agentes de recubrimiento; agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes; conservantes antioxidantes; intercambiadores de iones; alúmina; estearato de aluminio; lecitina; sistemas de administración de fármacos autoemulsificantes (SEDDS) como el succinato de d-atocoferol polietilenglicol 1000; tensioactivos usados en formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens u otras matrices de administración poliméricas similares; proteínas séricas tales como albúmina sérica humana; glicina; acido sorbico; sorbato de potasio; mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados; agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio y sales de zinc; sílice coloidal; trisilicato de magnesio; polivinilo pirrolidona; sustancias a base de celulosa; poliacrilatos; ceras; y polímeros de polietilenopolioxipropileno en bloque. Ciclodextrinas tales como a, p y Y-cidodextrina, o derivados modificados químicamente tales como hidroxialquilciclodextrinas, que incluyen 2 y 3-hidroxipropilo-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados también se pueden usar para mejorar la administración de los compuestos descritos aquí.
[0101] Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, edición 75, cubierta interior, y los grupos funcionales específicos generalmente se definen como se describen en la presente. Además, los principios generales de la química orgánica, así como los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sansalito, 1999; Smith y March March's Advanced Organic Chemistry, 5a ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a ed., Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0102] Cuando se enumera un rango de valores, se pretende abarcar cada valor y sub-rango dentro del rango. Por ejemplo, "alquilo C1-6" pretende abarcar, Ci , C2 , C3, C4, C5 , C6 , C1 -6 , C1 -5 , C1 -4 , C1 -3 , 5 , C3-4, C4-6, C4-5 y C5-6 alquilo.
[0103] "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contienen insaturación, que tienen de uno a diez átomos de carbono (p. ej., alquilo C1 -10 ). Cuando aparece aquí un rango numérico como "1 a 10" se refiere a cada número entero en el rango dado; por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono,
2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" donde no se designa un rango numérico. En algunas realizaciones, "alquilo" puede ser un grupo alquilo C1-6. En algunas realizaciones, los grupos alquilo tienen 1 a 10, 1 a 8, 1 a 6 o 1 a 3 átomos de carbono. Los alquilos de cadena lineal saturados representativos incluyen, pero no se limitan a, -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen, pero no se limitan a, -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -terc-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilbutilo y similares. El alquilo está unido a la molécula parental mediante un enlace sencillo. A menos que se indique lo contrario en la especificación, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra )2 , -C(O)N(Ra )2 , -N(Ra )C(O)ORa, -N(Ra )C(O)Ra, -N(Ra )C(O)N(Ra)2 , -N(Ra )C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2), -P(=O)(Ra )(Ra ), o -OP(=O)(ORa )2 donde
Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. En una realización no limitante, un alquilo sustituido se puede seleccionar entre fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, bencilo y fenetilo.
[0104] "Perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno se han reemplazado con un halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas realizaciones, todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con flúor. En algunas realizaciones, todos los átomos de hidrógeno se reemplazan con cloro. Los ejemplos de grupos perhaloalquilo incluyen -CF3, -CF2CF3 , -CF2CF2CF3, -CFCh , -CF2Cl y similares.
[0105] "Alquilo-cicloalquilo" se refiere a un radical -(alquilo)cicloalquilo en el que alquilo y cicloalquilo son como se describen en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para alquilo y cicloalquilo, respectivamente. El "alquilo-cicloalquilo" está unido a la estructura molecular parental a través del grupo alquilo. Los términos "alquenilo-cicloalquilo" y "alquinilocicloalquilo" reflejan la descripción anterior de "alquilcicloalquilo" en la que el término "alquilo" se reemplaza por "alquenilo" o "alquinilo" respectivamente, y "alquenilo" o "alquinilo" son como se ha descrito aquí.
[0106] "Alquilo-arilo" se refiere a un radical -(alquilo)arilo en el que arilo y alquilo son como se describen en este documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo, respectivamente. El "alquilarilo" está unido a la estructura molecular parental a través del grupo alquilo. Los términos "-(alquenilo)arilo" y "-(alquinilo)arilo" reflejan la descripción anterior de "-(alquilo)arilo" en donde el término "alquilo" se reemplaza por "alquenilo" o "alquinilo" respectivamente, y "alquenilo" o "alquinilo" son como se describen en el presente documento.
[0107] "Alquilo-heteroarilo" se refiere a un radical -(alquilo)heteroarilo en el que heteroarilo y alquilo son como se describen en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroarilo y alquilo, respectivamente. El "alquilo heteroarilo" está unido a la estructura molecular parental a través del grupo alquilo. Los términos "-(alquenilo)heteroarilo" y "-(alquinilo)heteroarilo" reflejan la descripción anterior de "(alquilo)heteroarilo" en donde el término "alquilo" se reemplaza por "alquenilo" o "alquinilo" respectivamente, y "alquenilo" o "alquinilo" es como se describe en el presente documento.
[0108] "Alquilheterociclilo" se refiere a un radical -(alquilo)heterociclo en el que alquilo y heterociclilo son como se describen en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heterociclilo y alquilo respectivamente. El "alquilo-heterociclilo" está unido a la estructura molecular principal a través del grupo alquilo. Los términos "-(alquenilo)heterociclilo" y "-(alquinilo)heterociclilo" reflejan la descripción anterior de "-(alquilo)heterociclilo" en donde el término "alquilo" se reemplaza por "alquenilo" o "alquinilo" respectivamente, y "alquenilo” o “alquinilo" son como se describen en el presente documento.
[0109] "Alquemlo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace y que tiene de dos a diez átomos de carbono (es decir, alquenilo C2 -10 ). Cuando aparece aquí, un rango numérico como "2 a 10" se refiere a cada entero en el rango dado; por ejemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a seis átomos de carbono (p. ej., alquenilo C2-6). El alquenilo está unido a la estructura molecular principal mediante un enlace simple, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, y similares. El uno o más enlaces dobles carbono-carbono pueden ser internos (como en 2-butenilo) o terminales (como en 1 -butenilo). Ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3 ), 2-propenilo (C3 ), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), 2-metilprop-2-enilo (C4), butadienilo (C4) y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 mencionados anteriormente, así como pentenilo (C5 ), pentadienilo (C5 ), hexenilo (C6), 2,3-dimetilo-2-butenilo (C6) y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (C8), octatrienilo (C8) y similares. A menos que se indique lo contrario en la especificación, un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen de manera independiente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa , -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra )2 , -N(Ra)C(O)ORa , -N(R2)C(O)R2, -N(Ra )C(O)N(Ra)2 , -N(Ra )C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2), -P(=O)(Ra )(Ra ), o -OP(=O)(ORa )2 donde Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
[0110] "Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a diez átomos de carbono (es decir, alquinilo C2 -10 ). Cuando aparece aquí, un rango numérico como "2 a 10" se refiere a cada entero en el rango dado; por ejemplo, "2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene dos a seis átomos de carbono (p. ej., alquinilo C2-6). El alquinilo está unido a la estructura molecular principal mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, 3-metilo-4-pentenilo, hexinilo y similares. A menos que se indique lo contrario en la especificación, un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbono, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra )3, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra , -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa , -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra )C(O)ORa, -N(R2 )C(O)R2 , -N(Ra )C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -P(=O)(Ra )(Ra ), o -OP(=O)(ORa )2 donde Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
[0111] "Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, que incluye de 1 a 10 átomos de carbono de una configuración cíclica saturada, ramificada y lineal y combinaciones de los mismos, unidos a la estructura molecular principal a través de un oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que contienen de uno a seis carbonos. En algunas realizaciones, alcoxi C1-4 es un grupo alcoxi que abarca alquilos de cadena tanto lineal como ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario en la especificación, un grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, fosfato, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbono, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra )3 , -ORa , -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa , -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra )C(O)Ra , -N(Ra)C(O)N(Ra )2, -N(Ra )C(NRa )N(Ra)2, -N(Ra )S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -P(=O)(Ra )(Ra ), o -OP(=O)(ORa )2 donde Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Los términos "alquenoxi" y "alquinoxi" reflejan la descripción anterior de "alcoxi" en donde el prefijo "alq" se reemplaza por "alquen" o "alquinina" respectivamente, y los términos "alquenilo" o "alquinilo" parentales son como se describen aquí.
[0112] El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de fórmula (alcoxi)(C=O)- unido a la estructura molecular principal a través del carbono carbonilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Por lo tanto, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través de su oxígeno a un enlazador carbonilo. La designación C1-6 no incluye el carbono carbonilo en el recuento de átomos. "Alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo en el que la porción alquilo del grupo alcoxi es un grupo alquilo inferior. En algunas realizaciones, alcoxi C1-4 es un grupo alcoxi que abarca grupos alcoxi de cadena tanto lineal como ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. A menos que se indique lo contrario en la especificación, un grupo alcoxicarbonilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbono, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa , -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra )C(O)Ra , -N(Ra)C(O)N(Ra )2, -N(Ra )C(NRa )N(Ra)2, -N(Ra )S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), - P(=O)(Ra )(Ra ), o -OP(=O)(ORa )2 donde Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define aquí. Los términos "alquenoxicarbonilo" y "alquinoxicarbonilo" reflejan la descripción anterior de "alcoxicarbonilo" en donde el prefijo “alq” se reemplaza por “alquen” o “alquin” respectivamente, y los términos "alquenilo" o "alquinilo" progenitores son como se describen en el presente documento.
[0113] "Acilo" se refiere a grupos R-C(O)- tales como, pero no limitados a, (alquilo)-C(O)-, (alquenilo)-C(O)-, (alquinilo)-C(O)-, (arilo)-C(O)-, (cicloalquilo)-C(O)-, (heteroarilo)-C(O)-, (heteroalquilo)-C(O)-, y (heterocicloalquilo)-C(O)-, en donde el grupo está unido a la estructura molecular principal a través de la funcionalidad de carbonilo. En algunas realizaciones, es un radical acilo C1 -10 que se refiere al número total de átomos de cadena o anillo de, por ejemplo, la porción alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciclohexilo, heteroarilo o heterocicloalquilo más el carbono carbonilo de acilo. Por ejemplo, un acilo C4 tiene otros tres átomos de cadena o anillo más carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los átomos de hetero anillo o cadena contribuyen al número total de átomos de cadena o anillo. A menos que se indique lo contrario en la especificación, el "R" de un grupo aciloxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heterocialquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi ciano, halo, haloalcoxi, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra )3, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra , -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa , -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra )C(O)ORa, -N(Ra )C(O)Ra, -N(Ra )C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -P(=O)(Ra)(Ra), o -OP(=O)(ORa)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, bicicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede sustituirse opcionalmente como se define aquí.
[0114] "Aciloxi" se refiere a un radical R(C=O)O- en donde "R" puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, ciclohexilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, que son como se describen en el presente documento. El grupo aciloxi está unido a la estructura molecular principal a través de la funcionalidad de oxígeno. En algunas realizaciones, un grupo aciloxi es un radical aciloxi C1-4 que se refiere al número total de átomos de cadena o anillo de la porción alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciclohexilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi más el carbono carbonilo de acilo, es decir, un aciloxi C4 tiene otros tres átomos o cadenas de anillo más carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los átomos de hetero anillo o cadena contribuyen al número total de átomos de cadena o anillo. A menos que se indique lo contrario en la especificación, el "R" de un grupo aciloxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que independientemente incluyen: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, éster oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3 , -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra )2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra )C(O)ORa, -N(R2)C(O)R2, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , -N(Ra )C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tN(Ra))2 (donde t es 1 o 2), - P(=O)(Ra)(Ra), o -OP(=O)(ORa )2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbiciclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos medios puede estar opcionalmente sustituido como se define aquí.
[0115] "Amino" o "amina" se refiere a un grupo radical -N(Rb)2 , -N(Rb)-Rb- o -RbN(Rb)Rb-, donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (enlazado a través de un anillo de carbono) o heterociclo, de lo contrario, en la especificación, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente como se describe en este documento. Cuando un grupo -N(Rb)2 tiene dos Rb distintos del hidrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -N(Rb) se entiende que incluye, pero no se limita a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A menos que se indique lo contrario en la especificación, un grupo amino puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -P(=O)(Ra)(Ra), o -OP(=O)(ORa)2 , donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos medios puede estar opcionalmente sustituido como se define aquí.
[0116] Los términos "amina" y "amino" también se refieren a los N-óxidos de los grupos -N+(H)(Ra)O-, y -N+(Ra)(Ra)O-, Ra como se describió anteriormente, donde el N-óxido está unido a la estructura molecular principal a través del átomo de N. Los N-óxidos se pueden preparar por tratamiento del correspondiente grupo amino con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico. El experto en la materia está familiarizado con las condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación.
[0117] "Amida" o "amido" se refiere a un resto químico con la fórmula -C(O)N(Rb)2 , -C(O)N(Rb)-, -NRbC(O)Rb, o -NRbC(O)- donde Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario en la especificación, cada uno de cuyos restos puede estar opcionalmente sustituido como se describe aquí. En algunas realizaciones, este radical es un radical amido o amida C1-4 , que incluye el carbonilo de amida en el número total de carbonos en el radical. Cuando un -C(O)N(Rb)2 tiene dos Rb distintos del hidrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, la porción N(Rb)2 de un radical -C(O)N(Rb) significa que incluye, pero no se limita a, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A menos que se indique lo contrario en la especificación, un grupo amido Rb puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que independientemente incluyen: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3 , -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -P(=O)(Ra)(Ra), o -O-P(=O)(ORa )2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define aquí.
[0118] El término “amida” o “amido” incluye un aminoácido o una molécula peptídica. Cualquier cadena lateral de amina, hidroxi o carboxilo en los compuestos descritos en el presente documento puede transformarse en un grupo amida. Los procedimientos y grupos específicos para hacer tales amidas son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York. NY, 1999.
[0119] "Amidino" se refiere a los radicales -C(=NRb)N(Rb) y -N(Rb)-C(=NRb)-, donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (enlazado a través de un anillo de carbono) o heterociclo, de lo contrario, en la especificación, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente como se describe en este documento.
[0120] "Aromático" o "arilo" se refiere a un radical con 6 a 14 átomos en el anillo (p. ej., aromático C6-14 o arilo C6-14) que tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado que es carbocíclico (p. ej., fenilo, fluorenilo y naftilo. En algunas realizaciones, el arilo es un grupo arilo C6-10. Por ejemplo, los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenileno sustituidos. En otras realizaciones, los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarbonados policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del correspondiente radical univalente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Cuando aparece aquí, un rango numérico como "6 a 14 arilo" se refiere a cada número entero en el rango dado; por ejemplo, "6 a 14 átomos de anillo" significa que el grupo arilo puede consistir en 6 átomos de anillo, 7 átomos de anillo, etc., hasta e incluyendo 14 átomos de anillo. El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de anillo). Los grupos arilo policíclicos incluyen biciclos, triciclos, tetraciclos y similares. En un grupo de múltiples anillos, solo se requiere que un anillo sea aromático, por lo que los grupos como el indanilo están incluidos en la definición de arilo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, fenalenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, fenantrenilo, antracenilo, fluorenilo, indolilo, indanilo y similares. A menos que se indique lo contrario en la especificación, un resto arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiladlo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbono, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)s , -ORa, -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra )2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra )2 , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra )C(O)ORa , -N(Ra )C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(NRa )N(Ra )2 , -N(Ra )S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2), -P(=O)(Ra)(Ra ), o -O-P(=O)(ORa)2 donde Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
[0121] "Ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo, que incluye de 6 a 14 átomos de carbono de una configuración aromática y combinaciones de los mismos, unidos a la estructura molecular principal a través de un oxígeno. Arilo es como se describe aquí. Los ejemplos incluyen fenoxi, fenaleniloxi, naftaleniloxi, tetrahidronaftiloxi, fenantreniloxi, antraceniloxi, fluoreniloxi, indoliloxi, indaniloxi y similares. "Ariloxi inferior" se refiere a grupos ariloxi que contienen de 6 a 10 carbonos. A menos que se indique lo contrario en la especificación, un grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbono, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra )3, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra , -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa , -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra )C(O)ORa, -N(Ra )C(O)Ra, -N(Ra )C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -P(=O)(Ra)(Ra ), o -O-P(=O)(ORa)2 donde Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento. Los términos "alquenoxi" y "alquinoxi" reflejan la descripción anterior de "alcoxi" en donde el prefijo “alq” se reemplaza por “alquen” o "alquinina" respectivamente, y los términos "alquenilo" o "alquinilo" parentales son como se describen aquí.
[0122] "Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un radical -(alquilo)arilo donde arilo y alquilo son como se describen en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo respectivamente. El "aralquilo/arilalquilo" está unido a la estructura molecular parental a través del grupo alquilo. Los términos "aralquenilo/arilalquenilo" y "aralquinilo/arilalquinilo" reflejan la descripción anterior de "aralquilo/arilalquilo" en donde el "alquilo" se reemplaza por "alquenilo" o "alquinilo" respectivamente, y los términos "alquenilo" o "alquinilo" son como se describen aquí.
[0123] "Carbamato" se refiere a cualquiera de los siguientes radicales: -O-(C=O)-N(Rb)-, -O-(C=O)-N(Rb)2 , -N(Rb)-(C=O)-O-, y -N(Rb)-(C=O)-ORb, en donde cada Rb se selecciona independientemente entre alquilo, alquenilo alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario en la especificación, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente como se describe aquí.
[0124] "Carbonato" se refiere a un radical -O-(C=O)-O-.
[0125] "Carbonilo" se refiere a un radical -(C=O)-.
[0126] "Carboxaldehído" se refiere a un radical -(C=O)H.
[0127] "Carboxilo" se refiere a un radical -(C=O)OH.
[0128] "Ciano" se refiere a un radical -CN.
[0129] "Cicloalquilo" y "carbociclilo" se refieren a un radical monocíclico o policíclico que contiene solo carbono y hidrógeno, y puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquilo parcialmente insaturados pueden denominarse "cicloalquenilo" si el carbociclo contiene al menos un doble enlace, o "cicloalquinilo" si el carbociclo contiene al menos un triple enlace. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 13 átomos en el anillo (es decir, cicloalquilo C3 -13 ). Cuando aparece aquí, un rango numérico como "3 a 10" se refiere a cada número entero en el rango dado; por ejemplo, "3 a 13 átomos de carbono" significa que el grupo cicloalquilo puede consistir en 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 13 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" también incluye estructuras cíclicas con puentes y espiro fusionadas que no contienen heteroátomos. El término también incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de anillo). Los grupos arilo policíclicos incluyen biciclos, triciclos, tetraciclos y similares. En algunas realizaciones, "cicloalquilo" puede ser un radical cicloalquilo C3-8. En algunas realizaciones, "cicloalquilo" puede ser un radical cicloalquilo C3-5. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a los siguientes restos: los grupos carbociclilo C3-6 incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3 ), ciclobutilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclo similares. Los ejemplos de grupos carbociclilo C3-7 incluyen norbornilo (C7 ). Los ejemplos de grupos carbociclilo C3-8 incluyen los grupos carbociclilo C3-7 mencionados anteriormente, así como cicloheptilo (C7 ), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7 ), ciclooctilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, y similares. Ejemplos de grupos carbociclilo C3 -13 incluyen los grupos carbociclilo C3-8 mencionados anteriormente, así como octahidro-1H indenilo, decahidronaftalenilo, espiro[4.5]decanilo y similares. A menos que se indique lo contrario en la especificación, un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tio-carbonilo, nitro, oxo, fósforo, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra )3, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra )2, -C(O)Ra , -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra )2, -C(O)N(Ra )2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra )C(O)Ra, -N(Ra )C(O)N(Ra)2 , -N(Ra )C(NRa )N(Ra )2 , -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -P(=O)(Ra)(Ra), o -O- P(=O)(ORa )2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede sustituirse opcionalmente como se define en el presente documento. Los términos "cicloalquenilo" y "cicloalquinilo" reflejan la descripción anterior de "cicloalquilo" en donde el prefijo “alq” se reemplaza por "alquen" o "alquin" respectivamente, y los términos "alquenilo" o "alquinilo" progenitores son como se describen aquí. Por ejemplo, un grupo cicloalquenilo puede tener de 3 a 13 átomos en el anillo, como por ejemplo de 5 a 8 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, un grupo cicloalquinilo puede tener de 5 a 13 átomos en el anillo.
[0130] "Cicloalquilo-alquilo" se refiere a un radical -(cicloalquilo)alquilo en el que cicloalquilo y alquilo son como se describen en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para cicloalquilo y alquilo respectivamente. El "cicloalquilo-alquilo" está unido a la estructura molecular parental a través del grupo cicloalquilo. Los términos "cicloalquilo-alquenilo" y "cicloalquilo-alquinilo" reflejan la descripción anterior de "cicloalquilo-alquilo", en la que el término "alquilo" se reemplaza por "alquenilo" o "alquinilo" respectivamente, y "alquenilo" o "alquinilo" son como se describe aquí.
[0131] "Cicloalquilo-heterocicloalquilo" se refiere a un radical (cicloalquilo)heterocicilalquilo en el que cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se describen en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heterocicloalquilo y cicloalquilo respectivamente.
El "cicloalquilo-heterocicloalquilo" está unido a la estructura molecular principal a través del grupo cicloalquilo.
[0132] "Cicloalquilo-heteroarilo" se refiere a un radical (cicloalquilo)heteroarilo donde cicloalquilo y heteroarilo están como se describen en este documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroarilo y cicloalquilo respectivamente. El "cicloalquilheteroarilo" está unido a la estructura molecular parental a través del grupo cicloalquilo.
[0133] Como se usa en el presente documento, un "enlace covalente" o "enlace directo" se refiere a un enlace simple que une dos grupos.
[0134] "Éster" se refiere a un radical de fórmula -C(O)ORb o -RbOC(O)-, donde Rb se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo. Cualquier cadena lateral de amina, hidroxi o carboxilo en los compuestos descritos en el presente documento puede ésterificarse. Los procedimientos y los grupos específicos para hacer tales ésteres son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar fácilmente en fuentes de referencia como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John
Wiley & Sons, Nueva York. NY, 1999. A menos que se indique lo contrario en la especificación, un grupo éster puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que independientemente incluyen: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2 , -C(O)Ra , -C(O)ORa , -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra )C(O)Ra , -N(Ra)C(O)N(Ra )2, -N(Ra )C(NRa )N(Ra)2, -N(Ra )S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -P(=O)(Rab)(Ra ), o -O-P(=O)(ORa )2 donde Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
[0135] "Éter" se refiere a un radical -O-Rb-O- donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe aquí.
[0136] "Halo", "haluro" o, alternativamente, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que están sustituidos con uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es flúor, tal como, entre otros, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometilo -2-fluoroetilo, y similares. Cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi son como se definen en este documento y pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente como se define en este documento.
[0137] "Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, que tienen uno o más átomos de la cadena esquelética seleccionados de un átomo distinto del carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Se puede dar un rango numérico, por ejemplo, heteroalquilo C1-4 que se refiere a la longitud de la cadena en total, que en este ejemplo tiene 4 átomos de longitud. Por ejemplo, un radical -CH2OCH2CH3 se denomina heteroalquilo "C4", que incluye el centro del heteroátomo en la descripción de la longitud de la cadena atómica. La conexión a la estructura molecular principal puede ser a través de un heteroátomo o un carbono en la cadena de heteroalquilo. Por ejemplo, un resto heteroalquilo que contiene N se refiere a un grupo en el que al menos uno de los átomos del esqueleto es un átomo de nitrógeno. Uno o más heteroátomos en el radical heteroalquilo se pueden oxidar opcionalmente. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, también pueden estar cuaternizados opcionalmente. Por ejemplo, heteroalquilo también incluye cadenas esqueléticas sustituidas con uno o más sustituyentes de óxido de nitrógeno (­ O-). Los grupos heteroalquilos ejemplares incluyen, sin limitación, éteres tales como metoxietanilo (-CH2CH2OCH3), etoximetanilo (-CH2OCH2CH3), (metoximetoxi)etanilo (-CH2CH2OCH3OCH3 ), (metoximetoxi) metanilo (-CH2OCH2OCH3 ) y (metoxietoxi)metanilo (-CH2OCH2CH2OCH3 ) y similares; aminas tales como (-CH2CH2 NHCH3 , -CH2CH2 N(CH3 )2 , -CH2 NHCH2CH3 , -CH2 N(CH2CH3 )(CH3)) y similares. Los grupos heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, fosfato, iones, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3 , -ORa, -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra )2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra )C(O)Ra , -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , -N(Ra )C(NRa )N(Ra )2 , -N(Ra)S(O)tN(Ra )2 (donde t es 1 o 2), -P(=O)(Ra)(Ra), o -O-P(=O)(ORa)2 donde Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo heteroarilo o heterarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
[0138] "Heteroalquilo-arilo" se refiere a un radical -(heteroalquilo)arilo donde heteroalquilo y arilo son como se describen en este documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y arilo, respectivamente. El "heteroalquilo-arilo" está unido a la estructura molecular principal a través de un átomo del grupo heteroalquilo.
[0139] "Heteroalquilo-heteroarilo" se refiere a un radical (heteroalquilo)heteroarilo en el que heteroalquilo y heteroarilo son como se describen en este documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y heteroarilo respectivamente. El "heteroalquilheteroarilo" está unido a la estructura molecular principal a través de un átomo del grupo heteroalquilo.
[0140] "Heteroalquilo-heterocicloalquilo" se refiere a un radical heterocicloalquilo (heteroalquilo) en el que heteroalquilo y heterocicloalquilo son como se describen en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y heterocicloalquilo respectivamente. El "heteroalquilo-heterocicloalquilo" está unido a la estructura molecular principal a través de un átomo del grupo heteroalquilo.
[0141] "Heteroalquilo-cicloalquilo" se refiere a un radical cicloalquilo -(heteroalquilo) en el que heteroalquilo y cicloalquilo son como se describen en este documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y cicloalquilo respectivamente. El "heteroalquilcicloalquilo" está unido a la estructura molecular principal a través de un átomo del grupo heteroalquilo.
[0142] "Heteroarilo" o, alternativamente, "heteroaromático" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico de 5 a 18 miembros (p. ej., bicíclico, tricíclico, tetracíclico y similares) (p. ej., con 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene átomos de carbono del anillo y 1-6 heteroátomos del anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre ("heteroarilo de 5-18 miembros"). Los sistemas de anillos policíclicos de heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. Cada vez que aparece aquí, un rango numérico como "5 a 18" se refiere a cada número entero en el rango dado; por ejemplo, "5 a 18 átomos de anillo" significa que el grupo heteroarilo puede consistir en 5 átomos de anillo, 6 átomos de anillo, etc., hasta 18 átomos de anillo inclusive. En algunos casos, un heteroarilo puede tener de 5 a 14 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, el heteroarilo tiene, por ejemplo, radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" al eliminar un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre y se les agrega "-eno" al nombre del correspondiente radical univalente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridileno.
[0143] Por ejemplo, un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos esqueléticos del anillo es un átomo de nitrógeno. Uno o más heteroátomos en el radical heteroarilo pueden oxidarse opcionalmente. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, también pueden estar cuaternizados opcionalmente. El heteroarilo también incluye sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes de óxido de nitrógeno (-O-), como los N-óxidos de piridinilo. El heteroarilo está unido a la estructura molecular principal a través de cualquier átomo del (de los) anillo(s).
[0144] "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillo en los que el anillo heteroarilo, como se definió anteriormente, se fusiona con uno o más grupos arilo en donde el punto de unión a la estructura molecular principal está en el arilo o en el anillo heteroarilo, o en donde el anillo heteroarilo, como se definió anteriormente, se fusiona con uno o más grupos cicloalquilo o heterociclo en donde el punto de unión a la estructura molecular principal está en el anillo heteroarilo. Para los grupos heteroarilo policíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (p. ej., indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares), el punto de unión a la estructura molecular principal puede estar en cualquiera de los anillos, es decir, ya sea el anillo con un heteroátomo (p. ej., 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (p. ej., 5-indolilo). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1-4 heteroátomos del anillo provistos en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre (“heteroarilo de 5-10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5 a 8 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1 a 4 heteroátomos del anillo provistos en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre (“heteroarilo de 5-8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo provistos en el sistema de anillo aromático, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre (“heteroarilo de 5-6 miembros”). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene 1 a 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5 a 6 miembros tiene un anillo heterocomático seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre.
[0145] Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzopiranonilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4.6]imidazo[1.2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4.5]tieno[2.3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cininolilo, 6,7-dihidro-5H benzo[6.7]ciclohepta[1.2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, furanonilo, furo[3.2-c] piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenceno[h]quinazolinilo, 1-fenilo-IH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirina, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3.4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3.4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4.5]tieno[2.3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiapiranilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2.3-d]pirimidinilo, tieno[3.2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]piridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique lo contrario en la especificación, un resto heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que independientemente incluyen: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbono, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3 , -ORa, -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra )2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra )C(O)Ra , -N(Ra)C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), - P(=O)(Ra)(Ra), o -O-P(=O)(ORa)2 donde Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define aquí.
[0146] "Heteroarilo-alquilo" se refiere a un radical (heteroarilo)alquilo en el que heteroarilo y alquilo son como se describen en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroarilo y alquilo, respectivamente. El "heteroarilalquilo" está unido a la estructura molecular principal a través de cualquier átomo del grupo heteroarilo.
[0147] "Heteroarilo-heterocicloalquilo" se refiere a un radical -(heteroarilo)heterocidoalquilo donde heteroarilo y heterocicloalquilo son como se describen en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroarilo y heterocicloalquilo respectivamente. El "heteroarilo-heterocicloalquilo" está unido a la estructura molecular principal a través de un átomo del grupo heteroarilo.
[0148] "Heteroarilo-cicloalquilo" se refiere a un radical -(heteroarilo)cicloalquilo donde heteroarilo y cicloalquilo son como se describen en este documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroarilo y cicloalquilo respectivamente. El "heteroarilcicloalquilo" está unido a la estructura molecular principal a través de un átomo de carbono del grupo heteroarilo.
[0149] "Heterociclilo", "heterocicloalquilo" o "heterocarbociclilo" se refieren cada uno a cualquier radical monocíclico o policíclico no aromático de 3 a 18 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. Un grupo heterociclilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en el que los sistemas de anillo policíclico pueden ser un sistema de anillo fusionado, puenteado o espiro. Los sistemas de anillos policíclicos heterociclilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. Un grupo heterociclilo puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los grupos heterocicloalquilo parcialmente insaturados pueden denominarse heterocicloalquenilo si el heterociclilo contiene al menos un doble enlace o heterocicloalquinilo si el heterociclilo contiene al menos un triple enlace. Cada vez que aparece aquí, un rango numérico como "5 a 18" se refiere a cada número entero en el rango dado; por ejemplo, "5 a 18 átomos de anillo" significa que el grupo heterociclilo puede consistir en 5 átomos de anillo, 6 átomos de anillo, etc., hasta 18 átomos de anillo inclusive. Por ejemplo, los radicales bivalentes derivados de radicales heterociclilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran agregando "-eno" al nombre del correspondiente radical univalente, por ejemplo, un grupo de piperidina con dos puntos de unión es un piperidileno.
[0150] Un resto heterociclilo que contiene N se refiere a un grupo no aromático en el que al menos uno de los átomos del anillo es un átomo de nitrógeno. El heteroátomo en el radical heterociclilo se puede oxidar opcionalmente. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, pueden estar cuaternizados opcionalmente. El heterociclilo también incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o más sustituyentes de óxido de nitrógeno (-O-), tales como N-óxidos de piperidinilo. El heterociclilo está unido a la estructura molecular principal a través de cualquier átomo de cualquiera de los anillos.
[0151] "Heterociclilo" también incluye sistemas de anillo en los que el anillo heterociclo, como se definió anteriormente, está fusionado con uno o más grupos carbociclo en donde el punto de unión está en el anillo de carbociclo o heterociclilo, o sistemas de anillo en los que el anillo heterocíclico, como definido anteriormente, se fusiona con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión a la estructura molecular principal se encuentra en el anillo heterociclilo. En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 14 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre (heterociclilo de 5 a 14 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 3-10 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1-4 heteroátomos del anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre ("heterociclilo de 3-10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5 a 8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 a 4 heteroátomos en anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre (heterociclilo de 5 a 8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1-4 heteroátomos del anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros”). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1­ 3 heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, fósforo y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5 a 6 miembros tiene 1 heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre.
[0152] Los heterociclilos de 3 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo y tiorenilo. Los heterociclilos de 4 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los heterociclilos ejemplares de 5 miembros que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolilo-2,5-diona. Los heterociclilos de 5 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxatiolanilo, tiazolidinilo y ditiolanilo. Los heterociclilos de 5 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, diazolonilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros que contienen 1 heterátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, ditilo, dioxanilo y triazinanilo. Los ejemplos de grupos heterociclilo de 7 miembros que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Ejemplos de grupos heterociclilo de 8 miembros que contienen 1 heteroátomo incluye, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. grupos heterociclilo bicíclicos de ejemplo incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofuranilo, benzoxanilo, benzopirrolidinilo, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotiolanilo, benzotianilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, 3-1H-bencimidazol-2-ona, (1-sustituido)-2-oxo-bencimidazol-3-ilo, octahidrocromenilo, octahidroisocromenilo, decahidronaftiridinilo, decahidro-1,8-naftiridinilo, octahidropirrinol[3,2-b]pirrol, fenantridinilo, indolinilo, ftalimidilo, naftalimidilo, cromalilo, cromenilo, 1H-benzo[e][1,4]diazepinilo, 1,4,5,7-tetrahidropirano[3,4-b]pirrolilo, 5,6-dihidro-4H-furo[3,2-b]pirrolilo, 6,7-dihidro-5H-furo[3,2-b]piranilo, 5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piranilo, 2,3-dihidro-IH-pirrolo[2,3-b]piridinilo, hidrofuro[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7 tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]piridinilo, 4,5,6,7-tetahidrotieno[3,2-b]piridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, y similares.
[0153] A menos que se indique lo contrario en la especificación, un resto heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, artiltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra )3, -ORa , -SRa , -OC(O)-Ra , -N(Ra)2 , -C(O)Ra, -C(O)ORa , -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra )C(O)ORa, -N(R2 )C(O)R2 , -N(Ra )C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), -P(=O)(Ra )(Ra), o -O-P(=O)(ORa)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heterociclo oarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.
[0154] "Heterociclilo-alquilo" se refiere a un radical -(heterociclilo)alquilo en el que heterociclilo y alquilo son como se describen en el presente documento y que están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heterociclilo y alquilo, respectivamente. El "heterociclilo-alquilo" está unido a la estructura molecular parental a través de cualquier átomo del grupo heterociclilo. Los términos "heterociclilo-alquenilo" y "heterociclilo-alquinilo" reflejan la descripción anterior de "heterociclicilalquilo" en donde el término "alquilo" se reemplaza por "alquenilo" o "alquinilo" respectivamente, y "alquenilo" o "alquinilo" son como se describen aquí.
[0155] "Imino" se refiere al radical "-(C = N)-Rb donde Rb se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario en la memoria descriptiva, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe aquí.
[0156] "resto" se refiere a un segmento específico o grupo funcional de una molécula. Las fracciones químicas a menudo son entidades químicas reconocidas incrustadas o anexadas a una molécula.
[0157] "Nitro" se refiere al radical -NO2.
[0158] "Oxa" se refiere al radical -O-.
[0159] "Oxo" se refiere al radical = O.
[0160] "Fosfato" se refiere a un radical -O-P(=O)(ORb)2 , donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (enlazado a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (enlazado a través de un anillo de carbono) o heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (enlazado a través de un anillo de carbono) o cualquier otro establecido de otro modo en la especificación, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente como se describe en este documento. En algunas realizaciones, cuando Rb es hidrógeno y dependiendo del pH, el hidrógeno puede reemplazarse por un contraión cargado apropiadamente.
[0161] "Fosfonato" se refiere a un radical -O-(P=O)(Rb)(ORb), donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono) cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario en la especificación, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente como se describe aquí. En algunas realizaciones, cuando Rb es hidrógeno y dependiendo del pH, el hidrógeno puede reemplazarse por un contraión cargado apropiadamente.
[0162] "Fosfinato" se refiere a un radical -P(=O)(Rb)(ORb), donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario en la especificación, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente como se describe aquí. En algunas realizaciones, cuando Rb es hidrógeno y dependiendo del pH, el hidrógeno puede reemplazarse por un contraión cargado apropiadamente.
[0163] "Óxido de fosfina" se refiere a un radical -P(=O)(Rb)(Rb), donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario en la especificación, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente como se describe aquí. En algunas realizaciones, cuando Rb es hidrógeno y dependiendo del pH, el hidrógeno puede reemplazarse por un contraión cargado apropiadamente.
[0164] "Sililo" se refiere a un radical -Si(Rb)3 donde cada Rb se selecciona independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario en la especificación, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe aquí.
[0165] "Sulfanilo", "sulfuro" y "tio" se refieren cada uno al radical -S-Rb, donde Rb se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe aquí. Por ejemplo, un "alquiltio" se refiere al radical "alquilo-S-", y "ariltio" se refiere al radical "arilo-S-", cada uno de los cuales está unido al grupo molecular principal a través del átomo de S. Los términos "sulfuro", "tiol", "mercapto" y "mercaptano" también pueden referirse al grupo -RbSH.
[0166] "Sulfinilo" o "sulfóxido" se refieren al radical -S(O)-Rb, en donde para "sulfinilo", Rb es H y para "sulfóxido", Rb se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario en la especificación, cada uno de los cuales puede ser sí mismo opcionalmente sustituido como se describe en el presente documento.
[0167] "Sulfonilo" o "sulfona" se refieren al radical -S(O2)-Rb, donde Rb se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se describe aquí.
[0168] "Sulfonamidilo" o "sulfonamido" se refieren a los siguientes radicales: -S(=O)2-(Rb)2 , -N(Rb)-S(=O)2-Rb, -S(=O)2-N(Rb)-, o -N(Rb)-S(=O)2-, donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario en la especificación, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente como se describe aquí. Los grupos Rb en -S(=O)2-(Rb)2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros. En algunas realizaciones, el término designa un sulfonamido C1 -4 , en donde cada Rb en el sulfonamido contiene 1 carbono, 2 carbonos, 3 carbonos o 4 carbonos en total.
[0169] "Sulfoxilo" o "sulfóxido" se refieren a un radical -S(=O)2OH.
[0170] "Sulfonato" se refiere a un radical -S(=O)2-ORb, en donde Rb se selecciona entre alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) o heteroarilalquilo, a menos que se indique lo contrario en cada especificación puede ser sustituido opcionalmente como se describe en el presente documento.
[0171] "Tiocarbonilo" se refiere a un radical -(C = S)-.
[0172] "Urea" se refiere a un radical -N(Rb)-(C=O)-N(Rb)2 o -N(Rb)-(C=O-N(Rb)-, donde cada Rb se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (enlazado a través de una cadena de carbono), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (enlazado a través de un anillo de carbono), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (enlazado a través de un anillo de carbono) o cualquier otro de lo contrario, en la especificación, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente como se describe aquí.
[0173] Cuando los grupos sustituyentes están especificados por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a
-OCH2-.
[0174] Un "grupo o átomo saliente" es cualquier grupo o átomo que, bajo las condiciones de reacción, se escindirá del material de partida, promoviendo así la reacción en un sitio específico. Los ejemplos no limitantes adecuados de tales grupos a menos que se especifique lo contrario incluyen átomos de halógeno, mesiloxi, pnitrobenzensulfoniloxi, trifluorometiloxi y tosiloxi.
[0175] "Grupo protector" tiene el significado asociado convencionalmente con él en la síntesis orgánica, es decir, un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios reactivos en un compuesto multifuncional, de modo que se puede llevar a cabo una reacción química selectivamente en otro sitio reactivo no protegido y de tal manera que el grupo pueda eliminarse fácilmente después de que se complete la reacción selectiva. Las realizaciones no limitantes de grupos funcionales que pueden enmascararse con un grupo protector incluyen una amina, hidroxi, tiol, ácido carboxílico y aldehído. Por ejemplo, una forma protegida con hidroxi es cuando al menos uno de los grupos hidroxi presentes en un compuesto está protegido con un grupo protector de hidroxi. Una variedad de grupos protectores se describen, por ejemplo, en TH Greene y R GM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Para obtener información de antecedentes adicional sobre la protección de metodologías de grupo (materiales, métodos y estrategias para la protección y desprotección) y otras transformaciones de química sintética útiles para la producción de compuestos descritos aquí, ver en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); TW Greene y PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
[0176] Los términos "sustituido" o "sustitución" significan que al menos un hidrógeno presente en un átomo de grupo (p. ej., un átomo de carbono o nitrógeno) se reemplaza con un sustituyente permisible, por ejemplo, un sustituyente que al sustituir los resultados del hidrógeno en un compuesto estable, por ejemplo, un compuesto que no se transforma espontáneamente, por ejemplo, por reordenamiento, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" puede tener un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Los sustituyentes incluyen uno o más grupo(s) individualmente e independientemente seleccionados de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tio-carbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra )3, -ORa, -SRa , -OC(O)-Ra , -N(Ra)2, -C(O)Ra , -C(O)ORa , -OC(O)N(Ra)2 , -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra )C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(NRa)N(Ra)2 , -N(Ra)S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), - P(=O)(Ra)(Ra), o -O- P(=O)(ORa )2 donde Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede sustituirse opcionalmente como aquí definido. Por ejemplo, un sustituyente cicloalquilo puede tener un haluro sustituido en uno o más carbonos de anillo, y similares. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la técnica y se pueden encontrar en referencias tales como Greene y Wuts, anteriormente.
[0177] Los sustituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, haloalquilo y trihaloalquilo, alcoxialquilo, halofenilo, -M-heteroarilo, -M-heterociclo, -M-arilo, -M-ORa , -M-SRa , -M-N(Ra )2 , -M-OC(O)N(Ra )2 , -M-C(=NRa)N(Ra )2 , -M-C(=NRa)ORa , -M-P(O)(Ra)2, Si(Ra)3, -M-NRaC(O)Ra , -M-NRaC(O)ORa , -MC(O)Ra , -MC(=S)Ra, -MC(=S)NRaRa, -MC(O)N(Ra)2, -M-C(O)NRa-M-N(Ra)2, -M-NRaC(NRa )N(Ra )2, -M-NRaC(S)N(Ra)2, -M-S(O)2Ra , -MC(O)Ra , -M-OC(O)Ra, -MC(O)SRa, -M-S(O)2 N(Ra)2 , -C(O)-M-C(O)Ra, -MCO2 Ra, -MC(=O)N(Ra)2 , -M-C(=NH)N(Ra)2 , y -M-OC(=NH)N(Ra)2 (en donde M es un grupo alquilo C1 -6 ).
[0178] Cuando un sistema de anillo (p. ej., cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo) está sustituido con un número de sustituyentes que varían dentro de un rango expresamente definido, se entiende que el número total de sustituyentes no excede las valencias normales disponibles en las condiciones existentes. Así, por ejemplo, un anillo de fenilo sustituido con sustituyentes "p" (donde "p" varía de 0 a 5) puede tener de 0 a 5 sustituyentes, mientras que se entiende que un anillo de piridinilo sustituido con sustituyentes "p" tiene varios sustituyentes que van de 0 a 4. El número máximo de sustituyentes que puede tener un grupo en los compuestos descritos puede determinarse fácilmente. El grupo sustituido abarca solo aquellas combinaciones de sustituyentes y variables que dan como resultado un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que, entre otros factores, tiene una estabilidad suficiente para permitir su preparación y detección. En algunas realizaciones, los compuestos descritos son suficientemente estables para que no se alteren sustancialmente cuando se mantienen a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad (p. ej., menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 2%, menos de aproximadamente 1% o menos de aproximadamente 0,5% u otras condiciones químicamente reactivas, por ejemplo, al menos aproximadamente 3 días, al menos aproximadamente una semana, al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 4 semanas, o al menos aproximadamente 6 semanas.
[0179] Los términos "combinación, combinar, combinado, combinada" se refieren a la acción de agregar al menos una sustancia química a otra(s) sustancia(s) química(s) de forma secuencial o simultánea. En algunas realizaciones, reunir estas sustancias químicas puede resultar en la transformación de las sustancias químicas iniciales en una o más sustancias químicas diferentes. Esta transformación puede ocurrir a través de una o más reacciones químicas, por ejemplo, donde los enlaces covalentes se forman, se rompen, se reorganizan y similares. Un ejemplo no limitante puede incluir la hidrólisis de un éster en un alcohol y ácido carboxílico que puede resultar de la combinación del éster con una base adecuada. En otro ejemplo no limitante, un fluoruro de arilo se puede combinar con una amina para proporcionar una aril amina a través de un proceso de sustitución. Estos términos también incluyen cambios en la asociación de sustancias químicas cargadas y la creación de sustancias químicas cargadas, como la formación de N-óxido, la formación de sal de adición de ácido, la formación de sal de adición básica y similares. Estos términos incluyen la creación y/o transformación de sustancias químicas radicales y sustancias químicas marcadas isotópicamente.
[0180] Los términos "convertir, convertido, convertida, conversión" se refieren a un subconjunto de "combinación" y sus equivalentes gramaticales, donde la acción de uno o más reactivos transfiere uno o más grupos funcionales sobre una sustancia química a otro(s) grupo(s) funcional(es). Por ejemplo, una conversión incluye, pero no se limita a la transformación de un grupo funcional nitro en una sustancia química en una amina con un agente reductor. Las conversiones también incluyen cambios en sustancias químicas cargadas, sustancias químicas radicales y sustancias químicas marcadas isotópicamente. Sin embargo, el término "convertir" no incluye la alteración de los enlaces conservados en los géneros y compuestos descritos.
Compuestos
[0181] En un aspecto de la divulgación, se proporcionan en la presente memoria compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000033_0001
en donde:
A se selecciona de
Figure imgf000033_0002
X1 se selecciona de N y CR1;
X2 se selecciona de N y CR2;
X3 se selecciona de N y CR4;
cada X4 se selecciona independientemente de N y CR7;
X5 se selecciona de N y CR8;
X6 se selecciona de N y CRg;
Ri se selecciona de H, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alcoxicarbonilo, amido, amino, carbonato, carbamato, carboxilo, éster, halo, CN, NO2 , hidroxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, alcoxi, halo, CN y NO2, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R5 se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NR10R11, -OR11 y -SR11, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; o cuando R5 es -NR10R11, entonces R10 y R11 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R4 y R5 pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R6 se selecciona de H, acilo, alquilo, amino, halo, CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1,2 o 3 R12;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amido, amino, carbonilo, éster, halo, CN y NO2, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; y en el que cualquiera de los dos grupos R7 adyacentes se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R8 se selecciona de H, acilo, alquilo, amido, amino, carbamato, carbonilo y urea, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1,2 o 3 R12;
Rg se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, amido, éster, halo, CN, NO2, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R1 2 ;
cada R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, acilo, alquilo, carbonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; y
cada R12 se selecciona independientemente de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alcoxicarbonilo, amido, amino, carbonato, carbamato, carbonilo, éster, halo, CN, NO2 , hidroxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo.
[0182] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Aa:
Figure imgf000034_0001
[0183] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Ab:
Figure imgf000034_0002
[0184] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Ac:
Figure imgf000035_0001
[0185] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Ad:
Figure imgf000035_0002
[0186] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Ae:
Figure imgf000035_0003
[0187] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Af:
Figure imgf000035_0004
[0188] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Ba:
Figure imgf000036_0001
[0189] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Bb:
Figure imgf000036_0002
[0190] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Bc:
Figure imgf000036_0003
[0191] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Bd:
Figure imgf000036_0004
[0192] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Be:
Figure imgf000037_0001
[0193] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Bf:
Figure imgf000037_0002
[0194] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Bg:
Figure imgf000037_0003
[0195] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Bh:
Figure imgf000037_0004
[0196] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede ser un compuesto de Fórmula Bi:
Figure imgf000038_0001
[0197] Las siguientes descripciones se aplican a todos y cada uno de los compuestos de Fórmula I, que incluyen, entre otros, Fórmulas Aa, Ab, Ac, Ad, Ae, Af, Ba, Bb, Bc, Bd, Be, Bf, Bg, Bh y Bi.
[0198] En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser N. En otras realizaciones de la divulgación, X1 puede ser CR1. En algunas realizaciones de la divulgación, X2 puede ser N. En otras realizaciones de la divulgación, X2 puede ser CR2 , donde R2 es H. En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser N y X2 puede ser N. En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser CR1 y X2 puede ser N. En otras realizaciones de la divulgación, X1 puede ser N N, y X2 puede ser CR2 , donde R2 es H. En otras realizaciones de la divulgación, X1 puede ser CR1 y X2 puede ser CR2, donde R2 es H. En algunas realizaciones de la divulgación, X3 puede ser N. En otras realizaciones de la divulgación, X3 puede ser CR4, donde R4 es H. En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser CR1, X2 puede ser N, y X3 puede ser N. En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser CR1, X2 puede ser N, y X3 puede ser CR4 , donde R4 es H. En otras realizaciones de la divulgación, X1 puede ser N, X2 puede ser N y X3 puede ser N. En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser N, X2 puede ser N, y X3 puede ser CR4, donde R4 es H.
[0199] En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000038_0002
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000038_0003
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000038_0004
y X4 puede ser N. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000039_0001
y X4 puede ser CR7 , donde R7 se selecciona de H alquilo, alcoxi, amido y CN. En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000039_0002
y X4 puede ser CR7 , donde R7 es alcoxi, y el alcoxi es -OMe. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000039_0003
y X5 puede ser N. En otras realizaciones de
Figure imgf000039_0004
Figure imgf000039_0005
y X5 puede ser CR8 , donde R8 se selecciona de H y alquilo. En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000039_0006
X5 puede ser CR8, donde R8 es alquilo, y el alquilo es Me. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000039_0007
y X6 puede ser N. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000040_0001
y X6 puede ser CRg, donde Rg se selecciona de H, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 R12. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000040_0005
X6 puede ser CR9, donde R9 se selecciona de
Figure imgf000040_0006
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000040_0002
[0200] En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000040_0003
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000040_0004
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000041_0001
y X4 puede ser N. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000041_0002
y X4 puede ser CR7 , donde R7 se selecciona de H alquilo, alcoxi, amido y CN. En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000041_0003
y X4 puede ser CR7 , donde R7 es alcoxi, y el alcoxi es -OMe. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000041_0004
y X5 puede ser N. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000041_0005
y X5 puede ser CR8 , donde R8 se selecciona de H y alquilo. En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000041_0006
X5 puede ser CR8 , donde R8 es alquilo, y el alquilo es Me. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000042_0001
y X6 puede ser N. En otras realizaciones de la divulgación,
A puede ser
Figure imgf000042_0002
y X6 puede ser CRg, donde Rg se selecciona de H, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 R12. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000042_0003
X6 puede ser CRg, donde Rg se selecciona de
Figure imgf000042_0004
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000042_0005
En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000043_0001
En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000043_0002
[0201] En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000043_0003
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000043_0004
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000043_0005
y X4 puede ser N. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000043_0006
y X4 puede ser CR7 , donde R7 se selecciona de H alquilo, alcoxi, amido y CN. En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000044_0001
y X4 puede ser CR7 , donde R7 es alcoxi, y el alcoxi es -OMe. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000044_0002
y X5 puede ser N. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000044_0003
y X5 puede ser CR8 , donde R8 se selecciona de H y alquilo; En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000044_0004
X5 puede ser CR8, donde R8 es alquilo, y el alquilo es Me. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000044_0005
y X6 puede ser N. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000044_0006
y X6 puede ser CRg, donde Rg se selecciona de H, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 R12. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000045_0001
X6
Figure imgf000045_0002
puede ser CRg, donde se selecciona Rg de
Figure imgf000045_0003
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000045_0004
[0202] En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000045_0005
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000045_0006
y cada X4 puede ser CR7 , donde R7 es H. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000046_0001
X4 puede ser CR7 , donde cualquiera de los dos grupos R7 adyacentes se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 0, 1, 2, o 3 R12. En otras realizaciones de la divulgación, A puede seleccionarse de
Figure imgf000046_0002
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000046_0003
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000046_0004
y X4 puede ser N. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000046_0005
y X4 puede ser CR7, donde R7 se selecciona de H alquilo, alcoxi, amido, éster, ciclohexilo y CN. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000046_0006
y X4 puede ser CR7 , donde R7 se selecciona de H alquilo, alcoxi, amido y CN. En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000047_0001
y X4 puede ser CR7 , donde R7 es alcoxi, y el alcoxi es -OMe. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000047_0002
y R8 se puede seleccionar de H y alquilo, donde el alquilo está sustituido con 0 o 1 R12, y R12 es amino. En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000047_0003
y
R8 puede ser alquilo, donde el alquilo es Me o Et. En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000047_0004
y R8 puede ser alquilo, donde el alquilo donde el alquilo está sustituido con 0 o 1 R12, donde R12 es amido o hidroxi. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000047_0005
y R8 puede ser H. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000048_0001
y X6 puede ser N. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000048_0002
y X6 puede ser CRg, donde Rg se selecciona de H, CN, alquilo, éster, amido, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 R12. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000048_0003
y X6 puede ser CRg, donde Rg se selecciona de H, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 R12. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000048_0004
X6 puede ser CRg, donde se selecciona Rg
Figure imgf000048_0005
desde
Figure imgf000048_0006
[0203] En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000049_0001
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000049_0002
y X4 es CR7 , y R7 se selecciona entre ciano, éster y heteroarilo. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000049_0003
y X4 es CR7 , y R7 es éster. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000049_0004
y X4 es CR7 , y R7 es éster.
[0204] En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000049_0005
En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000050_0001
En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000050_0002
En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000050_0003
[0205] En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000050_0004
[0206] En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000050_0005
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000050_0006
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000051_0001
y X4 puede ser N. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000051_0002
y X4 puede ser CR7 , donde R7 se selecciona de
H alquilo, alcoxi, amido y CN. En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000051_0003
y X4 puede ser CR7 , donde R7 es alcoxi. En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000051_0004
y X4 puede ser CR7 , donde R7 es alcoxi, y el alcoxi es -OMe. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000051_0005
y R8 puede seleccionarse de H y alquilo. En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000051_0006
y R8 puede ser alquilo, donde el alquilo es Me. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000052_0001
y R8 puede ser H. En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000052_0002
y X6 puede ser N. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000052_0003
y X6 puede ser CRg, donde Rg se selecciona de H, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 R12. En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000052_0004
X6 puede ser CRg, donde Rg se selecciona de
Figure imgf000052_0005
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede seleccionarse de
Figure imgf000053_0001
En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000053_0002
En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000053_0003
En otras realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000053_0004
En algunas realizaciones de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000054_0001
En realizaciones adicionales de la divulgación, A puede ser
Figure imgf000054_0002
[0207] En algunas realizaciones de la divulgación, Ri puede seleccionarse de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amido, amino, éster, halo, CN, cicloalquilo, urea, óxido de fosfina, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12. En algunas realizaciones de la divulgación, R1 puede seleccionarse de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, amido, amino, éster, halo, CN, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2, o 3 R12. En otras realizaciones de la divulgación, R1 puede seleccionarse de H, alquilo, amido, éster, halo y CN, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 o 2 R12. En realizaciones adicionales de la divulgación, R1 puede ser éster o amido, cada uno de los cuales está sustituido con 1 o 2 R12.
[0208] En algunas realizaciones de la divulgación, R1 puede estar sustituido con un éster con un R12. En algunas realizaciones de la divulgación, el éster se selecciona de
Figure imgf000054_0003
Figure imgf000055_0001
En otras realizaciones de la divulgación, el éster se puede seleccionar de
Figure imgf000055_0002
[0209] En otras realizaciones de la divulgación, el éster se puede seleccionar de
Figure imgf000055_0004
En otras realizaciones de la divulgación, el éster se puede seleccionar de
Figure imgf000055_0005
En otras realizaciones de la divulgación, R1 puede ser amida sustituida con 1 o 2 R12. En realizaciones adicionales, la amida se puede seleccionar de
Figure imgf000055_0003
En una realización adicional de la divulgación, la amida puede ser
Figure imgf000056_0001
[0210] En algunas realizaciones de la divulgación, R3 se puede seleccionar de H, alquilo, alcoxi y halo. En otras realizaciones de la divulgación, R3 puede ser alcoxi. En realizaciones adicionales de la divulgación, R3 puede ser alcoxi, donde el alcoxi es -OMe.
[0211] En algunas realizaciones de la divulgación, R5 se puede seleccionar de H, alquinilo, -NR10R11 y -OR11, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0 , 1 , 2 o 3 R12; o cuando R5 es -NR10R11, entonces R10 y R11 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12. En otras realizaciones de la divulgación, R5 puede ser -NR10R11, donde R10 es alquilo, R11 es alquilo sustituido con 1 o 2 R12, y R12 es amino o heterociclilo. En algunas realizaciones de la divulgación, R5 puede ser - NR10R11, y R10 y R11 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclilo o heteroarilo, sustituido con 0 o 1 R12. En otras realizaciones de la divulgación, R5 puede ser -OR11, donde R11 es alquilo sustituido con 0, 1 o 2 R12, y cada R12 se selecciona independientemente de heterociclilo, heterociclilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo. En realizaciones adicionales de la divulgación, R5 puede ser alquinilo, donde el alquinilo está sustituido con un alquilamino R12 y R12.
[0212] En algunas realizaciones de la divulgación, R5 puede seleccionarse de
Figure imgf000057_0001
y
Figure imgf000057_0002
[0213] En otras realizaciones de la divulgación, R5 puede seleccionarse de
Figure imgf000058_0003
y
Figure imgf000058_0004
[0214] En algunas realizaciones de la divulgación, R5 puede seleccionarse de
Figure imgf000058_0001
En realizaciones adicionales de la divulgación, R5 puede seleccionarse de
Figure imgf000058_0002
v
[0215] En algunas realizaciones de la divulgación, R6 puede ser H o alquilo sustituido con 0 o 1 R12. En algunas realizaciones de la divulgación, R6 puede ser H. En otras realizaciones de la divulgación, R6 puede ser alquilo sustituido con un R12, y R12 es amino. En otras realizaciones de la divulgación, R6 puede ser alquilo sustituido con un R12, y R12 es heterociclilo. En algunas realizaciones de la divulgación, R6 puede seleccionarse entre alquilo, CN y halo.
[0216] En algunas realizaciones de la divulgación, cada R7 puede seleccionarse independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amido, amino, carbonilo, éster, halo, CN, NO2 y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; y en el que cualquiera de los dos grupos R7 adyacentes se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12. En otras realizaciones de la divulgación, R8 puede seleccionarse de H, acilo, alquilo, cicloalquilo, amido, amino, carbamato, carbonilo y urea, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12.
[0217] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de fórmula I puede tener los siguientes aspectos:
A se selecciona de
Figure imgf000059_0001
X1 se selecciona de N y CR1;
X2 es N;
X3 es CR4 ;
X4 se selecciona de N y CR7;
X6 es CR9 ;
R1 se selecciona de H, alquilo y éster;
R3 es alcoxi;
R4 es H;
R5 es -NR10R11;
R6 es H;
R7 se selecciona de H y alcoxi;
R8 se selecciona de H y alquilo;
R9 se selecciona de H, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 R12, y R12 es halo; R10 es alquilo; y
R11 es alquilo sustituido con un R12, y R12 está sustituido con amino o heterociclilo.
[0218] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de fórmula I puede tener los siguientes aspectos:
A se selecciona de
Figure imgf000059_0002
X1 es CR1;
X2 es N;
X3 es CR4 ;
X4 es CR7 ;
X6 es CR9 ;
R1 se selecciona de H, éster, halo y CN;
R3 es alcoxi;
R4 es H;
R5 se selecciona de H, alquinilo, -NR10R11 y -OR11, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1 o 2 R12, y R12 es amino, alcoxi o heterociclilo; o cuando R5 es -NR10R11, entonces R10 y R11 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1 R12, y R12 es alquilo o amino;
R6 es H;
R7 se selecciona de H y alcoxi sustituido con un R12, y R12 es amino o heterociclilo;
R8 es alquilo;
Rg se selecciona de H y arilo sustituido con 2 R12, y R12 es alcoxi o halo; y
R10 y R11 son cada uno independientemente alquilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1 o 2 R12, y R12 es amino, alcoxi o heterociclilo.
[0219] En algunos aspectos de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede tener los siguientes aspectos:
A se selecciona de
Figure imgf000060_0001
X1 se selecciona de N y CR1;
X2 es N;
X3 es CR4 ;
X4 es CR7 ;
X6 es CR9 ;
R1 se selecciona de H, éster, halo y CN;
R3 es alcoxi;
R4 es H;
R5 se selecciona de H, alquinilo, -NR10R11 y -OR11, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1 o 2 R12, y R12 es amino, alcoxi o heterociclilo; o cuando R5 es -NR10R11, entonces R10 y R11 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1 R12, y R12 es alquilo o amino;
R6 es H;
R7 se selecciona de H y alcoxi;
R8 se selecciona de H y alquilo;
Rg se selecciona de H, heterociclilo y arilo;
R10 y R11 son cada uno independientemente alquilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1 o 2 R12, y R12 es amino, alcoxi o heterociclilo.
[0220] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de fórmula I puede tener los siguientes aspectos:
A se selecciona de
Figure imgf000060_0002
X1 es CR1;
X2 es N;
X3 es CR4 ;
X4 se selecciona de N y CR7;
X6 es CR9 ;
R1 se selecciona de H, alquilo y éster;
R3 es alcoxi;
R4 es H;
R5 se selecciona de -NR10R11 y -OR11.
R6 es H;
R7 es alcoxi;
R8 se selecciona de H y alquilo;
R9 se selecciona de H, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 R12, y R12 es halo; R10 es alquilo; y
R11 es alquilo sustituido con un R12, y R12 está sustituido con alcoxi, amino o heterociclilo.
[0221] En otras realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede tener los siguientes aspectos:
A se selecciona de
Figure imgf000061_0001
Xi es CR1;
X2 es N;
X3 es CR4 ;
X4 es CR7 ;
Xq es CR9 ;
Ri se selecciona de H, éster, amido, halo y CN;
R3 es alcoxi;
R4 es H;
R5 se selecciona de H, alquinilo, -NR10R11 y -OR11, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1 o 2 R12, y R12 es amino, alcoxi o heterociclilo; o cuando R5 es -NR10R11, entonces R10 y R11 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1 R12, y R12 es alquilo o amino;
Rq es H;
R7 se selecciona de H y alcoxi;
R8 es alquilo;
Rg se selecciona de H y arilo sustituido con 2 R12, y R12 es alcoxi o halo; y
R10 y R11 son cada uno independientemente alquilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1 o 2 R12, y R12 es amino, alcoxi o heterociclilo.
[0222] En un aspecto de la divulgación, se proporcionan en este documento compuestos de Fórmula I seleccionados de:
N-(3-((5-cloro-4-(6-(2-(pirrolidina-1-ilo)etoxi)-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida; N-(5-((5-cloro-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-metoxifenilo)acrilamida;
N-(3-((5-ciano-4-(1-metilo-6-(2-(1-metilpirrolidin-2-ilo)etoxi)-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)-5-(N-metilisobutramida)pirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida;
N-(3-((5-ciano-4-(1-metilo-6-(2-(pirrolidina-1-ilo)etoxi)-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)- 4-metoxifenilo)acrilamida;
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-5-((5-isobutramido-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
N-(3-((5-ciano-4-(6-(3-(dimetilamino)propoxi)-1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida;
N-(4-metoxi-2-(metilo(2-(metilamino)etilo)amino)-5-((4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida;
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-metilo-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)-1H-indol-3-ilo)-1,3,5-triazina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida; y
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-metilo-2-fenilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida;
o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0223] En este documento se proporcionan compuestos seleccionados de:
isopropilo 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo(2-(metilamino)etilo)-amino)fenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo((1-metilpirrolidina-2-ilo)metilo)amino)fenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3 -ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina 5-carboxilato; y
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato.
[0224] En este documento se describen compuestos de Fórmula I seleccionados de:
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-metilo-2-)fenilo-1H-indol-3-ilo)-1,3,5-triazina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida;
Sec-butilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isobutilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1H-indol-1-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
N-(5-((4-(1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(7-metoxi-1-metilo-1H-indol-3) ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Ciclopropilmetilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Ciclobutilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina 5-carboxilato;
N-(5-((4-(2-(5-cloropiridina-3-ilo)-1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Metilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Oxetano-3-ilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Etilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina 5-carboxilato;
Metilo 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo((1-metilpirrolidina-2-ilo)metilo)amino)fenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo))pirimidina-5-carboxilato;
N-(5-((5-cloro-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida; y
N-(5-((4-(2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-3-ilo)-1,3,5-triazina-2-ilo)amino)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0225] En un aspecto de la divulgación, se proporcionan en este documento compuestos de Fórmula I seleccionados de:
N-(3-((5-ciano-4-(1-metilo-6-((1-metilpirrolidina-2-ilo)metoxi)-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
N-(3-((5-cloro-4-(1-metilo-6-(2-(4-metilpiperazina-1-ilo)etoxi)-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etiloXmetilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1H-indoM-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)-5-pivalamidopirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida;
N-(5-((5-cloro-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-(3-(dimetilamino)pirrolidina-1-ilo)-4-metoxifenilo)acrilamida; y
N-(5-((4-(2-(3-cloro-4-(piridina-2-ilmetoxi)fenilo)-1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0226] En otro aspecto de la divulgación, se proporcionan en este documento compuestos de Fórmula I
Figure imgf000063_0001
en donde:
A se selecciona de
Figure imgf000063_0002
X1 se selecciona de
Figure imgf000063_0003
X2 se selecciona de N y CR2;
X3 se selecciona de N y CR4;
cada X4 se selecciona independientemente de N y CR7;
X5 se selecciona de N y CR8;
X6 se selecciona de N y CRg;
cada Ri se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R1' se selecciona de H y alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, alcoxi, halo, CN y NO2, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R5 se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NR10R11, -OR11 y -SR11, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; o cuando R5 es -NR10R11, entonces R10 y R11 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R4 y R5 pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R6 se selecciona de H, acilo, alquilo, amino, halo, CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amido, amino, carbonilo, éster, halo, CN y NO2, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; y en el que cualquiera de los dos grupos R7 adyacentes se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R8 se selecciona de H, acilo, alquilo, amido, amino, carbamato, carbonilo y urea, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
Rg se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, amido, éster, halo, CN, NO2, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R1 2 ;
cada R10 y R11 se seleccionan independientemente de H, acilo, alquilo, carbonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; y
cada R12 se selecciona independientemente de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alcoxicarbonilo, amido, amino, carbonato, carbamato, carbonilo, éster, halo, CN, NO2 , hidroxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, urea, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo.
[0227] Las siguientes realizaciones de la divulgación se aplican a todos y cada uno de los compuestos de Fórmula I, donde X1 es
Figure imgf000064_0001
incluyendo, pero no limitado a, Fórmulas Aa, Ab, Ac, Ad, Ae, Ba, Bb, Bc, Bd, Be, Bf, Bg y Bh.
[0228] En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser
Figure imgf000064_0003
En realizaciones adicionales de la divulgación, X1 puede ser
Figure imgf000064_0002
j
y R1 se puede seleccionar entre alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 R12. En otras realizaciones de la divulgación, X1 puede ser
Figure imgf000065_0001
y Ri puede ser alquilo sustituido con 0 o 1 R12. En otras realizaciones de la divulgación, X1 puede ser
Figure imgf000065_0002
y R1 puede ser cicloalquilo sustituido con 0 o 1 R12. En otras realizaciones de la divulgación, X1 puede ser
Figure imgf000065_0003
y R1 puede ser heterociclilo sustituido con 0 o 1 R12.
[0229] En otras realizaciones de la divulgación, X1 puede ser
Figure imgf000065_0004
En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser
Figure imgf000065_0005
R1' puede ser H, y R1 puede ser alquilo sustituido con 0 o 1 R12. En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser
Figure imgf000065_0006
R1' puede ser alquilo, y R1 puede ser alquilo sustituido con 0 o 1 R12. En algunas realizaciones de la divulgación, X2 puede ser N. En otras realizaciones de la divulgación, X2 puede ser CR2, donde R2 es H. En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser N, y X2 puede ser N. En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser CR1, y X2 puede ser N.
[0230] En otras realizaciones de la divulgación, Xi puede ser
Figure imgf000066_0001
y X2 puede ser CR2 , donde R2 es H. En otras realizaciones de la divulgación, X1 puede ser
Figure imgf000066_0002
y X2 puede ser CR2 , donde R2 es H. En algunas realizaciones de la divulgación, X3 puede ser N. En otras realizaciones de la divulgación, X3 puede ser CR4 , donde R4 es H. En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser
Figure imgf000066_0003
X2 puede ser N, y X3 puede ser N. En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser
Figure imgf000066_0004
X2 puede ser N, y X3 puede ser CR4 , donde R4 es H. En otras realizaciones de la divulgación, X1 puede ser
Figure imgf000066_0005
X2 puede ser N, y X3 puede ser N. En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede ser
Figure imgf000066_0006
X2 puede ser N, y X3 puede ser CR4 , donde R4 es H.
[0231] En algunas realizaciones de la divulgación, X1 puede seleccionarse de
Figure imgf000067_0001
En otras realizaciones de la divulgación, Xi puede seleccionarse de
Figure imgf000067_0002
y
Figure imgf000068_0001
En realizaciones adicionales de la divulgación, Xi puede seleccionarse de
Figure imgf000068_0006
En otras realizaciones de la divulgación, el X1 puede seleccionarse de
Figure imgf000068_0002
En realizaciones adicionales de la divulgación, X1 puede seleccionarse de
Figure imgf000068_0003
[0232] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de fórmula I puede tener los siguientes aspectos: A se selecciona de
Figure imgf000068_0004
X1 es
Figure imgf000068_0005
X2 es N;
X3 es CR4 ;
R1 se selecciona de alquilo y heterociclilo;
R3 es alcoxi
R4 es H;
R5 es -NR10R11;
R6 es H;
R8 es alquilo
R10 es alquilo, y
R11 es alquilo sustituido con un R12, y R12 es amino o heterociclilo.
[0233] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de fórmula I puede tener los siguientes aspectos: A se selecciona de
Figure imgf000069_0001
X1 es
Figure imgf000069_0002
X2 es N;
X3 es CR4 ;
X4 se selecciona de N y CR7;
R1 es alquilo, cicloalquilo y heterociclilo;
R3 es alcoxi;
R4 es H;
R5 es -NR10R11;
R6 es H;
R7 se selecciona de H y alcoxi;
R8 se selecciona de H y alquilo;
R10 es alquilo, y
R11 es alquilo sustituido con un R12, y R12 es amino o heterociclilo.
[0234] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de fórmula I puede tener los siguientes aspectos: A se selecciona de
Figure imgf000069_0003
X1 se selecciona de
Figure imgf000069_0004
X2 es N;
X3 es CR4 ;
X4 se selecciona de N y CR7;
R1 se selecciona de alquilo, cicloalquilo y heterociclilo;
R1' es H;
R3 es alcoxi;
R4 es H;
R5 se selecciona de -NR10R11 y -OR11;
R6 es H;
R7 se selecciona de H y alcoxi;
R8 se selecciona de H y alquilo;
R10 es alquilo, y
R11 es alquilo sustituido con un R12, y R12 es amino o heterociclilo.
[0235] En otras realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I puede tener los siguientes aspectos: A se selecciona de
Figure imgf000070_0001
X1 se selecciona de
Figure imgf000070_0002
X2 es N;
X3 es CR4 ;
X4 es N;
R1 es alquilo;
R1' es H;
R3 es alcoxi;
R4 es H;
R5 es -NR10R11;
R6 es H;
R8 se selecciona de H y alquilo;
R10 es alquilo, y
R11 es alquilo sustituido con un R12, y R12 es amino o heterociclilo.
[0236] En el presente documento se proporcionan compuestos seleccionados de:
Isopropilo 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo((1-metilpirrolidina-2-ilo)metilo)amino)fenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo(2-(metilamino)etilo)-amino)fenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina 5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina 5-carboxilato; y
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato.
[0237] En este documento se describen compuestos de Fórmula I seleccionados de:
Sec-butilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isobutilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(7-metoxi-1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Ciclopropilmetilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(iT ietilo)aiT iino)-2-iT ietoxifemlo)aiT iino)-4-(1-iT ietilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-5-((5-isobutramido-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
Ciclobutilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina 5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(iT ietilo)aiT iino)-2-iT ietoxifemlo)aiT iino)-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Metilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Oxetano-3-ilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etiloXmetilo)aiT iino)-2-iT ietoxifemlo)aiT iino)-4-(1-iT ietilo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)aiT im o)-4-iT ietoxi-5-((4-(1-iT ietilo-1H-indol-3-ilo)-5-(N-metilisobutramida)pirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida;
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)-5-pivalamidopirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida;
Etilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina 5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1H-indol-1-ilo)pirimidina-5-carboxilato; y
Metilo 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo((1-metilpirrolidina-2-ilo)metilo)amino)fenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo))pirimidina-5-carboxilato;
o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0238] En otro aspecto de la divulgación, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula I
Figure imgf000071_0001
en donde:
A es
Figure imgf000072_0001
Xi es
Figure imgf000072_0002
X2 es N;
X3 es CR4 ;
Ri es alquilo;
R3 es alcoxi;
R4 es H;
R5 es -NR10R11;
R6 es H;
R10 es alquilo, y
R11 es alquilo sustituido con un R12, y R12 es heterociclilo.
[0239] En la presente memoria se proporcionan compuestos de Fórmula I, tales como Isopropilo (R)-2-((5-(acriloilo-2-azanilo)-2-metoxi-4-(metilo((1-metilpirrolidina-2-ilo)metilo)amino)fenilo)-2-azanilo)-4-(benzofurano-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0240] En otro aspecto de la divulgación, se proporcionan en este documento compuestos de Fórmula I
Figure imgf000072_0003
en donde:
A es
Figure imgf000072_0004
Xi es
Figure imgf000072_0005
X2 es N;
X3 es CR4 ;
R1 es alquilo;
R3 y R4 se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cicloalquilo o heterociclilo;
R5 es -NR10R11
R6 es H;
R10 es alquilo, y
R11 es alquilo sustituido con un R12, y R12 es amino.
[0241] En un aspecto de la divulgación, los compuestos ejemplares de Fórmula I incluyen, pero no se limitan a,
Figure imgf000073_0001
[0242] En un aspecto de la divulgación, se proporcionan en este documento compuestos de Fórmula I, tales como
Figure imgf000073_0002
[0243] En algunas realizaciones de la divulgación, el compuesto de Fórmula I se puede seleccionar de
Figure imgf000073_0003
y
Figure imgf000073_0004
[0244] En un aspecto de la divulgación, se proporcionan en este documento compuestos de Fórmula I, tales como
Figure imgf000074_0001
en donde R3 se selecciona de alquilo, alcoxi, ciano y halo. En algunas realizaciones, R3 se selecciona de metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, propoxi, flúor, cloro y CN.
[0245] En algunas realizaciones de la divulgación, X3 es N y R3 es alcoxi. En otras realizaciones de la divulgación, X3 es CR4 , y R4 se selecciona de alquilo y halo, tales como metilo, cloro y flúor. A continuación se dan compuestos ejemplares:
Figure imgf000074_0002
[0246] En un aspecto de la divulgación, se proporcionan en este documento compuestos de Fórmula I en la que R5 se selecciona de los siguientes grupos amino:
Figure imgf000074_0003
donde se selecciona R5 de
Figure imgf000074_0004
y
donde n es 0-4.
[0247] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden tener un peso molecular inferior a aproximadamente 800, inferior a aproximadamente 700, inferior a aproximadamente 600, o inferior a aproximadamente 500 unidades de masa (sin incluir el peso de ningún solvato, o de cualquier contraión en el caso de una sal).
[0248] En un aspecto de la divulgación, se proporcionan en este documento compuestos de Fórmula I seleccionados de:
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indazol-3-ilo)pirimidina 5-carboxilato;
W-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-metilo-1H-indazol-3-ilo)-5-propionamidopirimidina 2-ilo)amino)fenilo)acrilamida;
Isopropilo (R)-2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo((1-metilpirrolidina-2-ilo)metilo)amino)fenilo)amino)-4-(1H-indol-1-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo (R)-2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo((1-metilpirrolidina-2-ilo)metilo)amino)fenilo)amino)-4-(benzofurano-3-ilo))pirimidina-5-carboxilato;
Metilo (R)-2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo((1-metilpirrolidina-2-ilo)metilo)amino)fenilo)amino)-4-(1H-indol-1-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo (R)-2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo((1-metilpirrolidina-2-ilo)metilo)amino)fenilo)amino)-4-(1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Etilo (R)-2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo((1-metilpirrolidina-2-ilo)metilo)amino)fenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Metilo 2-((5-acrilamido-4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-ilo)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Metilo 2-((5-acrilamido-4-(3-(dimetilamino)propilo)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato; y
W-(5-((4-(1-(2-amino-2-oxoetilo)-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0249] En el presente documento se proporcionan compuestos seleccionados de:
Isopropilo 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo(2-(metilamino)etilo)-amino)fenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina 5-carboxilato.
[0250] En este documento se describen compuestos de Fórmula I seleccionados de:
W-(5-((4-(1-(2-amino-2-oxoetilo)-1H-indol-3-ilo)-5-etilpirimidina-2-ilo)amino)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
W-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-5-((5-etilo-4-(1-(2-(metilamino)-2-oxoetilo)-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
Metilo 2-((5-acrilamido-4-fluoro-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-(dimetilamino)-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato; Isopropilo 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo(2-(metilamino)etilo)amino)fenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Metilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-(dimetilamino)-1H-indol-3- ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-etilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 4-(1-acetilo-1H-indol-3-ilo)-2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-ciclopropilo-1H indol-3-ilo)pirimidina 5-carboxilato; y
Metilo 3-(2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-4-carboxilato;
o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0251] En un aspecto de la divulgación, se proporcionan en este documento compuestos de Fórmula I seleccionados de:
Metilo 3-(2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-5-carboxilato;
Metilo 3-(2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-6-carboxilato;
Metilo 3-(2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-6-carboxilato;
Isopropilo 3-(2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-6-carboxilato;
Isopropilo 3-(2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-7-carboxilato;
Metilo 3-(2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-carboxilato;
Isopropilo 3-(2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-carboxilato;
N-(5-((4-(2-ciano-1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
N-(5-((4-(6-ciano-1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida; y
3-(2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-carboxamida;
o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0252] En un aspecto de la divulgación, se proporcionan en este documento compuestos de Fórmula I seleccionados de:
3-(2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-N,1-dimetilo-1H-indol-2-carboxamida;
3-(2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-N,N,1-trimetilo-1H-indol-2-carboxamida;
3-(2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-N-(2-metoxietilo)-1 -metilo-1H-indol-2-carboxamida;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(imidazo[1.2-a]piridina-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-metilo-6-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida;
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-5-((5-(dimetilfosforilo)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo))amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(3-metilo-1H-indol-1-ilo)pirimidina 5-carboxilato;
N-(5-((5-ciano-4-(1-metilo-1H-indazol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida;
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)-5-(3-metilureido)pirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida; y
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxi-5-((4-(1-metilo-2-((2-oxoazetidin-1-ilo)metilo)-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida;
o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0253] En el presente documento se proporcionan compuestos seleccionados de:
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo((1-metilpirrolidina-2-ilo)metilo)amino)fenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato; y
Isopropilo 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo(2-(metilamino)etilo)-amino)fenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato.
[0254] En este documento se describen compuestos de Fórmula I seleccionados de:
Metilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1H-indol-1-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isobutilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(7-metoxi-1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato;
Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato; y
N-(2,4-dimetoxi-5-((4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)-5-pivalamidopirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida;
o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0255] En un aspecto de la divulgación, se proporciona en este documento el compuesto Metilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0256] En este documento se proporciona el compuesto Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0257] En este documento se proporciona el compuesto Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1H-indol-1-ilo)pirimidina-5-carboxilato o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0258] En este documento se proporciona el compuesto Isopropilo 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo((1-metilpirrolidina-2-ilo)metilo)amino)fenilo)amino)-4-(1)-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0259] En un aspecto de la divulgación, se proporciona en este documento el compuesto Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(7-metoxi-1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0260] En un aspecto de la descripción, se proporciona aquí el compuesto Isopropilo 2-((5-acrilamido-4-((2 (dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0261] En un aspecto de la divulgación, se proporciona en este documento el compuesto N-(2,4-dimetoxi-5-((4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)-5-pivalamidopirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida o una forma farmacéuticamente aceptable de la misma.
[0262] En este documento se proporciona el compuesto Isopropilo 2-((5-acrilamido-2-metoxi-4-(metilo(2-(metilamino)etilo)-amino)fenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.
Actividad
[0263] Como se usa en el presente documento, el término "EGFR mutante" se refiere al receptor del factor de crecimiento epidérmico que tiene una o más mutaciones en cualquiera de sus exones e incluye, pero no se limita a, EGFR que tiene una o más mutaciones en el dominio del exón 20. Las mutaciones de inserción del exón 20 incluyen, pero no se limitan a, ASV y NPG. EGFR mutante también incluye la mutación de punto del portero exón 20 T790M. La mutación T790M puede ocurrir en combinación con una o más mutaciones (incluidas las inserciones, deleciones y mutaciones puntuales) en cualquier exón EGFR. Las combinaciones de mutaciones ejemplares no limitativas incluyen la mutación del controlador de acceso T790M junto con la mutación del exón 19 (delE746_A750) (DT) y la mutación del controlador de acceso T790M junto con la mutación L858R (LT) en el exón 21. El término "EGFR mutante" también es inclusivo mutaciones en exones que no son el exón 20. Los ejemplos incluyen, entre otros, la mutación exon 19 (delE746_A750) (D) y la mutación de punto del exón 21 L858R (L).
[0264] Como se usa en el presente documento, el término "EGF mutante del exón 20" se refiere a una o más de las mutaciones conocidas del exón 20, tales como ASV, NPG y T790M. En algunas realizaciones, la mutación del exón 20 puede ser ASV. En otra realización, la mutación del exón 20 puede ser NPG. En algunas realizaciones, la mutación del exón 20 puede ser T790M. En algunos casos, la mutación T790M se puede combinar con una o más mutaciones EGFR, como D y L, para obtener las mutaciones DT y LT.
[0265] Como se usa en este documento, el término "HER2 mutante" se refiere al receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano que tiene una o más mutaciones en cualquiera de sus exones e incluye, pero no se limita a, HER2 que tiene una o más mutaciones en el exón 20 dominio ("exon 20 mutante HER2"). Las mutaciones de inserción del exón 20 incluyen, pero no se limitan a, YVMA. Las mutaciones de punto del exón 20 incluyen, pero no se limitan a G776M.
[0266] En algunas realizaciones, uno o más compuestos descritos en el presente documento se unen a EGFR. En algunas realizaciones, uno o más compuestos descritos en el presente documento se unen a EGFR que tiene una o más mutaciones (p. ej., se unen selectivamente). En algunas realizaciones, la CI50 de un compuesto sujeto para la inhibición de EGFR mutante puede ser inferior a aproximadamente 100 nM, inferior a aproximadamente 50 nM, inferior a aproximadamente 10 nM, inferior a aproximadamente 1 nM, inferior a aproximadamente 0,5 nM o inferior a aproximadamente 1 pM.
[0267] En algunas realizaciones, la CI50 de un compuesto sujeto para el EGFR mutante que tiene una o más mutaciones en el exón 20 puede ser menor que aproximadamente 100 nM, menor que aproximadamente 50 nM, menor que aproximadamente 10 nM, menor que aproximadamente 1 nM, menos de aproximadamente 0,5 nM, o menos de aproximadamente 1 pM. En algunas realizaciones, el valor de IC50 puede ser inferior a aproximadamente 1 mM, inferior a aproximadamente 500 nM, o inferior a aproximadamente 250 nM. En algunas realizaciones, el EGFR mutante tiene una o más de las siguientes inserciones en el dominio del exón 20: ASV o NPG. En otras realizaciones, el EGFR mutante tiene una o ambas mutaciones DT y/o LT.
[0268] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento inhiben EGFR, o un mutante de su exón 20, con un valor de CI50 al menos aproximadamente 10 veces menor, al menos aproximadamente 50 veces menor, al menos aproximadamente 100 veces menor, o al menos aproximadamente 500 veces más bajo que el IC50 de otra quinasa de tirosina. En algunas realizaciones, los compuestos ejemplares no limitantes exhiben una o más actividades inhibitorias descritas en el presente documento. Por ejemplo, uno o más compuestos diana se unen con mayor afinidad al exfon mutante del exón 20 en comparación con el EGFR de tipo salvaje.
[0269] En algunas realizaciones, la actividad inhibitoria de los compuestos descritos en el presente documento contra EGFR mutante puede ser mayor que la actividad de otros inhibidores conocidos. Por ejemplo, los compuestos descritos pueden inhibir el EGFR mutante al menos tan bien, aproximadamente 2 veces más potentemente, o aproximadamente 10 veces más potentemente como erlotinib o gefitinib.
[0270] En algunas realizaciones, uno o más compuestos descritos en el presente documento se unen a HER2. En algunas realizaciones, uno o más compuestos descritos en el presente documento se unen a HER2 que tiene una o más mutaciones (p. ej., se unen selectivamente). En algunas realizaciones, la CI50 de un compuesto sujeto para la inhibición de HER2 mutante puede ser inferior a aproximadamente 100 nM, inferior a aproximadamente 50 nM, inferior a aproximadamente 10 nM, inferior a aproximadamente 1 nM, inferior a aproximadamente 0,5 nM o inferior a aproximadamente 1 pM.
[0271] En algunas realizaciones, la CI50 de un compuesto sujeto para HER2 mutante que tiene una o más mutaciones en el exón 20 puede ser menor que aproximadamente 100 nM, menor que aproximadamente 50 nM, menor que aproximadamente 10 nM, menor que aproximadamente 1 nM, menor que aproximadamente 0,5 nM, o menor que aproximadamente 1 pM. En algunas realizaciones, el valor de CI50 puede ser inferior a aproximadamente 1 mM, inferior a aproximadamente 500 nM, o inferior a aproximadamente 250 nM. En algunas realizaciones, el HER2 mutante tiene la inserción YVMA en el dominio del exón 20.
[0272] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento inhiben HER2, o un mutante de su exón 20, con un valor de CI50 al menos aproximadamente 10 veces menor, al menos aproximadamente 50 veces menor, al menos aproximadamente 100 veces menor, o al menos aproximadamente 500 veces más bajo que el CI50 de otra quinasa de tirosina. En algunas realizaciones, los compuestos ejemplares no limitantes exhiben una o más actividades inhibitorias descritas en el presente documento. Por ejemplo, uno o más compuestos diana se unen con mayor afinidad al mutante HER2 del exón 20 en comparación con el EGFR de tipo salvaje. En algunas realizaciones, la actividad inhibitoria de los compuestos descritos en el presente documento contra HER2 mutante puede ser mayor que la actividad de otros inhibidores conocidos.
[0273] En algunas realizaciones, los compuestos también son útiles como estándares y reactivos para caracterizar varias quinasas, que incluyen, pero no se limitan a, quinasas de la familia EGFR, así como para estudiar el papel de tales quinasas en fenómenos biológicos y patológicos; para estudiar las vías de transducción de señales intracelulares mediadas por tales quinasas, para la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasa; y para el estudio de diversos tipos de cáncer en líneas celulares y modelos animales.
Composiciones farmacéuticas
[0274] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos como se describe en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros y derivados farmacéuticamente aceptables), y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, vehículos, incluidos diluyentes y cargas sólidos inertes, diluyentes, incluida una solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, mejoradores de permeación, solubilizantes y adyuvantes. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica descrita en el presente documento incluye un segundo agente activo tal como un agente terapéutico adicional (p. ej., un quimioterapéutico).
[0275] Como se describe en el presente documento, las composiciones descritas comprenden un compuesto descrito junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes u otros adyuvantes de vehículo, dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos proporcionados en el presente documento, como por ejemplo produciendo cualquier efecto biológico indeseable o interactuando de otra manera de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéutica, se considera que el portador es dentro del alcance de esta divulgación.
1. Formulaciones
[0276] Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para su administración en forma sólida o líquida, incluidas las adaptadas para lo siguiente: administración oral, por ejemplo, empapados (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), tabletas (p. ej., aquellas dirigidas) para absorción bucal, sublingual y sistémica), cápsulas, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicación a la lengua y rutas intraduodenales; Administración parenteral, incluyendo infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusión como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o formulación de liberación sostenida; aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento o un parche o aerosol de liberación controlada aplicado a la piel; intravaginal o intrarrectalmente, por ejemplo, como pesario, crema, stent o espuma; sublingualmente; ocularmente; pulmonarmente; administración local por catéter o stent; por vía intratecal o nasal.
[0277] Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como oliva. Aceites y ésteres orgánicos inyectables, como el oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de surfactantes.
[0278] Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, lubricantes y/o antioxidantes. La prevención de la acción de los microorganismos sobre los compuestos descritos en el presente documento puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenólico sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, como el monoestearato de aluminio y la gelatina.
[0279] Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar un compuesto descrito en el presente documento y/o el agente quimioterapéutico con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima un compuesto como se describe en este documento con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, moldeando el producto.
[0280] Las preparaciones para tales composiciones farmacéuticas son bien conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Décima edición, McGraw-Hill, 2002; Pratt y Taylor, eds., Principles of Drug Action, Tercera Edición, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Novena edición, McGraw Hill, 2003; Goodman y Gilman, editores, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima edición, McGraw Hill, 2001; Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a edición, Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Trigésima segunda edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999). Excepto en la medida en que cualquier medio de excipiente convencional sea incompatible con los compuestos proporcionados en el presente documento, como producir cualquier efecto biológico indeseable o de otra manera interactuar de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla el uso del excipiente dentro del alcance de esta divulgación.
[0281] En algunas realizaciones, la concentración de uno o más de los compuestos proporcionados en las composiciones farmacéuticas descritas puede ser menor que aproximadamente 100%, aproximadamente 90%, aproximadamente 80%, aproximadamente 70%, aproximadamente 60%, aproximadamente 50%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 19%, aproximadamente el 18%, aproximadamente el 17%, aproximadamente el 16%, aproximadamente el 15%, aproximadamente el 14%, aproximadamente el 13%, aproximadamente el 12%, aproximadamente el 11%, aproximadamente 10%, aproximadamente 9%, aproximadamente 8%, aproximadamente 7%, aproximadamente 6%, aproximadamente 5%, aproximadamente 4%, aproximadamente 3%, aproximadamente 2%, aproximadamente 1%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.1%, aproximadamente 0,09%, aproximadamente 0,08%, aproximadamente 0,07%, aproximadamente 0,06%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,04%, aproximadamente 0,03%, aproximadamente 0,02%, aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,009%, aproximadamente 0,008%, aproximadamente 0,007%, aproximadamente 0,006%, aproximadamente 0,005%, aproximadamente 0,004%, aproximadamente 0,003%, aproximadamente 0,002%, aproximadamente 0,001%, aproximadamente 0,0009%, aproximadamente 0,0008%, aproximadamente 0,0007%, aproximadamente 0,0006%, aproximadamente 0,0005 %, aproximadamente 0,0004%, aproximadamente 0,0003%, aproximadamente 0,0002%, o aproximadamente 0,0001% p/p, p/v o v/v.
[0282] En algunas realizaciones, la concentración de uno o más de los compuestos como se describe en este documento puede ser mayor que aproximadamente el 90%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 19,75%, aproximadamente el 19,50%, aproximadamente el 19,25% aproximadamente el 19%, aproximadamente el 18,75%, aproximadamente el 18,50%, aproximadamente el 18,25%, aproximadamente el 18%, aproximadamente el 17,75%, aproximadamente 17,50%, aproximadamente 17,25%, aproximadamente 17%, aproximadamente 16,75%, aproximadamente 16,50%, aproximadamente 16,25%, aproximadamente 16%, aproximadamente 15,75%, aproximadamente 15,50%, aproximadamente 15,25%, aproximadamente 15%, aproximadamente 14,75%, aproximadamente 14,50%, aproximadamente 14,25%, aproximadamente 14%, aproximadamente 13,75%, aproximadamente 13,50%, aproximadamente 13,25%, aproximadamente 13%, aproximadamente 12,75%, aproximadamente 12,50%, aproximadamente 12,25%, aproximadamente 12%, aproximadamente 11,75%, aproximadamente 11,50%, aproximadamente 11,25%, aproximadamente 11%, aproximadamente 10,75%, aproximadamente 10,50%, aproximadamente 10,25%, aproximadamente 10%, aproximadamente 9,75%, aproximadamente 9,50%, aproximadamente 9,25%, aproximadamente 9%, aproximadamente 8,75%, aproximadamente 8,50%, aproximadamente 8,25%, aproximadamente el 8%, aproximadamente el 7,75%, aproximadamente el 7,50%, aproximadamente el 7,25%, aproximadamente el 7%, aproximadamente el 6,75%, aproximadamente el 6,50%, aproximadamente el 6,25%, aproximadamente el 6%, aproximadamente el 5,75%, aproximadamente el 5,50%, aproximadamente el 5,25%, aproximadamente 5%, aproximadamente 4,75%, aproximadamente 4,50%, aproximadamente 4,25%, aproximadamente 4%, aproximadamente 3,75%, aproximadamente 3,50%, aproximadamente 3,25%, aproximadamente 3%, aproximadamente 2,75%, aproximadamente 2,50%, aproximadamente 2,25%, aproximadamente 2%, aproximadamente 1,75%, aproximadamente 1,50%, aproximadamente 1,25%, aproximadamente 1%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,09%, aproximadamente 0,08%, aproximadamente 0,07%, aproximadamente 0,06%, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,04%, aproximadamente 0,03%, aproximadamente t 0,02%, aproximadamente 0,01%, aproximadamente 0,009%, aproximadamente 0,008%, aproximadamente 0,007%, aproximadamente 0,006%, aproximadamente 0,005%, aproximadamente 0,004%, aproximadamente 0,003%, aproximadamente 0,002%, aproximadamente 0,001%, aproximadamente 0,0009%, aproximadamente 0,0008 %, aproximadamente 0,0007%, aproximadamente 0,0006%, aproximadamente 0,0005%, aproximadamente 0,0004%, aproximadamente 0,0003%, aproximadamente 0,0002%, o aproximadamente 0,0001% p/p, p/v, o v/v. En algunas realizaciones, la concentración de uno o más de los compuestos descritos en este documento puede estar en el rango de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 50%, aproximadamente 0,001% a aproximadamente 40%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 29%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 28%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 27%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 26%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 24%, aproximadamente 0,08 % a aproximadamente 23%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 22%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 21%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0,3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0,4% a aproximadamente 18%, aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 17%, aproximadamente 0,6% a aproximadamente 16%, aproximadamente 0,7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0,8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0,9% a aproximadamente 12%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p/p, p/v o v/v, v/v. En algunas realizaciones, la concentración de uno o más de los compuestos como se describe en el presente documento puede estar en el rango de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 4,5%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 4%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 3,5%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 3%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 2,5%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 1,5%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,9% p/p, p/v o v/v.
[0283] En algunas realizaciones, la cantidad de uno o más de los compuestos descritos en el presente documento puede ser igual o inferior a aproximadamente 10 g, aproximadamente 9,5 g, aproximadamente 9,0 g, aproximadamente 8,5 g, aproximadamente 8,0 g, aproximadamente 7,5 g, aproximadamente 7,0 g, aproximadamente 6,5 g, aproximadamente 6,0 g, aproximadamente 5,5 g, aproximadamente 5,0 g, aproximadamente 4,5 g, aproximadamente 4,0 g, aproximadamente 3,5 g, aproximadamente 3,0 g, aproximadamente 2,5 g, aproximadamente 2,0 g, aproximadamente 1,5 g, aproximadamente 1,0 g, aproximadamente 0,95 g, aproximadamente 0,9 g, aproximadamente 0,85 g, aproximadamente 0,8 g, aproximadamente 0,75 g, aproximadamente 0,7 g, aproximadamente 0,65 g, aproximadamente 0,6 g, aproximadamente 0,55 g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,45 g, aproximadamente 0,4 g, aproximadamente 0,35 g, aproximadamente 0,3 g, aproximadamente 0,25 g, aproximadamente 0,2 g, aproximadamente 0,15 g, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,09 g, aproximadamente 0,08 g, aproximadamente 0,07 g, aproximadamente 0,06 g, aproximadamente 0,05 g, aproximadamente 0,04 g, aproximadamente 0,03 g, aproximadamente 0,02 g, aproximadamente 0,01 g, aproximadamente 0,009 g, aproximadamente 0,008 g, aproximadamente 0,007 g, aproximadamente 0,006 g, aproximadamente 0,005 g, aproximadamente 0,004 g, aproximadamente 0,003 g, aproximadamente 0,002 g, aproximadamente 0,001 g, aproximadamente 0,0009 g, aproximadamente 0,0008 g, aproximadamente 0,0007 g, aproximadamente 0,0006 g, aproximadamente 0,0005 g, aproximadamente 0,0004 g, aproximadamente 0,0003 g, aproximadamente 0,0002 g, o alrededor de 0,0001 g. En algunas realizaciones, la cantidad de uno o más de los compuestos como se describe en este documento puede ser más de aproximadamente 0,0001 g, aproximadamente 0,0002 g, aproximadamente 0,0003 g, aproximadamente 0,0004 g, aproximadamente 0,0005 g, aproximadamente 0,0006 g, aproximadamente 0,0007 g, aproximadamente 0,0008 g g, aproximadamente 0,0009 g, aproximadamente 0,001 g, aproximadamente 0,0015 g, aproximadamente 0,002 g, aproximadamente 0,0025 g, aproximadamente 0,003 g, aproximadamente 0,0035 g, aproximadamente 0,004 g, aproximadamente 0,0045 g, aproximadamente 0,005 g, aproximadamente 0,0055 g, aproximadamente 0,006 g, aproximadamente 0,0065 g, aproximadamente 0,007 g, aproximadamente 0,0075 g, aproximadamente 0,008 g, aproximadamente 0,0085 g, aproximadamente 0,009 g, aproximadamente 0,0095 g, aproximadamente 0,01 g, aproximadamente 0,015 g, aproximadamente 0,02 g, aproximadamente 0,025 g, aproximadamente 0,03 g, aproximadamente 0,035 g, aproximadamente 0,04 g, aproximadamente 0,045 g, aproximadamente 0,05 g, aproximadamente 0,055 g, aproximadamente 0,06 g, aproximadamente 0,065 g, aproximadamente 0,07 g, aproximadamente 0,075 g, aproximadamente 0,08 g, aproximadamente 0,085 g, aproximadamente 0,09 g, aproximadamente 0,095 g, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,15 g, aproximadamente 0,2 g, aproximadamente 0,25 g, aproximadamente 0,3 g, aproximadamente 0,35 g, aproximadamente 0,4 g, aproximadamente 0,45 g g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,55 g, aproximadamente 0,6 g, aproximadamente 0,65 g, aproximadamente 0,7 g, aproximadamente 0,75 g, aproximadamente 0,8 g, aproximadamente 0,85 g, aproximadamente 0,9 g, aproximadamente 0,95 g, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1,5 g, aproximadamente 2 g, aproximadamente 2,5, aproximadamente 3 g, aproximadamente 3,5, aproximadamente 4 g, aproximadamente 4,5 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 5,5 g, aproximadamente 6 g, aproximadamente 6,5 g, aproximadamente 7 g, aproximadamente 7,5 g, aproximadamente 8 g, aproximadamente 8,5 g, aproximadamente 9 g, aproximadamente 9,5 g, o aproximadamente 10 g.
[0284] En algunas realizaciones, la cantidad de uno o más de los compuestos como se describe en el presente documento puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10 g, aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 9 g, aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2 g, aproximadamente 0,001 a aproximadamente 8 g, aproximadamente 0,005 a aproximadamente 2 g, aproximadamente 0,005 a aproximadamente 7 g, aproximadamente 0,01 a aproximadamente 6 g, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 5 g, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 4 g, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 4 g, o aproximadamente 1 a aproximadamente 3 g.
1A. Formulaciones para la administración oral
[0285] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración oral que contienen un compuesto como se describe en este documento, y un excipiente farmacéutico adecuado para administración oral. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración oral que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto descrito; opcionalmente (ii) una cantidad efectiva de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más productos excipientes farmacéuticos adecuados para la administración oral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
[0286] En algunas realizaciones, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida adecuada para el consumo oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, como cápsulas, sellos o tabletas, o líquidos o aerosoles que contienen una cantidad predeterminada de un ingrediente activo como un polvo o en gránulos, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. Dichas formas de dosificación pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de combinar el ingrediente activo en asociación con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan mezclando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, conforman el producto en la presentación deseada. Por ejemplo, una tableta se puede preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente como, por ejemplo, un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un agente tensioactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
[0287] Las tabletas se pueden recubrir o no recubrir mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se puede mezclar con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se puede mezclar con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
[0288] La presente divulgación incluye además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden un ingrediente activo, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, se puede agregar agua (p. ej., aproximadamente el 5%) en las técnicas farmacéuticas como medio para simular el almacenamiento a largo plazo para determinar características como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y en condiciones de humedad baja o humedad baja. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que contienen lactosa pueden hacerse anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas anhidras pueden envasarse utilizando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua, de manera que pueden incluirse en los kits de formularios adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, entre otros, láminas herméticamente selladas, plástico o similares, recipientes de dosis unitaria, envases de blíster y envases de tiras.
[0289] Un ingrediente activo se puede combinar en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. En la preparación de las composiciones farmacéuticas para una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales como vehículos, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (como suspensiones, soluciones y elixires) o aerosoles; o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes se pueden usar en el caso de preparaciones orales sólidas, en algunas realizaciones sin emplear el uso de lactosa. En algunas realizaciones, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, acaciam goma, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol poliviníli
[0290] Los aglutinantes adecuados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (p. ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilo metilcelulosa, microcristalina celulosa y mezclas de los mismos.
[0291] Los ejemplos de cargas adecuadas para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en el presente documento incluyen, talco, carbonato de calcio (p. ej., gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos.
[0292] Los desintegrantes se pueden usar en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento para proporcionar comprimidos que se desintegran cuando se exponen a un entorno acuoso. Demasiado desintegrante puede producir tabletas que pueden desintegrarse en la botella. Demasiado poco puede ser insuficiente para que ocurra la desintegración y, por lo tanto, puede alterar la velocidad y el grado de liberación de los ingredientes activos desde la forma de dosificación. Por lo tanto, se puede usar una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni muy escasa ni demasiada para alterar perjudicialmente la liberación del (de los) ingrediente(s) activo(s) para formar las formas de dosificación de compuestos descritos en el presente documento. La cantidad de desintegrante usada puede variar en función del tipo de formulación y modo de administración, y puede ser fácilmente discernible para los expertos en la técnica. En la composición farmacéutica se puede usar aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, o aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante. Los desintegrantes que se pueden usar para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, entre otros, agaragar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón de sodio, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de ellas.
[0293] Los lubricantes que se pueden usar para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilo sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, etilaureato, agar o mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide, un aerosol coagulado de sílice sintética, o mezclas de los mismos. Se puede agregar opcionalmente un lubricante, en una cantidad de menos de aproximadamente 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica.
[0294] Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo en ellos puede combinarse con varios agentes edulcorantes o aromatizantes, o colorantes y, por ejemplo, agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con dichos diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de los mismos.
[0295] Los tensioactivos que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos hidrófilos, tensioactivos lipófilos y mezclas de los mismos. Es decir, puede emplearse una mezcla de tensioactivos hidrófilos, puede emplearse una mezcla de tensioactivos lipófilos, o puede emplearse una mezcla de al menos un tensioactivo hidrófilo y al menos un tensioactivo lipófilo.
[0296] Un agente tensioactivo hidrófilo adecuado puede tener generalmente un valor de HLB de al menos aproximadamente 10, mientras que los agentes tensioactivos lipófilos adecuados pueden tener generalmente un valor de HLB de menos de aproximadamente 10. Un parámetro empírico usado para caracterizar la hidrofilicidad y la hidrofobicidad relativa de compuestos anfifílicos no iónicos son el equilibrio hidrofílico-lipofílico (valor "HLB"). Los surfactantes con valores más bajos de HLB son más lipofílicos o hidrofóbicos, y tienen mayor solubilidad en aceites, mientras que los surfactantes con valores más altos de HLB son más hidrofílicos y tienen mayor solubilidad en soluciones acuosas. En general, se considera que los tensioactivos hidrófilos son aquellos compuestos que tienen un valor HLB mayor que aproximadamente 10, así como compuestos aniónicos, catiónicos o zwitteriónicos para los cuales la escala HLB no es generalmente aplicable. De manera similar, los tensioactivos lipófilos (es decir, hidrófobos) son compuestos que tienen un valor HLB igual o inferior a aproximadamente 10. Sin embargo, el valor HLB de un tensioactivo es simplemente una guía aproximada generalmente utilizada para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas.
[0297] Los tensioactivos hidrófilos pueden ser iónicos o no iónicos. Los tensioactivos iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales de alquilamonio; sales de ácido fusídico; derivados de ácidos grasos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; derivados de glicéridos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos y derivados de los mismos; lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de éster de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- y di-acetilados de mono- y diglicéridos; mono- y di-glicéridos succinilados; ésteres del ácido cítrico de mono- y di-glicéridos; y mezclas de los mismos.
[0298] En el grupo mencionado anteriormente, los tensioactivos iónicos incluyen, a modo de ejemplo: lecitinas, lisolecitinas, fosfolípidos, lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de éster de ácido graso de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- y diacetilados de mono- y di-glicéridos; mono- y di-glicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono- y diglicéridos; y mezclas de los mismos.
[0299] Los tensioactivos iónicos pueden ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoilo-2-1 actilato, estearoílo lactilato, monoglicéridos succinilados, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilado de mono/diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicéridos, colesarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, esteato, laurilo sulfato, teracecilo sulfato, docusato, lauroílo carnitinas, palmitoílo carnitinas, miristoílo carnitinas y sales y mezclas de los mismos.
[0300] Los tensioactivos no iónicos hidrófilos pueden incluir, pero no se limitan a, alquilglucósidos; alquilmaltósidos; alquiltioglucósidos; laurilo macrogolgliceridos; éteres de alquilo polioxialquileno tales como éteres de alquilo de polietilenglicol; alquilfenoles de polioxialquileno tales como alquilo fenoles de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de alquilo fenol de polioxialquileno tales como monoésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol; ésteres de ácidos grasos de polioxialquileno sorbitán tales como ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán; productos de transésterificación hidrófilos de un poliol con al menos un miembro de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y ésteroles; ésteroles de polioxietileno, derivados y análogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y derivados de las mismas; copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno; y mezclas de los mismos; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán y productos de transésterificación hidrófilos de un poliol con al menos un miembro de triglicéridos, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o un sacárido.
[0301] Otros tensioactivos hidrófilos no iónicos incluyen, sin limitación, laurato de PEG-10, laurato de PEG-12, laurato de PEG-20, laurato de PEG-32, dilaurato de p Eg -32, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15. Oleato de PEG-20, dioleato de PEG-20, oleato de PEG-32, oleato de PEG-200, oleato de PEG-400, estearato de PEG-15, diestearato de PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100, dilaurato de PEG-20, glicerilo trioleato de PEG-25, dioleato de PEG-32, glicerilo laurato PEG-20, glicerilo laurato PEG-30, glicerilo estearato PEG-20, glicerilo oleato PEG-20, glicerilo oleato PEG-30, glicerilo laurato PEG-30, glicerilo laurato PEG-40, aceite de almendra de palma PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-50, aceite de ricino PEG-40, aceite de ricino PEG-35, aceite de ricino PEG-60, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-60, aceite de maíz PEG -60, caprato/caprilato glicéridos PEG-6, caprato/caprilato glicéridos PEG-8, poliglicerilo-10 laurato, colésterol PEG-30, fitoésterol PEG-25, soja ésterol PEG-30, trioleato PEG-20, oleato de sorbitán PEG- 40, sorbitán laurato PEG-80, polisorbato 20, polisorbato 80, laurilo éter POE-9, laurilo éter POE-23, oleílo éter POE-10, oleílo éter POE-20, estearilo éter POE-20, tocoferilo PEG-100 succinato, colésterol PEG-24, poliglicerilo-10oleato, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, series de nonilfenol PEG 10­ 100, series de octilfenol PEG 15-100 y poloxámeros.
[0302] Los tensioactivos lipófilos adecuados incluyen, a modo de ejemplo solamente: alcoholes grasos; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilado; bajo contenido de alcohol, ácidos grasos, ésteres; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de sorbitán; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitán; ésteroles y derivados de ésteroles; ésteroles polioxietilados y derivados de ésteroles; éteres de alquilo de polietilenglicol; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados de ácido láctico de mono- y diglicéridos; productos de transésterificación hidrófobos de un poliol con al menos un miembro de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y ésteroles; vitaminas solubles en aceite/derivados de vitaminas; y mezclas de los mismos. Dentro de este grupo, los ejemplos no limitantes de surfactantes lipófilos incluyen ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y mezclas de los mismos, o son productos de transésterificación hidrófobos de un poliol con al menos un miembro de aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos.
[0303] En una realización, la composición farmacéutica puede incluir un solubilizante para asegurar una buena solubilización y/o disolución de un compuesto como se proporciona en el presente documento y para minimizar la precipitación del compuesto. Esto puede ser especialmente importante para composiciones farmacéuticas para uso no oral, por ejemplo, composiciones farmacéuticas para inyección. También se puede agregar un solubilizante para aumentar la solubilidad del fármaco hidrófilo y/o otros componentes, tales como surfactantes, o para mantener la composición farmacéutica como una solución o dispersión estable u homogénea.
[0304] Los ejemplos de solubilizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles y sus isómeros, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, isosorbida de dimetilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcohol de polivinilo, hidroxipropilo metilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina; éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tales como alcohol de tetrahidrofurfurilo, éter PEG (glicofurol) o metoxi PEG; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno, como 2-pirrolidona, 2-piperidona, £-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ésteres tales como propionato de etilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo de acetilo, citrato de tributilo de acetilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, £-caprolactona e isómeros de los mismos, 8-valerolactona e isómeros de los mismos, p-butirolactona y sus isómeros; y otros solubilizantes conocidos en la técnica, tales como dimetilo acetamida, dimetilisosorbida, N-metilpirrolidonas, monooctanoína, dietilenglicol monoetilo éter y agua.
[0305] También se pueden usar mezclas de solubilizantes. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, triacetina, trietilcitrato, etilo oleato, etilo caprilato, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxixetilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilo metilcelulosa, hidroxipropilo ciclodextrinas, etanol, polietilenglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilenglicol, y demtilo isosorbida. En algunas realizaciones, los solubilizantes incluyen sorbitol, glicerol, triacetina, alcohol etílico, PEG-400, glicofurol y propilenglicol.
[0306] La cantidad de solubilizante que puede incluirse puede variar con la composición. La cantidad de un solubilizador dado puede limitarse a una cantidad bioaceptable, que puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizantes muy superiores a las cantidades bioaceptables, por ejemplo, para maximizar la concentración del fármaco, eliminando el solubilizante en exceso antes de proporcionar la composición farmacéutica a un sujeto utilizando técnicas convencionales, como la destilación o evaporación. Por lo tanto, si está presente, el solubilizador puede estar en una relación en peso de aproximadamente el 10%, aproximadamente el 25%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 100%, o hasta aproximadamente el 200% en peso, basado en el peso combinado del fármaco, y otros excipientes si se desea, también se pueden usar cantidades muy pequeñas de solubilizante, como alrededor del 5%, 2%, 1% o incluso menos. Típicamente, el solubilizador puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 100%, más típicamente de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso.
[0307] La composición farmacéutica puede incluir además uno o más aditivos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos aditivos y excipientes incluyen, sin limitación, detackifiers, agentes antiespumantes, agentes de tamponamiento, polímeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, viscomoduladores, tonicificadores, aromatizantes, colorantes, aceites, odorantes, opacificantes, agentes de suspensión, aglutinantes, rellenos, plastificantes, lubricantes y mezclas de los mismos.
[0308] Los conservantes ejemplares pueden incluir antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes de alcohol, conservantes ácidos y otros conservantes. Los antioxidantes ejemplares incluyen, pero no se limitan a, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de acorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfato de sodio. Los agentes quelantes ejemplares incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido cítrico monohidrato, edetato disódico, edetato dipotásico, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato sódico, ácido tartárico y edetato trisódico. Los conservantes antimicrobianos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol, y timerosal. Los conservantes antifúngicos ejemplares incluyen, entre otros, butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico. Los conservantes de alcohol ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato y alcohol feniletílico. Los conservantes ácidos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, vitamina A, vitamina C, vitamina E, betacaroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fítico. Otros conservantes incluyen, pero no se limitan a, tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, laurilsulfato de sodio (SLS), laurilo éter sulfato de sodio (SLES), sodio bisulfito, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, neolona, Kathon y Euxyl. En ciertas realizaciones, el conservante puede ser un antioxidante. En otras realizaciones, el conservante puede ser un agente quelante.
[0309] Los aceites ejemplares incluyen, pero no se limitan a, almendra, almendra de albaricoque, aguacate, babasú, bergamota, semilla de grosella, borraja, cade, manzanilla, canola, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de coco, coco, bacalao hígado, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, onagra, pescado, linaza, geraniol, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez kukni, lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, macademia nuez, malva, semilla de mango, pradera, espuma, visón, nuez moscada, oliva, naranja, reloj anaranjado, palma, almendra de palma, almendra de melocotón, maní, semilla de amapola, semilla de calabaza, colza, salvado de arroz, romero, cártamo, sándalo, sasquana, salado, espino amarillo, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol de té, cardo, tsubaki, vetiver, nuez y aceites de germen de trigo. Los aceites ejemplares incluyen, pero no se limitan a, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dime-ticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleico, aceite de silicona y combinaciones de los mismos.
[0310] Las formulaciones de aceite/emulsión acuosa pueden incluir un emulsionante, o pueden comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. En algunas realizaciones, puede incluirse un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizador. En una realización, se puede usar tanto un aceite como una grasa. Juntos, el (los) emulsionante(s) con o sin estabilizador (es) crean una cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman una base de pomada emulsionante. Esta base de ungüento forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones en crema. Los emulsionantes y estabilizantes de emulsión adecuados para uso en las formulaciones descritas incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. En algunos casos, la solubilidad del compuesto activo en el (los) aceite(s) que probablemente se usará en las formulaciones de emulsión farmacéutica puede ser baja. Los ésteres alquílicos mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada pueden ayudar a la solubilidad, como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, estearato de 2-etilo-éxilo, Se puede usar una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Estos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden usar lípidos de alto punto de fusión como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
[0311] Además, se puede incorporar un ácido o una base en la composición farmacéutica para facilitar el procesamiento, mejorar la estabilidad o por otras razones. Los ejemplos de bases farmacéuticamente aceptables incluyen aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcita sintética, aluminio y hidróxido de magnesio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris(hidroximetilo)aminometano (TRIS) y similares. También son adecuadas las bases que son sales de un ácido farmacéuticamente aceptable, como ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico., ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico, ácido úrico y similares. También se pueden usar sales de ácidos polipróticos, como fosfato de sodio, fosfato de hidrógeno disódico y fosfato de dihidrógeno de sodio. Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión conveniente y farmacéuticamente aceptable, tal como amonio, metales alcalinos, metales alcalinotérreos y similares. Los ejemplos pueden incluir, pero no limitado a, sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y amonio.
[0312] Los ácidos adecuados son ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidródico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcanosulfónicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido sucínico, ácido tánico, ácido tártarico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico, ácido úrico y similares.
IB. Formulaciones para la administración parenteral
[0313] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración parenteral que contienen un compuesto como se describe en el presente documento, y uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración parenteral. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración parenteral que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto descrito; opcionalmente (ii) una cantidad efectiva de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración parenteral. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
[0314] Las formas en las que se pueden incorporar las composiciones farmacéuticas descritas para administración por inyección incluyen suspensiones o emulsiones acuosas o aceitosas, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como también elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina también se usan convencionalmente para inyección. También se pueden emplear etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, alcohol bencílico y similares (y sus mezclas adecuadas), derivados de ciclodextrina, cloruro de sodio, goma de tragacanto, tampones y aceites vegetales.
[0315] Las soluciones acuosas en solución salina también se usan convencionalmente para inyección. También se pueden emplear etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, como la lecitina, para el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede ser provocada por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
[0316] En algunas realizaciones, el ingrediente activo también se puede administrar mediante inyección como una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (p. ej., Captisol), solubilización de cosolventes (p. ej., propilenglicol) o solubilización micelar(p. ej., Tween 80).
[0317] Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando un compuesto como se describe en la presente memoria en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con otros ingredientes enumerados anteriormente, según sea apropiado, seguido de ésterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos ésterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes apropiados de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, ciertos métodos de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional de una solución previamente ésterilizada y filtrada del mismo.
[0318] La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
[0319] Las formulaciones inyectables pueden ésterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes ésterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de utilizar. Las composiciones inyectables pueden contener de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% p/p de un compuesto como se describe en el presente documento.
IC. Formulaciones para la administración tópica
[0320] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para la administración tópica (p. ej., transdérmica) que contienen un compuesto como se describe en el presente documento, y uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración tópica. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración tópica que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto descrito; opcionalmente (ii) una cantidad efectiva de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración tópica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
[0321] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semisólidas o líquidas adecuadas para la administración local o tópica, como geles, jaleas solubles en agua, forros, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, lodos, pomadas, soluciones, aceites, pastas, supositorios, sprays, emulsiones, soluciones salinas, soluciones basadas en dimetilsulfóxido (DMSO). En general, los portadores con densidades más altas son capaces de proporcionar un área con una exposición prolongada a los ingredientes activos. En contraste, una formulación de solución puede proporcionar una exposición más inmediata del ingrediente activo al área elegida. Por ejemplo, una formulación de ungüento puede tener una base parafínica o miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo puede formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. La fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente el 30% p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos.
[0322] Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes sólidos en fase de gel o sólidos, que son compuestos que permiten la penetración incrementada, o ayudan a la liberación, de moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad de la piel del estrato córneo. Hay muchas de estas moléculas que mejoran la penetración conocidas por los expertos en la técnica de la formulación tópica. Los ejemplos de dichos vehículos y excipientes incluyen, pero no se limitan a, humectantes (p. ej., urea), glicoles (p. ej., propilenglicol), alcoholes (p. ej., etanol), ácidos grasos (p. ej., ácido oleico), tensioactivos (p. ej., miristato de isopropilo, y laurilo sulfato de sodio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (p. ej., mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.
[0323] Otra formulación ejemplar para uso en los métodos descritos emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de un compuesto como se proporciona en el presente documento en cantidades controladas, con o sin otro agente. Los parches pueden ser del tipo de reservorio y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo puede administrarse de manera continua desde el reservorio o microcápsulas a través de una membrana al adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se puede administrar al receptor un flujo controlado y predeterminado del agente activo. En el caso de las microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como la membrana.
[0324] La construcción y el uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. Nos 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Dichos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o a pedido de agentes farmacéuticos.
[0325] Los dispositivos adecuados para uso en la administración de composiciones farmacéuticamente aceptables intradérmicas descritas en el presente documento incluyen dispositivos de aguja corta tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos. Nos 4.886.499; 5.190.521; 5.328.483; 5.527.288; 4.270.537; 5.015.235; 5.141.496; y 5.417.662. Las composiciones intradérmicas pueden administrarse mediante dispositivos que limitan la longitud efectiva de penetración de una aguja en la piel, como las descritas en la publicación PCT WO 99/34850 y sus equivalentes funcionales. Son adecuados los dispositivos de inyección a chorro que suministran vacunas líquidas a la dermis a través de un inyector líquido y/o una aguja que perfora el estrato córneo y produce un chorro que llega a la dermis. Los dispositivos de inyección de chorro se describen, por ejemplo, en las patentes de Ee .UU. N° 5.480.381; 5.599.302; 5.334.144; 5.993.412; 5.649.912; 5.569.189; 5.704.911; 5.383.851; 5.893.397; 5.466.220; 5.339.163; 5.312.335; 5.503.627; 5.064.413; 5.520.639; 4.596.556; 4.790.824; 4.941.880; 4.940.460; y las publicaciones PCT WO97/37705 y WO 97/13537. Son adecuados los dispositivos balísticos de suministro de polvo/partículas que utilizan gas comprimido para acelerar la vacuna en forma de polvo a través de las capas externas de la piel hasta la dermis. De forma alternativa o adicional, se pueden usar jeringas convencionales en el método clásico de mantoux de administración intradérmica.
[0326] Las formulaciones administrables por vía tópica pueden, por ejemplo, comprender de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% (p/p) de un compuesto descartado, aunque la concentración del compuesto de Fórmula I puede ser tan alta como el límite de solubilidad del compuesto en el disolvente. En algunas realizaciones, las formulaciones administrables por vía tópica pueden, por ejemplo, incluir de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10% (p/p) de compuestos, de aproximadamente 1% a aproximadamente 9% (p/p) de compuestos, tal como de aproximadamente 1% a aproximadamente el 8% (p/p), además desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 7% (p/p), además desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 6% (p/p), además desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 5% (p/p), además desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 4% (p/p), además desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 3% (p/p), además desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 2% (p/p), y adicionalmente desde aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 1% (p/p) de compuesto. En algunas realizaciones, la formulación tópica incluye aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg administrados de una a cuatro, tal como una o dos veces al día. Las formulaciones para administración tópica pueden comprender además uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales descritos en este documento.
1D. Formulaciones para la administración de inhalación
[0327] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración por inhalación que contienen un compuesto como se describe en el presente documento, y uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración tópica. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración por inhalación que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto descrito; opcionalmente (ii) una cantidad efectiva de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración por inhalación. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
[0328] Las composiciones farmacéuticas para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones farmacéuticas líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe en este documento. Por ejemplo, los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, solución salina, alcohol bencílico y fluorocarbonos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se administran por vía oral o nasal por efecto local o sistémico. Las composiciones farmacéuticas en disolventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización se puede conectar a una carpa con máscara o a una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones farmacéuticas en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
1E. Formulaciones para la administración ocular
[0329] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración oftálmica que contienen un compuesto como se describe en el presente documento, y uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para administración oftálmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración ocular se pueden presentar como formas de dosificación discretas, como gotas o pulverizaciones, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada de un ingrediente activo, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, un aceite en agua. Emulsión, o una emulsión líquida de agua en aceite. Otras formas de administración incluyen inyección intraocular, inyección intravítrea, tópica o mediante el uso de un dispositivo de elución de fármacos, microcápsula, implante o dispositivo microfluídico. En algunos casos, los compuestos como se describen en el presente documento se administran con un vehículo o excipiente que aumenta la penetración intraocular del compuesto, como una emulsión de aceite y agua con partículas coloidales que tienen un núcleo oleoso rodeado por una película interfacial. Se contempla que se pueden utilizar todas las rutas locales al ojo, incluidas la administración tópica, subconjuntival, periocular, retrobulbar, subtenón, intracameral, intravítrea, intraocular, subcutánea, yuxtascleral y supracoroidea. La administración sistémica o parenteral puede ser factible, entre otras, la administración intravenosa, subcutánea y oral. Un método ejemplar de administración será la inyección intravítrea o subtenónica de soluciones o suspensiones, o la colocación intravítrea o subtenón de dispositivos bioerosionables o no bioerosionables, o por administración ocular tópica de soluciones o suspensiones, o administración juxtascleral posterior de una formulación en gel o crema.
[0330] Las gotas para los ojos se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa estéril tal como solución salina fisiológica, solución amortiguadora, etc., o combinando composiciones en polvo para disolverlas antes del uso. Se pueden elegir otros vehículos, como se conoce en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a: solución salina equilibrada, solución salina, poliéteres solubles en agua tales como polietilenglicol, polivinilos, como alcohol polivinílico y povidona, derivados de celulosa tales como metilo celulosa e hidroxipropilo metilcelulosa, derivados del petróleo como aceite mineral y vaselina blanca, grasas animales como la lanolina, polímeros de ácido acrílico como el gel de carboxipolimetileno, grasas vegetales como el aceite de maní y polisacáridos como los dextranos y glicosaminoglicanos como el ácido hialuronato de sodio. En algunas realizaciones, se pueden agregar aditivos que normalmente se usan en las gotas para los ojos. Dichos aditivos incluyen agentes isotonizantes (p. ej., cloruro de sodio, etc.), agente tampón (p. ej., ácido bórico, fosfato de monohidrógeno de sodio, fosfato de dihidrógeno de sodio, etc.), conservantes (p. ej., cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, clorobutanol, etc.), espesantes (p. ej., sacáridos tales como lactosa, manitol, maltosa, etc.; por ejemplo, ácido hialurónico o su sal, tales como hialuronato de sodio, hialuronato de potasio, etc.) por ejemplo, mucopolisacárido tal como sulfato de condritina, etc., por ejemplo, poliacrilato de sodio., polímero de carboxivinilo, poliacrilato reticulado, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica.
[0331] En algunos casos, las partículas coloidales incluyen al menos un agente catiónico y al menos un tensioactivo no iónico, tal como un poloxámero, tiloxapol, un polisorbato, un derivado de aceite de ricino de polioxietileno, un éster de sorbitán o un estearato de polioxilo. En algunos casos, el agente catiónico se puede seleccionar entre una alquilamina, una alquilamina terciaria, un compuesto de amonio cuaternario, un catióniclípido, un amino alcohol, una sal de biguanidina, un compuesto catiónico o una mezcla de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico puede ser una sal de biguanidina tal como clorhexidina, poliaminopropilbiguanidina, fenformina, alquilbiguanidina o una mezcla de las mismas. En algunos casos, el compuesto de amonio cuaternio puede ser haluro de benzododecinio, halogenuro de metilenamina corioral, halogenuro de renetrilalconio, haluro de estearalconio o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico puede ser un cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconio, bromuro de benzododecinio, cloruro de benzetenio, bromuro de hexadeciltrimetilo-amonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio o una mezcla de dos o más. En algunos casos, la fase oleosa puede ser aceite mineral y aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media (MCT), aceite de coco; aceites hidrogenados que comprenden aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado o aceite de soja hidrogenado; Derivados del aceite de ricino polioxietileno hidrogenado que comprenden aceite de ricino poluoxilo-40 hidrogenado, aceite de ricino polioxilo-60 hidrogenado o aceite de ricino polioxilo-100 hidrogenado.
[0332] En algunas realizaciones, la cantidad de un compuesto como se describe en el presente documento en la formulación puede ser de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente 20%, 0,5% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 1,5% p/p.
1F. Formulaciones para la administración de liberación controlada
[0333] En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para la administración de liberación controlada que contienen un compuesto como se describe en el presente documento, y uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración de liberación controlada. En algunas realizaciones, en este documento se proporcionan composiciones farmacéuticas para la administración de liberación controlada que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto descrito; opcionalmente (ii) una cantidad efectiva de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración de liberación controlada. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.
[0334] Los agentes activos tales como los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse por medios de liberación controlada o por dispositivos de administración que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la Patente de EE.UU. Nos 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855; 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; 6.699.500. Dichas formas de dosificación pueden usarse para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más agentes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices de polímeros, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación del mismo para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo las descritas en este documento, pueden seleccionarse fácilmente para uso con los agentes activos proporcionados en este documento. Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas proporcionadas abarcan formas de dosis unitarias únicas adecuadas para la administración oral, tales como, pero no limitadas a, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos que están adaptados para la liberación controlada.
[0335] Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia con medicamentos sobre la lograda por sus homólogos no controlados. En algunas realizaciones, el uso de una preparación de liberación controlada en el tratamiento médico puede caracterizarse por un mínimo de sustancia farmacéutica que se emplea para curar o controlar la enfermedad, trastorno o afección en un período mínimo de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad extendida del fármaco, la frecuencia de dosificación reducida y el mayor cumplimiento por parte del sujeto. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para afectar el momento de inicio de la acción u otras características, como los niveles en sangre del fármaco, y por lo tanto pueden afectar la aparición de efectos secundarios (p. ej., efectos adversos).
[0336] En algunas realizaciones, las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de un compuesto como se describe en el presente documento que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y libera gradual y continuamente otras cantidades del compuesto para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período prolongado de tiempo. Para mantener este nivel constante del compuesto en el cuerpo, el compuesto debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que se metaboliza y se excreta del cuerpo. La liberación controlada de un agente activo puede ser estimulada por varias condiciones que incluyen, pero no se limitan a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones o compuestos fisiológicos.
[0337] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse usando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En una realización, se puede usar una bomba (ver, Sefton, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Sandek et al., N. Engl J. Med. 321: 574 (1989)). En otra realización, se pueden usar materiales poliméricos. En otra realización más, se puede colocar un sistema de liberación controlada en un sujeto en un sitio apropiado determinado por un profesional con experiencia, es decir, que requiere solo una fracción de la dosis sistémica (ver, por ejemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 115-138 (vol. 2, 1984). Otros sistemas de liberación controlada se analizan en la revisión de Langer, Science 249: 1527-1533 (1990). El uno o más agentes activos pueden dispersarse en una matriz interna sólida, por ejemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, poli (cloruro de vinilo) plastificado o no plastificado, nailon plastificado, polietilenetereftalato plastificado, caucho natural, polisopreno, partes de la polisobutileno, partes de polisobutileno, semillas de polietileno, partes de la polietileno, partes de hidroxogeles de polietileno de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol de polivinilo reticulado y acetato de poli(vinilo) parcialmente reticulado, que se rodea por una membrana polimérica exterior, por ejemplo, copolímeros de polietileno, polipropileno, etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, poli(dimetilsiloxanos), caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de poli(vinilo), copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero tereftalato de polietileno, caucho de butilo epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en fluidos corporales. El uno o más agentes activos luego se difunden a través de la membrana polimérica externa en una etapa de control de la velocidad de liberación. El porcentaje de agente activo en tales composiciones parenterales puede depender de la naturaleza específica del mismo, así como de las necesidades del sujeto.
2. Dosificación
[0338] Un compuesto descrito en el presente documento puede administrarse en forma de composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos descritos en el presente documento y/o uno o más agentes terapéuticos adicionales tales como un agente quimioterapéutico, formulado junto con uno o más. Excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, solo un compuesto proporcionado en este documento sin un agente terapéutico adicional puede incluirse en la forma de dosificación. En algunos casos, el compuesto descrito en el presente documento y el agente terapéutico adicional se administran en composiciones farmacéuticas separadas y pueden administrarse (p. ej., debido a diferentes características físicas y/o químicas) por diferentes vías (p. ej., un agente terapéutico puede administrarse por vía oral, mientras que el otro puede administrarse por vía intravenosa). En otros casos, el compuesto descrito en el presente documento y el agente terapéutico adicional se pueden administrar por separado, pero a través de la misma vía (p. ej., ambos por vía oral o ambos por vía intravenosa). En otros casos más, el compuesto descrito en el presente documento y el agente terapéutico adicional pueden administrarse en la misma composición farmacéutica.
[0339] El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluyen, por ejemplo, la actividad del compuesto particular empleado, la gravedad de la condición, la vía de administración, el tiempo de administración, la tasa de excreción o el metabolismo del compuesto particular que se está empleando, la velocidad y el grado de absorción, la duración del tratamiento, la administración de otros fármacos, los compuestos y/o los materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, el sexo, el peso, el estado, la salud general y historial médico previo del paciente que está siendo tratado y factores similares bien conocidos en las artes médicas.
[0340] El nivel de dosificación también puede informarse mediante ensayos in vitro o in vivo que pueden emplearse opcionalmente para ayudar a identificar intervalos de dosificación óptimos. Se puede extrapolar una guía aproximada de las dosis efectivas a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelos animales.
[0341] En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto descrito en el presente documento y/o un agente quimioterapéutico será la cantidad del compuesto que, en algunas realizaciones, puede ser la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis efectiva dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis de los compuestos descritos en el presente documento para un paciente, cuando se usan para los efectos indicados, oscilarán entre aproximadamente 0,0001 mg y aproximadamente 100 mg por día, o aproximadamente 0,001 mg hasta aproximadamente 100 mg por día, o aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 100 mg por día, o aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por día, o aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 125 mg por día, o aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 500 mg por día, o aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 500 mg por día, o aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg por día, o aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg por día, o aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg por día, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg por día, o aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por día, o alrededor de 5 mg a alrededor de 40 mg por día. Una dosis ejemplar puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg por día. En algunas realizaciones, para un humano de 70 kg, una dosis adecuada sería de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 7 g/día, tal como aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2 g/día. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas descritas en este documento se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, la composición y el modo de administración, sin ser tóxicos al paciente. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del rango mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, por ejemplo, dividiendo dichas dosis mayores en varias dosis pequeñas para la administración durante todo el día.
[0342] En algunas realizaciones, los compuestos pueden administrarse diariamente, día por medio, tres veces por semana, dos veces por semana, semanalmente, cada dos semanas u otro programa intermitente. El programa de dosificación puede incluir un "receso de medicamentos", es decir, el medicamento puede administrarse durante dos semanas, una semana de descanso o tres semanas, una semana después o cuatro semanas, una semana de descanso, etc., o continuamente, sin recesos de medicamentos. Los compuestos pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, tópica, transdérmica, intramuscular, subcutánea, intracisternal, intravaginal, intranasal, sublingual, bucal o por cualquier otra vía.
[0343] En algunas realizaciones, un compuesto como se proporciona en el presente documento puede administrarse en dosis múltiples. La dosificación puede realizarse aproximadamente una, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o más de seis veces por día. La dosis puede ser aproximadamente una vez al mes, aproximadamente una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez a la semana, o aproximadamente una vez cada dos días. En otra realización, un compuesto como se describe en el presente documento y otro agente se administran juntos aproximadamente una vez por día a aproximadamente 6 veces por día. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar una o más veces al día semanalmente (p. ej., todos los lunes) por tiempo indefinido o por un período de semanas, por ejemplo, de 4 a 10 semanas. Alternativamente, puede administrarse diariamente durante un período de días (p. ej., 2 a 10 días) seguido de un período de días (p. ej., 1 a 30 días) sin administración del compuesto, con ese ciclo repetido indefinidamente o para un número dado de repeticiones, por ejemplo, 4 - 10 ciclos. Como ejemplo, un compuesto proporcionado en este documento puede administrarse diariamente durante 5 días, luego suspenderse durante 9 días, luego administrarse diariamente durante otro período de 5 días, luego suspenderse durante 9 días, y así sucesivamente, repitiendo el ciclo indefinidamente, o por un total de 4 a 10 veces. En otra realización, la administración de un compuesto como se proporciona en el presente documento y un agente continúa durante menos de aproximadamente 7 días. En otra realización más, la administración continúa durante más de aproximadamente 6, aproximadamente 10, aproximadamente 14, aproximadamente 28 días, aproximadamente dos meses, aproximadamente seis meses o aproximadamente un año. En algunos casos, la dosificación continua se puede lograr y mantener durante el tiempo que sea necesario.
[0344] La administración de las composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento puede continuar durante el tiempo que sea necesario. En algunas realizaciones, un agente como se describe en el presente documento puede administrarse durante más de aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 14, o aproximadamente 28 días. En algunas realizaciones, un agente como se describe en el presente documento puede administrarse por menos de aproximadamente 28, aproximadamente 14, aproximadamente 7, aproximadamente 6, aproximadamente 5, aproximadamente 4, aproximadamente 3, aproximadamente 2, o aproximadamente 1 día. En algunas realizaciones, un agente como se describe en el presente documento puede administrarse crónicamente de manera continua, por ejemplo, para el tratamiento de efectos crónicos.
[0345] Dado que los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar en combinación con otros tratamientos (como quimioterapia, radiación o cirugía adicionales), las dosis de cada agente o terapia pueden ser más bajas que la dosis correspondiente para la terapia con un solo agente. La dosis para la terapia con un solo agente puede variar desde, por ejemplo, aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 200 mg, o aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg, o aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por día.
[0346] Cuando un compuesto proporcionado en este documento se administra en una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes, y uno o más de los agentes tiene una vida media más corta que el compuesto proporcionado en este documento, las formas de dosis unitaria del (de los) agente(s) y el compuesto proporcionado en el presente documento puede ajustarse en consecuencia.
3. Kits
[0347] En algunas realizaciones, aquí se proporcionan kits. Los kits pueden incluir un compuesto o una composición farmacéutica como se describe en este documento, en un empaque adecuado, y material escrito que puede incluir instrucciones de uso, discusión de estudios clínicos, listado de efectos secundarios y similares. Los kits son adecuados para la administración de formas de dosificación oral sólidas, como tabletas o cápsulas. Dichos kits también pueden incluir información, como referencias a publicaciones científicas, materiales de prospectos, resultados de ensayos clínicos y/o resúmenes de estos y similares, que indican o establecen las actividades y/o ventajas de la composición farmacéutica y/o que describa la dosis, la administración, los efectos secundarios, las interacciones con otros medicamentos u otra información útil para el proveedor de atención médica. Dicha información se puede basar en los resultados de diversos estudios, por ejemplo, estudios que utilizan animales experimentales con modelos in vivo y estudios basados en ensayos clínicos en humanos.
[0348] En algunas realizaciones, se puede proporcionar una ayuda de memoria con el kit, por ejemplo, en forma de números junto a las tabletas o cápsulas, por lo que los números se corresponden con los días del régimen en el que las tabletas o cápsulas así especificadas deben ingerirse. Otro ejemplo de tal ayuda de memoria puede ser un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue: "Primera semana, lunes, martes,. etc. Segunda semana, lunes, martes,.." etc. Otras variaciones de las ayudas de memoria serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser una sola tableta o cápsula o varias tabletas o cápsulas para tomar en un día determinado.
[0349] El kit puede contener además otro agente. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento y el agente se proporcionan como composiciones farmacéuticas separadas en recipientes separados dentro del kit. En algunas realizaciones, el compuesto como se describe en el presente documento y el agente se proporcionan como una composición farmacéutica única dentro de un recipiente en el kit. El embalaje adecuado y artículos adicionales para su uso (p. ej., taza medidora para preparaciones líquidas, envoltura de papel de aluminio para minimizar la exposición al aire y similares) son conocidos en la técnica y pueden incluirse en el kit. En otras realizaciones, los kits pueden comprender además dispositivos que se usan para administrar los agentes activos. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, entre otros, jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores. Los kits descritos en este documento pueden proporcionarse, comercializarse y/o promoverse a proveedores de servicios de salud, incluidos médicos, enfermeras, farmacéuticos, funcionarios del formulario y similares. Los kits también pueden, en algunas realizaciones, comercializarse directamente al consumidor.
[0350] Un ejemplo de un kit de este tipo es el denominado blíster. Los envases tipo blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se están utilizando ampliamente para el envasado de formas farmacéuticas de dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas y similares). Los envases tipo blíster generalmente consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman rebajes en la lámina de plástico. Los rebajes tienen el tamaño y la forma de las tabletas o cápsulas que se envasarán. A continuación, las tabletas o cápsulas se colocan en los rebajes y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina opuesta a la dirección en la que se formaron los rebajes. Como resultado, las tabletas o cápsulas se sellan en los rebajes entre la lámina de plástico y la lámina. La resistencia de la hoja es tal que las tabletas o cápsulas pueden retirarse del envase blister aplicando presión manualmente en los rebajes, por lo que se forma una abertura en la hoja en el lugar del rebaje. La tableta o cápsula se puede retirar a través de dicha abertura.
[0351] Los kits pueden comprender además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o más agentes activos. Por ejemplo, si se proporciona un agente activo en una forma sólida que debe reconstituirse para administración parenteral, el kit puede comprender un contenedor sellado de un vehículo adecuado en el que el agente activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de partículas que sea adecuada para administración parental. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio, y inyección de Ringer lactada; vehículos miscibles con agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
[0352] La presente divulgación incluye además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden un ingrediente activo, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, se puede agregar agua (p. ej., aproximadamente el 5%) en las técnicas farmacéuticas como medio para simular el almacenamiento a largo plazo para determinar características como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y en condiciones de humedad baja o humedad baja. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que contienen lactosa pueden hacerse anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad y/o la humedad durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra se puede preparar y almacenar de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas anhidras pueden envasarse utilizando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua, de manera que pueden incluirse en los kits de formularios adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, entre otros, láminas herméticamente selladas, plástico o similares, recipientes de dosis unitaria, envases de blíster y envases de tiras.
Metodos terapeuticos
[0353] Como se usa en este documento, un "trastorno mediado por EGFR mutante" se refiere a una enfermedad o afección que implica una ruta de señalización mediada por EGFR aberrante asociada con el EGFR que tiene una o más mutaciones en cualquiera de sus exones e incluye tener una o más mutaciones en el dominio del exón 20. En una realización, el EGFR mutante tiene una o más mutaciones en el dominio del exón 20. En otra realización, el trastorno mediado por EGFR mutante puede estar asociado con EGFR que tiene una o más mutaciones en el dominio del exón 20.
[0354] Como se usa en el presente documento, un "trastorno mutado por HER2" se refiere a una enfermedad o afección que involucra una vía de señalización aberrante mediada por h ER2 asociada con el EGFR que tiene una o más mutaciones en cualquiera de sus exones e incluye tener una o más mutaciones en el dominio del exón 20. En una realización, el mutante HER2 tiene una o más mutaciones en el dominio del exón 20. En otra realización, el trastorno mediado por HER2 puede estar asociado con HER2 que tiene una o más mutaciones en el dominio del exón 20.
[0355] En algunas realizaciones, se proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para inhibir la actividad de EGFR mutante poniendo en contacto el EGFr mutante con una cantidad eficaz de un compuesto, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales farmacéuticamente aceptables, hidratos), solvatos, isómeros y derivados isotópicamente marcados) de los mismos, o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento, en algunos casos en solución, para inhibir la actividad quinasa EGFR mutante. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se proporcionan para uso en métodos para inhibir la actividad de EGFR mutante poniendo en contacto una célula, tejido u órgano que expresa el EGFR mutante con un compuesto proporcionado en el presente documento. En algunas realizaciones, se proporcionan compuestos de la invención para uso en métodos de inhibición de la actividad de EGFR mutante en un sujeto (incluyendo mamíferos tales como seres humanos) administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se proporciona en el presente documento para inhibir o reducir la actividad del mutante EGFR en el sujeto. En algunas realizaciones, la actividad de la quinasa se puede inhibir (p. ej., reducir) en más de aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80%, o aproximadamente el 90% cuando se pone en contacto con un compuesto proporcionado en el presente documento en comparación con la actividad quinasa sin tal contacto. En algunas realizaciones, la quinasa puede ser el exón 20 mutante EGFR. Por ejemplo, el EGFR mutante puede ser el exón 20 mutante EGFR.
[0356] En la quinasa EGFR, el dominio del exón 20 se encuentra en un bucle que comienza en el lado C-terminal de la hélice C de la quinasa. (Yasuda 2012) El exón 20 en HER2 está en una posición similar. Mientras que la hélice C forma una parte del sitio activo, el bucle del exón 20 ejerce un movimiento conformacional más indirecto cuando se muta. El cambio conformacional afecta a la hélice C, de modo que el bolsillo del sitio activo se altera de manera sutil. Sin estar limitado por ninguna teoría, este cambio conformacional puede permitir la inhibición selectiva del exón 20 mutante EGFR y/o el exón 20 mutante HER2 en relación con el EGFR de tipo salvaje.
[0357] En algunas realizaciones, el EGFR mutante del exón 20 tiene mutaciones de inserción en su dominio del exón 20. Se han documentado mutaciones de inserción para al menos los residuos 762-774 de EGFR, y los que involucran a los aminoácidos A767, S768, V769, D770, P772 y H773 muestran una falta de respuesta cuando se tratan con inhibidores conocidos, como gefitinib o erlotinib. (Yasuda 2012). Otros tipos de mutaciones pueden ocurrir en el dominio del exón 20, como la mutación de punto "gatekeeper" T790M, que se encuentra en el sitio activo de EGFR. Las mutaciones T790M pueden ocurrir en conjunción con mutaciones por deleción como DT y otras mutaciones puntuales como LT. Los compuestos descritos pueden tener actividad inhibitoria contra EGFR mutado con T790M y actividad contra mutantes de inserción del exón 20.
[0358] En una realización, los compuestos descritos muestran actividad inhibitoria hacia uno o más de los mutantes de inserción del exón 20 de EGFR que se muestran en la Tabla 1. La frecuencia relativa se deriva de una encuesta de ensayos clínicos publicados en los que fueron determinadas la(s) mutación(es) de EGFR en los pacientes. (Yasuda 2012).
Tabla 1
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[0359] En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento muestran actividad inhibitoria hacia el exón 20 mutante EGFR Val769_Asp770insAlaSerVal y/o Asp770_Asn771insAsnProGly mutaciones de inserción. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en este documento muestran actividad inhibitoria hacia uno o más de los mutantes del exón 20 Eg FR Asp770_Asn771insSVD, His773_Val774insNPH y Ala763_Tyr764insFQEA (SEQ ID NO: 4) mutaciones de inserción. En el presente documento, un compuesto de la invención para uso en métodos de tratamiento para un trastorno mediado por EGFR mutante incluye sujetos que tienen una mutación de inserción del exón 20 como se indica en la Tabla 1. En otras realizaciones, la mutación de inserción del exón 20 puede seleccionarse de Val769_Asp770insAlaSerVal y/o el Asp770_Asn771 insAsnProGly. En otras realizaciones, la mutación de inserción del exón 20 se puede seleccionar entre Asp770_Asn771insSVD, His773_Val774insNPH y Ala763_Tyr764insFQEA (SEQ ID NO: 4).
[0360] En algunas realizaciones, se describe un compuesto de la invención para uso en métodos de inhibición de la actividad de HER2 mutante (p. ej., modulación selectiva) poniendo en contacto el HER2 con una cantidad eficaz de un compuesto, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, isómeros y derivados isotópicamente marcados de los mismos, o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento, para inhibir la actividad HER2. En algunas realizaciones, el mutante HER2 tiene una o más mutaciones del exón 20. En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para inhibir la actividad de la quinasa poniendo en contacto la quinasa con una solución que contiene una cantidad eficaz del compuesto para inhibir el HER2. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se proporcionan para uso en métodos para inhibir la actividad de la quinasa HER2 mediante la puesta en contacto de una célula, tejido u órgano que exprese la quinasa con un compuesto proporcionado en este documento. En algunas realizaciones, un compuesto de la invención para uso en métodos para inhibir la actividad de la quinasa en un sujeto administrando al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto como se proporciona en el presente documento. En algunas realizaciones, la actividad de la quinasa se puede inhibir (p. ej., reducir) en más de aproximadamente el 25%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80%, o aproximadamente el 90% cuando se pone en contacto con un compuesto proporcionado en el presente documento en comparación con la actividad de la quinasa sin dicho contacto. En algunas realizaciones, la quinasa puede ser el exón 20 mutante HER2. En algunas realizaciones, aquí se proporciona un compuesto de la invención para uso en métodos para inhibir la actividad de HER2 mutante en un sujeto (incluyendo mamíferos tales como seres humanos) poniendo en contacto a dicho sujeto con una cantidad de un compuesto como se proporciona en este documento, suficiente para inhibir o reducir la actividad del mutante HER2 en dicho sujeto. Por ejemplo, el mutante HER2 puede ser el exón 20 mutante HER2.
[0361] En algunas realizaciones, el exón 20 mutante HER2 tiene mutaciones de inserción en su dominio del exón 20 que se han documentado para al menos los residuos 770-831 de HER2. (Arcila 2012; Shigematsu et al. Cancer Res 2005; 65: 1642-46). En una realización, los compuestos descritos muestran actividad inhibitoria hacia uno o más de los mutantes de inserción del exón 20 de HER2 mostrados en la Tabla 2.
Tabla 2
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[0362] En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento muestran actividad inhibitoria hacia las mutaciones de inserción de HER2 mutante en el exón 20 de Ala775_Gly776insTyrValMetAla (SEQ ID NO: 5). Los compuestos descritos de la invención para uso en métodos de tratamiento para un trastorno mediado por HER2 mutante son aplicables a esos sujetos, entre otros, que tienen una mutación de inserción en el exón 20 Ala775_Gly776insTyrValMetAla (SEQ ID NO: 5) u otra mutación de inserción en el exón 20 enumerada en la Tabla 2.
[0363] En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento muestran actividad inhibitoria contra las quinasas de tirosina receptoras de tipo salvaje que incluyen EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3 y HER4/ERBB4.
[0364] En una realización, en este documento se proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para tratar un trastorno mediado por EGFR mutante en un sujeto, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento. En algunas realizaciones, aquí se proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para mejorar un trastorno mediado por EGFR mutante en un sujeto, comprendiendo el método la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una composición farmacéutica como se proporciona en este documento. En algunas realizaciones, se proporciona aquí un compuesto de la invención para uso en un método para inhibir EGFR mutante, comprendiendo el método la puesta en contacto de una célula que expresa EGFR mutante in vitro o in vivo con una cantidad eficaz del compuesto o composición proporcionada en este documento. En todas estas realizaciones, el mutante puede ser, por ejemplo, un mutante de inserción del exón 20. En otro aspecto, en todas las realizaciones anteriores, el mutante puede ser una mutación puntual del exón 20, opcionalmente acompañada por otra mutación tal como D o L.
[0365] En algunas realizaciones, se proporciona aquí un compuesto de la invención para uso en métodos de tratamiento de un trastorno mediado por EGFR mutante, tal como cuando la mutación es una inserción del exón 20, que es resistente a otro agente anticáncer (p. ej., erlotinib, gefitinib, neratinib, afatinib, dacomitinib), implicando el método la administración de una cantidad efectiva terapéutica de un compuesto de Fórmula I a un sujeto que lo necesite.
[0366] Sin estar limitado por una teoría particular, el EGFR que tiene una o más mutaciones de inserción del exón 20 se ha asociado con cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas NSCLC, adenocarcinoma de pulmón), cáncer colorrectal, cáncer pancreático, y cánceres de cabeza y cuello. Las mutaciones de inserción del exón 20 son más frecuentes en el NSCLC: el 15% de los europeos occidentales, el 30% de asiáticos orientales y el 50% de los no fumadores. (Yasuda 2012). En los cánceres de cabeza y cuello, las terapias actuales dirigidas a EGFR mutante incluyen cetuximab, un anticuerpo IgG1 de ratón-humano. (Chong et al. 2013). El cáncer colorrectal del EGFR mutante del exón 20 se ha tratado con cetuximab y panitumumab, un anticuerpo IgG2 completamente humanizado. Id. El cáncer pancreático EGFR mutante del exón 20 se ha tratado con erlotinib. Id. El EGFR que tiene la mutación puntual T790M, opcionalmente acompañado por el exón 19 D y/o las mutaciones del exón 21 L, se ha asociado con NSCLC, donde el cáncer ha desarrollado resistencia a uno o más TKI, como erlotinib y gefitinib.
[0367] Sin estar limitado por una teoría particular, el HER2 que tiene una o más mutaciones de inserción del exón 20 se ha asociado con cáncer de pulmón (p. ej., CPNM), cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer uterino y cáncer de estómago. (Santin et al. Int J Gynaecol Obstet 2008; 102: 128-31). Las terapias actuales incluyen Herceptina y pertuzamab. Las mutaciones de HER2 están presentes en aproximadamente el 2-4% de NSCLC: 80-84% de esos pacientes tienen la mutación de inserción del exón 20 de YVMA. (Arcila 2012).
[0368] En algunas realizaciones, se proporciona aquí un compuesto de la invención, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros y derivados farmacéuticamente aceptables) del mismo, o composiciones farmacéuticas como se proporciona en el presente documento para uso en métodos para tratar enfermedades, incluidas, entre otras, enfermedades asociadas con uno o más tipos de EGFR mutante o HER2 mutante. En algunas realizaciones, la divulgación se refiere a un compuesto de la invención para uso en un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, isómeros y derivados isotópicamente marcados) de los mismos, o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento.
[0369] En un aspecto de la descripción, los compuestos y las composiciones farmacéuticas se describen en el presente documento para la fabricación de un medicamento para tratar un EGFR mutante o un trastorno HER2 mutante en un sujeto que lo necesite. También se proporcionan compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención para uso en un método para tratar un trastorno mediado por EGFR mutante o un trastorno mediado por HER2 mutante en un sujeto que lo necesite. En todas las realizaciones anteriores, el mutante puede ser una mutación de inserción del exón 20. En otro aspecto, en todas las realizaciones anteriores, el mutante puede ser una mutación puntual del exón 20, opcionalmente acompañada por otra mutación tal como D o L.
[0370] Pacientes que pueden tratarse con compuestos, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros y derivados farmacéuticamente aceptables) de los mismos, o composiciones farmacéuticas como se proporciona en el presente documento, de acuerdo con los métodos que figuran a continuación. En este documento se incluyen, entre otros, pacientes a los que se les ha diagnosticado cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas y cáncer de cabeza y cuello. En otras realizaciones, un paciente puede ser diagnosticado con cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de útero y cáncer de estómago. La eficacia de un compuesto proporcionado en el presente documento para tratar, prevenir y/o controlar la enfermedad o trastorno puede ensayarse utilizando diversos modelos animales conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Yasuda 2012.
[0371] En algunas realizaciones, un síntoma asociado con una enfermedad o trastorno proporcionado en el presente documento puede reducirse en al menos aproximadamente el 10%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, o al menos aproximadamente el 95% con respecto a un nivel de control. El nivel de control incluye cualquier control apropiado como se conoce en la técnica. Por ejemplo, el nivel de control puede ser el nivel de tratamiento previo en la muestra o el sujeto tratado, o puede ser el nivel en una población de control (p. ej., el nivel en sujetos que no tienen la enfermedad o el trastorno o el nivel en las muestras) derivado de sujetos que no tienen la enfermedad o trastorno). En algunas realizaciones, la disminución puede ser estadísticamente significativa, por ejemplo, según se evalúa utilizando una comparación estadística paramétrica o no paramétrica apropiada.
[0372] En algunas realizaciones, un compuesto de la invención para uso en un método para tratar un trastorno mediado por EGFR mutante o un trastorno mediado por HER2 implica la administración (en monoterapia o en combinación con uno o más agentes anticancerígenos, uno o más agentes para mejorar los efectos secundarios, radiación, etc.) de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento a un ser humano o animal que lo necesite para inhibir, retardar o revertir el crecimiento, desarrollo o propagación del cáncer, incluidos tumores sólidos u otras formas de cáncer como las leucemias, en el sujeto. Dicha administración constituye un compuesto de la invención para uso en un método para el tratamiento o profilaxis de enfermedades mediadas por una o más quinasas inhibidas por uno de los compuestos descritos o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización, el mutante puede ser una mutación de inserción del exón 20.
Terapia de combinación
[0373] En algunas realizaciones, se proporciona aquí un compuesto de la invención para uso en métodos para terapias de combinación en las que se usa un agente conocido por modular otras vías u otros componentes de la misma vía, o incluso conjuntos superpuestos de enzimas diana en combinación con un compuesto como se proporciona en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros y derivados farmacéuticamente aceptables) de los mismos. En un aspecto, dicha terapia incluye, pero no se limita a, la combinación del compuesto sujeto con agentes quimioterapéuticos, anticuerpos terapéuticos y tratamiento de radiación, para proporcionar un efecto terapéutico sinérgico o aditivo.
[0374] Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos pueden administrarse como una única composición. La frase "terapia de combinación", al referirse al uso de un compuesto divulgado junto con otro agente farmacéutico, significa la administración conjunta de cada agente de una manera sustancialmente simultánea, así como la administración de cada agente de una manera secuencial, en cualquier caso, en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de medicamentos. La administración conjunta incluye, entre otros, el suministro simultáneo, por ejemplo, en una sola tableta, cápsula, inyección u otra forma de dosificación que tenga una proporción fija de estos agentes activos, así como el suministro simultáneo en múltiples formas de dosificación separadas para cada agente, respectivamente. Por lo tanto, la administración de los compuestos descritos puede estar en conjunción con terapias adicionales conocidas por los expertos en la técnica en la prevención o el tratamiento del cáncer, tales como radioterapia o agentes citostáticos, agentes citotóxicos, otros agentes anticancerosos y otros fármacos para mejorar los síntomas del cáncer o los efectos secundarios de cualquiera de los medicamentos.
[0375] Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos descritos dentro de intervalos de dosificación adecuados. Los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden administrarse secuencialmente con otros agentes anticancerosos o citotóxicos cuando una formulación de combinación es inapropiada. Como se define aquí, la terapia de combinación no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos descritos pueden administrarse antes, de forma simulada o después de la administración del otro agente anticanceroso o citotóxico.
[0376] En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluir un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un agente adicional seleccionado de un agente inhibidor de la quinasa (molécula pequeña, polipéptido, anticuerpo, etc.), un inmunosupresor, un agente anticanceroso, un agente antiviral, agente antiinflamatorio, agente antifúngico, antibiótico o un compuesto de hiperproliferación antivascular; y cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0377] Las composiciones farmacéuticas alternativas descritas en el presente documento incluyen un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones pueden comprender opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, que incluyen, por ejemplo, agentes inhibidores de la quinasa (molécula pequeña, polipéptido, anticuerpo, etc.), inmunosupresores, agentes anticancerosos, agentes antivíricos, agentes antiinflamatorios, agentes antifúngicos, antibióticos, o compuestos de hiperproliferación antivasculares.
[0378] En un aspecto, un compuesto como se proporciona en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros y derivados farmacéuticamente aceptables farmacéuticamente aceptables del mismo), o composiciones farmacéuticas como se proporciona en el presente documento, pueden presentar una sinergia. o eficacia aditiva cuando se administra en combinación con agentes que inhiben la producción o actividad de otra(s) quinasa (s). Dicha combinación puede reducir los efectos secundarios no deseados de los compuestos y composiciones descritos en el presente documento, si se produce dicho efecto.
[0379] En algunas realizaciones, el tratamiento puede proporcionarse en combinación con una o más terapias contra el cáncer, que incluyen cirugía, radioterapia (p. ej., radiación gamma, radioterapia de haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia de protones, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos, etc.), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (p. ej., interferones, interleucinas y factor de necrosis tumoral (FNT)), hipertermia, crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adverso (p. ej., antieméticos) y otros fármacos quimioterapéuticos contra el cáncer. El (los) otro(s) agente(s) pueden administrarse usando una formulación, una vía de administración y un programa de dosificación iguales o diferentes a los utilizados con los compuestos que se proporcionan en este documento.
[0380] Para el tratamiento de enfermedades mediadas por EGFR mutantes y enfermedades mediadas por HER2 mutantes, un compuesto como se proporciona en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos), o las composiciones farmacéuticas como se proporcionan en el presente documento, se pueden usar en combinación con medicamentos comúnmente recetados que incluyen, entre otros, medicamentos contra el cáncer (p. ej., agentes antiproliferativos, agentes antiangiogénicos y otros agentes quimioterapéuticos). En otro aspecto, se proporciona en este documento una composición farmacéutica de la invención para uso en un método para inhibir el crecimiento celular anormal en un sujeto que comprende una cantidad de un compuesto como se proporciona en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales farmacéuticamente aceptables), hidratos, solvatos, isómeros y derivados isotópicamente marcados) de los mismos, en combinación con una cantidad de un agente anticanceroso (p. ej., un agente quimioterapéutico). Actualmente se conocen muchos productos quimioterapéuticos en la técnica y se pueden usar en combinación con los compuestos que se proporcionan en el presente documento. En algunas realizaciones, la quimioterapia puede seleccionarse entre inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis, antibióticos, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y antiandrógenos. Los ejemplos no limitantes incluyen agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y moléculas pequeñas no peptídicas como Gleevec® (mesilato de imatinib), Velcade® (bortezomib), Casodex (bicalutamida), Iressa® y Adriamicina, así como una gran cantidad de agentes quimioterapéuticos. Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN®); sulfonatos de alquilo tales como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilaminasas que incluyen altretamina, trietilenemelamina, trisilenfosforamida, trietilentiofosfoamida y trimetilolomelamina; Inhibidores de bTk tales como ibrutinib (PCI-32765) y AVL-292; inhibidores de HDAC como vorinostat, romidepsin, panobinostat, ácido valproico, belinostat, mocetinostost, abrexinostat, entinostat, SB939, resminostat, givinostat, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG2002, ACY-1215 y kevetrin; Inhibidores de JAK-STAT como lestaurtinib, tofacitinib, ruxolitinib, pacritinib, CYT387, baricitinib, fostamatinib, GLPG0636, TG101348, INCB16562 y AZDI480; mostazas nitrogenadas como la bedamustina, clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenésterina, prednimustina, trofosfamida, uracilo mostaza; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomisina, actino-micina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carmininilina, carzinofilina, Casodex™, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirrubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, esteptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina, antimetabolitas como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pralatrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolisona; antiadrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; rellenador de ácido fólico, tal como ácido frolínico; acelatina; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina demecolcina diaziquona; elfomitina; acetato de elliptinio; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinan lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; phenamet pirarubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK®; razoxano; sizofuran espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) y docetaxel (TaX oTERE™, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia) y ABRAXANE® (partículas unidas a proteínas de paclitaxel); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; y formas farmacéuticamente aceptables (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. También se incluyen como acondicionadores celulares quimioterapéuticos adecuados los agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción de la hormona en tumores como los antiestrógenos. incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (NolvadexTM), raloxifeno, aromatasa que inhibe 4(5)-imidazoles, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston); y anti-andrógenos como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandlonato; camptotecina-11 (CPT-11); inhibidor de topoisomerasa r Fs 2000; y difluorometilornitina (DMFO).
[0381] Cuando se desee, los compuestos o composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento se pueden usar en combinación con medicamentos anticancerosos comúnmente prescritos, tales como, pero sin limitarse a, Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, abagovomab, acridina carboxamida, adecatumumab, 17-N-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, alfaradina, alvocidib, 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona, amonafida, antracenodiona, Anti-CD22 inmunotoxinas, antineoplásticos, hierbas antitumorigénicas, apaziquona, atiprimod, azatioprina, belotecan, bendamustina, BIBW 2992, biricodar, brostalicina, briostatina, butionina sulfoximina, CBV (quimioterapia), caliculina, crizotinib, agentes antineoplásicos inespecíficos del ciclo celular, ácido dicloroacético, discodermolida, samitrucina, enocitabina, epotilona, eribulina, evacina, evatecano, exatecano, exisulind, ferruginol, forodesina, fosfestrol, régimen de quimioterapia ICE, IT-101, imexon, imiquimod, indolocarbazol, irofulven, laniquidar, larotaxel, lenalidomida, lucantona, lurtotecano, mafosfamida, mitozolomida, nafoxidina, nedaplatino, olaparib, ortataxel, PAC-1, Pawpaw, pixantrona, inhibidor de proteasoma, rebeccamicina, resiquimod, rubitecano, SN-38, salinosporamida A, sapacitabina, stanford V, swainsonina, talaporfina, tariquidar, tegafur-uracilo, temodar, tesetaxel, tetranitrato de triplatino, tris(2-cloroetilo)amina, troxacitabina, uramustina, vadimezano, vinflunina, ZD6126, y Zosuquidar.
[0382] Otros agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, antiestrógenos (p. ej., tamoxifeno, raloxifeno y megestrol), agonistas de la LHRH (p. ej., goscrclin y leuprólido), antiandrógenos (p. ej., flutamida y bicalutamida), terapias fotodinámicas (p. ej., vertoporfina (BPD-MA), ftalocianina, fotosensibilizador Pc4 y demetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA)), mostazas nitrogenadas (p. ej., ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, estramustina y fenofenos) por ejemplo, carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU), alquilsulfonatos (p. ej., busulfan y treosulfan), triazenos (p. ej., dacarbazina, temozolomida), compuestos que contienen platino (p. ej., cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), alcaloides de vinca (p. ej., vincristina, vinblastina, vindesina, y vinorelbina), taxoides (p. ej., paclitaxel o un equivalente de paclitaxel, como paclitaxel unido a albúmina de nanopartículas (Abraxano), paclitaxel ligado al ácido docosahexaenoico (DHA-paclitaxel, taxoprexina), paclitaxel unido por poliglutamato (PG-paxclitaxel, paclitaxel poliglumex, CT-2103, XYOTAX), el profármaco activado por tumor (Ta P), ANG1005 (Angiopep-2 unido a tres moléculas de paclitaxel), paclitaxel-EC-1 (paclitaxel unido al péptido EC-1 que reconoce erbB2), y paclitaxel conjugado con glucosa, por ejemplo, 2'-paclitaxel metilo 2-glucopiranosil succinato; docetaxel, taxol), epipodofilinas (p. ej., etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido, topotecán, 9-aminoc-amptotecina, camptoirinotecán, irinotecan, crisnatol, mitomicina C), anti-metabolitos, inhibidores DHFR (p. ej. metotrexato, diclorometotrexato, trimetrexato, edatrexato), inhibidores de la IMP deshidrogenasa (p. ej., ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina y EICAR), inhibidores de ribonucleótido reductasa (p. ej., hidroxiurea y deferoxamina), análogos de uracilo, (p. ej., 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina, doxifluridina, ratitrexado, tegafur-uracilo, capecitabina), análogos de citosina (p. ej., citarabina (ara C), arabinósido de citosina y fludarabina), análogos de purina (p. ej., mercaptopurina y tioguanina), análogos de vitamina D3 (p. ej., EB 1089, CB 1093 y KH 1060), inhibidores de isoprenilación (p. ej., lovastatina), neurotoxinas dopaminérgicas (p. ej., 1 -metilo-4-fenilpiridinio), inhibidores del ciclo celular (p. ej., estaurosporina), actinomicina (p. ej., actinomicina D, dactinomicina), bleomicina (p. ej., bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina), antraciclina (p. ej., daunorubicina, doxorubicina, doxorrubicina liposomal pegilada, idarubicina, epirubicina, pirarubicina, zorubicina, mitoxantrona), inhibidores MDR (p. ej., verapamilo), inhibidores Ca2+ ATPasa (p. ej., tapsigargina), imatinib, talidomida, lenalidomida, inhibidores de quinasa de tirosina (p. ej., axitinib (AG013736), bosutinib (SKI-606), cediranib (RECENTINTM, AZD2171), dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825), erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatinib (TYKERB®, TYVERB®), lestaurtinib (CEP-701), neratinib (HKI-272), nilotinib (TASIGNA®), semaxanib (semaxinib, SU5416), sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (PALLADIA®), vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK), tras-tuzumab (HERCEPTIN®), bevacizumab (AVASTIN®), rituximab (RITUXAN®), cetuximab (ERBITUX®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (Lucentis®), sorafenib (n Ex AVAR®), everolimus (Af INITOR®), alemtuzumab (CAMPATH®), gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®), temsirolimus (TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, dovitinib lactato (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOKTM®), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP 11981, tivozanib (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-121, XL-647 y/o XL228), inhibidores del proteasoma (p. ej., bort-ezomib (Velcade®)), inhibidores de mTOR (p. ej., rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (rAd-001), ridaforolimus, AP23573 (ARIAD), AZD8055 (AstraZeneca), BEZ235 (Novartis), BGT226 (Norvartis), XL765 (Sanofi Aventis), PF- 4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech), SFI126 (Semafoe) y OSI-027 (OSI)), oblimersen, gemcitabina, caminomicina, leucovorina, pemetrexado, ciclofosfamida, dacarbazina, procarbizina, prednisolona, dexametasona, campatecina, plicamicina, asparaginasa, aminopterina, metopterina, porfiromicina, melfalano, leurosidina, leurosina, clorambucilo, trabectidina, procarbazina, discodermolida, caminomicina-aminopterina, y melamina de hexametilo.
[0383] En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer puede seleccionarse de, entre otros, uno o más de los siguientes agentes antimetabolitos: 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, sodio brequinar, carmofur, CibaGeigy CGP-30694, ciclopentilo citosina, estearato de fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, dideoxicitidina, dideoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fludarabina fosfato, 5-fluorouracilo, N-(21-furanidilo) fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropilpirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de quinasa de tirosina, Taiho UFT y uricitina.
[0384] En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer puede seleccionarse de, entre otros, uno o más de los siguientes agentes de tipo alquilante: Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, ciplato, Degussa D 384, Sumimoto DACHP (Myr)2, difenilspiromustina, diplatino citostático, derivados de erba distamicina, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, estramustina fosfato sodio, fotemustina, Unimed G M, Chinoin GYKI-17230, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactolf Nippon Kayaku NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatina y trimelamol.
[0385] En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer se puede seleccionar de, entre otros, uno o más de los siguientes agentes de tipo antibiótico: Taiho 4181-A, aclarubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN II, Ajinomoto AN3, anisomicinas de Nippon Soda, anisomicinas antraciclina, azino-micina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BNY-25551, Bristol-Myers BNY-26605, Bristol-Myers b Ny -27557, Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C-1027, caliquimicina, cromoimicina, dactinomicina, daunorubicina, daowaubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko, DC89-Al, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarubicina B, Shionogi DOB-41, doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirubicina, erbstatina, esorubicina, esperamicina-AI, esperamicina-Alb, Erbamont FCE21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, illudins, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME, SmithKline M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, steffimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, thrazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina.
[0386] En algunas realizaciones, el agente contra el cáncer puede seleccionarse de, entre otros, uno o más de los siguientes agentes antineoplásicos, incluidos los agentes que interactúan con la tubulina, los inhibidores de la topoisomerasa II, los inhibidores de la topoisomerasa I y los agentes hormonales: p-caroteno, p-difluorometiloarginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, angiostato, ankinomicina, antineoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1F Henkel APD, glucinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, BristoMyers BNY-40481, Vestar boron-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, WarnerLambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert CI958, clanfenur, claviridenona, ICN compuesto 1259, ICN compuesto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B. citarabina, citocitina, Merz D-609, DABIS maleato, dacarbazina, dateliptinio, didemnina-B, dihematoporfirina éter, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704t galio nirato, genkwadaphnina, Chugai G LA- 43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF5N, hexadecilfosfococolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsu K- 76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucorregulina, lonidamina, Lundbeck LU 1121 Lilly LY-186641, NCI (EE. UU.) MAP, marycina, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarona, derivados de merocianilina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI136, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zen- yaku Kogyo Kopyo MST-16, EE.UU. nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, ocreótido, Onco ONO-112, Oquizanocina, Akzo Org-10172 pazeliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, péptido D ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirina, probimano, procarbazina, proglumida, Invitron proteasa nexina I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rena Poulenc RP-56976, SmithKline SK & F-104864, Sumitomo SM-108, KuRaRay SMANCS, Sea-Pharm SP10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory 2071, superóxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecan, Topostin, Teijin TT82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko -1028, ukrain, Eastman Kodak USB-006, vinblastina sulfato, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolidas y Yamanouchi YM.
[0387] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se puede seleccionar de, entre otros, acemanano, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamron, broxuridina, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, citarabina ocfosfato, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenac, interferón alfa, daunorubicina, doxorubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab eflornitina, emitefur, epirubicina, epoyetina beta, etopósido fosfato, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fludarabina fosfato, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur, glicoprina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, fetoproteína alfa fetal humana, ácido ibandrónico, idarubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-NI, interferón alfa-n3, interferón alfacon1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-la, interferón beta-Ib, interferón gamma, interferón gamma natural, interferón gamma-Ib, interleuquina-I beta, iobenguano, irinotecan, irsogladina, lanreótido, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, lentinan sulfato, letrozol, leucocito alfa interferón, leuprorelina, levamisol fluor-ouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ADN bicatenario desajustado, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona pentazocina, nartograstim, nedaplatina, nilutamida, noscapina, nueva proteína estimulante de la eritropoyesis, NSC 631570 octreótido, oprelvecina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, pentosano polisulfato sodio, pentostatina, picibanilo, pirarubicina, anticuerpo policlonal de antitimocito de conejo, polietilenglicol interferón alfa-2a, sodio de porfímero, raloxifeno, raltitrexado, rasburicasa, renio Re 196 etidronato, RII retinamida, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofirano, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estrontio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecán, toremifeno, tositumomab-yoduro 131, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, tumor necrosis factor alfa, natural ubenimex, vacuna de cáncer de bazo, vacuna de Maruyama., vacuna de lisato de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, estimalámero de zinostatina o ácido zoledrónico; abarelix AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), enilacilo, et al. fenretinidel filgrastim SDO1 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, gastrina 17 inmunógeno, terapia con el gen HLA-B7 (Vical), factor estimulante de colonias de macrófagos de granulocitos, histamina dihidrocloruro, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina iproxifeno, LDI200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 Mab (Biomira), cáncer MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 y Fc MAb (Medarex), idiotípico 105AD7 MAb (CRC Technology), idiotípico CEA MAb (Trilex), LYM yoduro 131 MAb (Techniclone), mucina-itrio 90 MAb epitelial polimórfica (Antisoma), marimastat, menogarilo, mitumomab, motexafina, gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexado, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexado, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatino, fenilacetato sódico, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN) y SU 6668 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etilo etiopurpurina, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna contra melanoma (Universidad de Nueva York), vacuna contra el melanoma (Instituto Sloan Kettering), vacuna contra el melanoma oncolisato (Colegio de Medicina de Nueva York), vacuna contra los lisados celulares de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital), o valspodar.
[0388] En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional puede seleccionarse de, entre otros, agente alquilante o intercalante anticanceroso (p. ej., mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán e ifosfamida); antimetabolito (p. ej., metotrexato); antagonista de purina o antagonista de pirimidina (p. ej., 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarabilo y gemcitabina); veneno del huso (p. ej., vinblastina, vincristina, vinorelbina y paclitaxel); podofilotoxina (p. ej., etopósido, irinotecán, topotecán); antibiótico (p. ej., doxorubicina, bleomicina y mitomicina); nitrosourea (p. ej., carmustina, lomustina); ion inorgánico (p. ej., cisplatino, carboplatino, oxaliplatino u oxiplatino); enzima (p. ej., asparaginasa); hormona (p. ej., tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol); inhibidor de mTOR (p. ej., Sirolimus (rapamicina), Temsirolimus (CCI779), Everolimus (RAD001), AP23573 u otros compuestos descritos en la Patente de Estados Unidos N° 7.091.213); un inhibidor de proteasoma (como Velcade, otro inhibidor de proteasoma (véase, por ejemplo, el documento WO 02/096933) u otro inhibidor de NF-kB, que incluye, por ejemplo, un inhibidor de IkK); otros inhibidores de la quinasa (p. ej., un inhibidor de Src, BRC/Abl, kdr, flt3, aurora-2, glucógeno sintasa quinasa 3 ("GSK-3"), EGF-R quinasa (p. ej., Iressa, Tarceva, etc.) Quinasa VEGF-R, quinasa PDGF-R, etc.); un anticuerpo, un receptor soluble u otro antagonista del receptor contra un receptor u hormona implicada en un cáncer (incluidos los receptores como EGFR, ErbB2, VEGFR, PDGFR e IGF-R; y agentes como Herceptina, Avastin, Erbitux, etc.); etc.
[0389] Los ejemplos de otros agentes terapéuticos se indican en otra parte del presente documento e incluyen, entre otros, Zyloprim, alemtuzmab, altretamina, amifostina, nastrozol, anticuerpos contra el antígeno de membrana específico de la próstata (como MLN-591, MLN591RL y MLN2704), trióxido arsénico, bexaroteno, bleomicina, busulfán, capecitabina, gliadel Wafer, celecoxib, clorambucilo, gel de cisplatino-epinefrina, cladribina liposomal, daunorubicina liposomal, daunorubicina, daunomicina, dexrazoxano, docetaxel, doxorubicina, Solución B de Elliot, epirubicina, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, fludarabina, 5-FU, fulvestrant, gemcitabina, gemtuzumab-ozogamicina, acetato de goserelina, hidroxiurea, idarubicina, idarubicina, Idamicina, ifosfamida, imatinib mesilato, irinotecan (u otro inhibidor de topoisomerasa, incluyendo anticuerpos como MLN576 (XR11576), letrozol, leucovorina, leucovorina levamisol, daunorubicina liposomal, malfal, L-PAM, mesna, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitoxantrona, MLN518 o MLN608 (u otros inhibidores del receptor de flt-3 quinasa de tirosina, o PDFG-R), itoxantrona, paclitaxel, pegademasa, pentostatino, porfímero sodio, Ritux-imab (RITUXAN®), talc, tamoxeno temozolamida, tenipósido, VM-26, topotecán, toremifeno, 2C4 (u otro anticuerpo que interfiere con la señalización mediada por HER2), tretinoína, ATRA, valrubicina, vinorelbina o pamidronato, zoledronato u otro bifosfonato.
[0390] Los agentes bioterapéuticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, interferones, citoquinas (p. ej., factor de necrosis tumoral, interferón a, interferón y), vacunas, factores de crecimiento hematopoyético, seroterapia monoclonal, inmunoestimulantes y/o agentes inmunoduladores (p. ej., IL-1, 2, 4, 6 o 12), factores de crecimiento de células inmunitarias (p. ej., GM-CSF) y anticuerpos (p. ej., Herceptina (trastuzumab), T-DM1, AVASTIN (bevacizumab), ERBITUx (cetuximab), Vectibix (panitumumab), Rituxano (rituximab) y Bexxar (tositumomab)).
[0391] En algunas realizaciones, el agente quimioterapéutico puede seleccionarse de inhibidores de HSP90. El inhibidor de la HSP90 puede ser un derivado de la geldanamicina, por ejemplo, un inhibidor de la benzoquinona o la hinterquinina y ansamicina HSP90 (p. ej., IPI-493 y/o IPI-504). Los ejemplos no limitantes de inhibidores de HSP90 incluyen IPI-493, IPI-504, 17-AAG (también conocido como tanespimicina o CNF-1010), BIIB-021 (CNF-2024), BIIB-028, AUY-922 (también conocido como VER-49009), SNX-5422, STA-9090, AT-13387, XL-888, MPC-3100, CU-0305, 17-DMAG, CNF-1010, Macbecin (p. ej., Macbecin I, Macbecin II), CCT- 018159, CCT 129397, PU-H71 o PF-04928473 (SNX-2112).
[0392] En algunas realizaciones, el agente quimioterapéutico puede seleccionarse de inhibidores de PI3K. En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K puede ser un inhibidor de las isoformas delta y gamma de PI3K. En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K puede ser un inhibidor de las isoformas alfa de PI3K. En otras realizaciones, el inhibidor de PI3K puede ser un inhibidor de una o más isoformas alfa, beta, delta y gamma de PI3K. Inhibidores de PI3K ejemplares que pueden usarse en combinación se describen, por ejemplo, en los documentos WO 09/088,990, WO 09/088,086, WO 2011/008302, WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114,870, WO 05/113556; US 2009/0312310, y US 2011/0046165. Los inhibidores de PI3K adicionales que se pueden usar en combinación incluyen, entre otros, AMG-319, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL499, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL- 101 (GS-1101), CAL 263, SF1126, PX-886 y un inhibidor de PI3K dual (p. ej., Novartis BEZ235).
[0393] En algunas realizaciones, aquí se proporciona un compuesto de la invención como se proporciona aquí, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros y derivados farmacéuticamente aceptables) de los mismos, o composiciones farmacéuticas como proporcionado en el presente documento, en combinación con radioterapia para uso en un método para inhibir el crecimiento celular anormal o para tratar el trastorno hiperproliferativo en el sujeto. Las técnicas para administrar radioterapia son conocidas en la técnica, y estas técnicas se pueden usar en la terapia de combinación descrita en este documento. La administración del compuesto tal como se proporciona en el presente documento en esta terapia de combinación puede determinarse como se describe en el presente documento.
[0394] La radioterapia se puede administrar a través de uno de varios métodos, o una combinación de métodos, que incluyen, entre otros, la terapia con haz externo, la radioterapia interna, la radiación con implantes, la radiocirugía éstereotáctica, la radioterapia sistémica, la radioterapia y la braquiterapia intersticial permanente o temporal. El término "braquiterapia", como se usa en el presente documento, se refiere a la radioterapia administrada por un material radiactivo espacialmente limitado insertado en el cuerpo en o cerca de un tumor u otro sitio de enfermedad de tejido proliferativo. El término pretende sin limitación incluir la exposición a isótopos radiactivos (p. ej., At-211,1-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32), e isótopos radiactivos de Lu). Las fuentes de radiación adecuadas para su uso como acondicionador celular como se proporciona en el presente documento incluyen tanto sólidos como líquidos. A modo de ejemplo no limitativo, la fuente de radiación puede ser un radionúclido, como 1­ 125, 1-131, Yb 169, Ir-192 como fuente sólida, 1-125 como fuente sólida u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma u otros rayos terapéuticos. El material radioactivo también puede ser un fluido hecho de cualquier solución de radionúclico(s), por ejemplo, una solución de I-125 o I-131, o se puede producir un fluido radioactivo usando una suspensión de un fluido adecuado que contiene pequeñas partículas de sólido. Radionúclidos, tales como Au-198, Y-90. Además, el (los) radionúdido(s) se pueden realizar en un gel o microesferas radioactivas.
[0395] Sin estar limitados por ninguna teoría, los compuestos que se proporcionan en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sus sales, hidratos, solvatos, isómeros y derivados isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables), o las composiciones farmacéuticas que se proporcionan aquí, pueden rendir células anormales más sensibles al tratamiento con radiación para matar y/o inhibir el crecimiento de dichas células. Por consiguiente, aquí se proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para sensibilizar células anormales en un sujeto para tratamiento con radiación que comprende administrar al sujeto una cantidad de un compuesto como se proporciona en este documento o formas farmacéuticamente aceptables (p. ej., sales farmacéuticamente aceptables), hidratos, solvatos, isómeros y derivados isotópicos marcados de los mismos, cuya cantidad es efectiva en la sensibilización de células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto utilizado en este método puede determinarse de acuerdo con los medios para determinar las cantidades efectivas de tales compuestos descritos en el presente documento.
[0396] Los compuestos tal como se proporcionan en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros y derivados farmacéuticamente aceptables farmacéuticamente aceptables de los mismos), o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento, se pueden usar en combinación con cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénicos, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos, inhibidores de la glucólisis o inhibidores de la autofagia.
[0397] Los agentes antiangiogénicos, como los inhibidores de la MMP-2 (matriz metaloproteinasa 2), los inhibidores de la MMP-9 (matriz-metaloprotienienasa 9) y los inhibidores de la COX-11 (ciclooxigenasa 11), se pueden usar junto con un compuesto, como se proporciona en este documento y composiciones farmacéuticas descritas en este documento. Los agentes antiangiogénicos incluyen, por ejemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib y bevacizumab. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Ejemplos de inhibidores de la metaloproteinasa de matriz útiles se describen en los documentos WO 96/33172, WO 96/27583, solicitud de patente europea n° 97304971.1, solicitud de patente europea n° 99308617.2, documento WO 98/07697, documento WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, Publicación de Patente Europea 606,046, Publicación de Patente Europea 931.788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO99/29667, Solicitud Internacional PCT N° PCT/1B98/01113, Solicitud de Patente Europea N° 99302232.1, Solicitud de Patente de Gran Bretaña N° 9912961.1, Solicitud Provisional de EE.UU. N° 60/148.464, Patente de EE.UU. N° 5.863.949, Patente de EE.UU. N° 5.861.510 y la publicación de patente europea 780.386. En algunas realizaciones, los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 son aquellos que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Otras realizaciones incluyen aquellas que inhiben selectivamente m MP-2 y/o AMP-9 en relación con las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MAP-I, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-II, MMP-12 y MMP-13). Algunos ejemplos no limitativos de inhibidores de MMP son AG-3340, RO 32-3555 y RS 13-0830.
[0398] Los inhibidores de la autofagia incluyen, pero no se limitan a, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (PlaquenilTM), bafilomicina A1, 5-amino-4-imidazol carboxamida ribósido (AICAR), ácido kadaico, autofagiasupresora algas) que inhiben las proteínas fosfatasas de tipo 2A o tipo 1, análogos de cAMP y medicamentos que elevan los niveles de cAMP, como adenosina, LY204002, ribósido N6-mercaptopurina y vinblastina. Además, también se puede usar antisentido o ARNip que inhibe la expresión de proteínas, entre otras, ATG5 (que están implicadas en la autofagia).
[0399] Los medicamentos que pueden administrarse junto con los compuestos que se proporcionan en este documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (p. ej., sales, hidratos, solvatos, isómeros y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos) incluyen cualquier fármaco adecuado administrado útilmente por inhalación, por ejemplo, analgésicos (p. ej., codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina); preparaciones anginales (p. ej., diltiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato, ketotifeno o nedocromilo); antiinfecciosos (p. ej., cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas o pentamidina); antihistamínicos (p. ej., metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo, beclometasona, flunisolida, budesonida, tipredano, acetonida de triamcinolona o fluticasona); antitusivos (p. ej., noscapina; broncodilatadores, p. ej., efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina o (-)-4-amino-3,5-dicloro-a-[[[6-[2-(2-piridinilo)etoxi]hexilo]-amino] metilo]bencenometanol); diuréticos (p. ej., amilorida); anticolinérgicos (p. ej., ipratropio, atropina u oxitropio); hormonas (p. ej., cortisona, hidrocortisona o prednisolona); xantinas (p. ej., aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina); y proteínas y péptidos terapéuticos (p. ej., insulina o glucagón). Quedará claro para un experto en la materia que, cuando sea apropiado, los medicamentos pueden usarse en forma de sales (p. ej., como sales de metales alcalinos o aminas o como sales de adición de ácidos) o como ésteres (p. ej., ésteres de alquilo inferior) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento.
[0400] Otros ejemplos de agentes terapéuticos útiles para una terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a, agentes como los descritos anteriormente, radioterapia, antagonistas de hormonas, hormonas y sus factores liberadores, fármacos antitiroideos y tiroideos, estrógenos y progestinas, andrógenos, hormona adxenocorticotrópica; ésteroides adxenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y las acciones de las hormonas adrenocorticales, la insulina, los hipoglucemiantes orales y la farmacología del páncreas endocrino, los agentes que afectan la calcificación y el recambio óseo: calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D, calcitonina, vitaminas como la soluble en agua. vitaminas, complejo de vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas solubles en grasa, vitaminas A, K y E, factores de crecimiento, citoquinas, quimiocinas, agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos; agentes anticolinésterasa; agentes que actúan en la unión neuromuscular y/o ganglios autónomos; catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y agonistas o antagonistas de receptores adrenérgicos; y agonistas y antagonistas del receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina).
[0401] Los agentes terapéuticos también pueden incluir agentes para el dolor y la inflamación, como los antagonistas de histamina e histamina, los antagonistas de bradiquinina y bradiquinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), sustancias lipídicas que se generan por biotransformación de los productos de la hidrólisis selectiva de membrana fosfolípidos, eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, aspirina, agentes antiinflamatorios no ésteroideos, agentes analgésicos y antipiréticos, agentes que inhiben la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible-2, autacoides, hormonas paracrinas, estostostina, gastrina, citoquinas que median interacciones involucradas en las respuestas inmunes humorales y celulares, autacoides derivados de lípidos, eicosanoides, [agonistas p-adrenérgicos, ipratropio, glucocorticoides, metilxantinas, bloqueadores de los canales de sodio, agonistas de los receptores de opioides, bloqueadores de los canales de calcio, estabilizadores de membrana e inhibidores de leucotrienos.
[0402] Los agentes terapéuticos adicionales contemplados aquí incluyen diuréticos, vasopresina, agentes, agentes que afectan la conservación renal del agua, renina, angiotensina, agentes útiles en el tratamiento de la isquemia miocárdica, agentes antihipertensivos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, [antagonistas padrenérgicos de los receptores, agentes para el tratamiento de la hipercolésterolemia y agentes para el tratamiento de la dislipidemia.
[0403] Otros agentes terapéuticos contemplados aquí incluyen fármacos utilizados para el control de la acidez gástrica, agentes para el tratamiento de úlceras pépticas, agentes para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, agentes procinéticos, antieméticos, agentes utilizados en el síndrome del intestino irritable, agentes utilizados para la diarrea, agentes utilizados para el estreñimiento, agentes utilizados para la enfermedad intestinal inflamatoria, agentes utilizados para la enfermedad biliar, agentes utilizados para la enfermedad pancreática. Los agentes terapéuticos incluyen, entre otros, los que se usan para tratar las infecciones por protozoos, los medicamentos que se usan para tratar la malaria, la amebiasis, la giardiasis, la tricomoniasis, la tripanosomiasis y/o la leishmaniasis, y/o los medicamentos que se utilizan en la quimioterapia para la helmintosis. Otros agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, antimicrobianos, sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol quinolonas y agentes para infecciones del tracto urinario, penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos p-lactámicos, un agente que contiene un aminoglucósido, inhibidores de la síntesis de proteínas, medicamentos utilizados en la quimioterapia de la tuberculosis, la enfermedad del complejo micobacteriano y la lepra, agentes antifúngicos, agentes antivirales, incluidos los agentes no retrovirales y los agentes antirretrovirales.
[0404] Los ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto sujeto incluyen, entre otros, anticuerpos anti-receptores quinasa de tirosina (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anticuerpos anti CD20 (rituximab, tositumomab) y otros anticuerpos tales como alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab.
[0405] Además, los agentes terapéuticos utilizados para la inmunomodulación, tales como inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes se contemplan mediante los métodos de este documento. Además, los agentes terapéuticos que actúan sobre la sangre y los órganos formadores de sangre, agentes hematopoyéticos, factores de crecimiento, minerales y vitaminas, anticoagulantes, trombolíticos y antiplaquetarios. Otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto sujeto pueden encontrarse en la Décima edición de Goodman and Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics" editada por Hardman, Limbird y Gilman o en Physician's Desk Reference.
[0406] Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en combinación con los agentes proporcionados en el presente documento u otros agentes adecuados, dependiendo de la afección que se esté tratando. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos que se proporcionan en el presente documento se coadministrarán con otros agentes como se describió anteriormente. Cuando se usan en terapia de combinación, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse con el segundo agente de forma simultánea o por separado. Esta administración en combinación puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma de dosificación, la administración simultánea en formas de dosificación separadas y la administración separada. Es decir, un compuesto descrito en el presente documento y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden formularse juntos en la misma forma de dosificación y administrarse simultáneamente. Alternativamente, un compuesto como se proporciona en el presente documento y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden administrarse simultáneamente, en donde ambos agentes están presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, un compuesto como se proporciona en este documento puede administrarse seguido de cualquiera de los agentes descritos anteriormente, o viceversa. En el protocolo de administración separado, un compuesto como se proporciona en el presente documento y cualquiera de los agentes descritos anteriormente se pueden administrar con unos pocos minutos de diferencia, o con unas pocas horas de diferencia, o con algunos días de diferencia.
[0407] La administración de los compuestos tal como se proporciona en el presente documento puede efectuarse mediante cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Una cantidad eficaz de un compuesto como se proporciona en el presente documento puede administrarse en dosis únicas o múltiples mediante cualquiera de los modos aceptados de administración de agentes que tienen utilidades similares, incluidas las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, por vía parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como inhalante, o a través de un dispositivo impregnado o recubierto como un stent, por ejemplo, o un polímero cilíndrico insertado en una arteria.
[0408] Cuando un compuesto como se proporciona en el presente documento se administra en una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes, y el agente tiene una vida media más corta que el compuesto como se proporciona en este documento, las formas de dosis unitarias del agente y el compuesto como se proporcionan en el presente documento se puede ajustar en consecuencia.
Ejemplos
[0409] Los ejemplos y las preparaciones proporcionadas a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos como se describen en el presente documento y los métodos para preparar tales compuestos. Debe entenderse que el alcance de la presente divulgación no está limitado de ninguna manera por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica. Esas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica de diastereómeros. Se pueden obtener enantiómeros/diastereómeros individuales mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
[0410] Las entidades químicas descritas en este documento pueden sintetizarse de acuerdo con uno o más esquemas ilustrativos en el presente documento y/o técnicas bien conocidas en la técnica. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones aquí descritas tienen lugar a la presión atmosférica, generalmente dentro de un rango de temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 200°C. Además, excepto que se especifique lo contrario, los tiempos y condiciones de reacción son aproximados, por ejemplo, teniendo lugar a aproximadamente la presión atmosférica dentro de un intervalo de temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 200°C durante un período que puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas; Las reacciones dejadas en funcionamiento durante la noche en algunas realizaciones pueden promediar un período de aproximadamente 16 horas.
[0411] Los términos "solvente", "solvente orgánico" o "solvente inerte" significan, cada uno, un solvente inerte en las condiciones de la reacción que se describe junto con el mismo que incluye, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF”), dimetilformamida (“DMF”), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano" DCM”), éter dietílico, metanol, N-metilpirrolidona (“NMP”), piridina y similares. A menos que se especifique lo contrario, por cada gramo del reactivo limitante, un cc (o ml) de disolvente constituye un volumen equivalente.
[0412] El aislamiento y la purificación de las entidades químicas y los intermedios descritos en el presente documento pueden efectuarse, si se desea, mediante cualquier procedimiento de separación o purificación adecuado, como por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina o cromatografía en capa espesa, o una combinación de estos procedimientos. Ver, por ejemplo, Carey et al. Advanced Organic Chemistry, 3a edición, 1990 Nueva York: Plenum Press; Mundy y otros, Name Reactions and Reagents in Organic Synthesis, 2nd Ed., 2005 Hoboken, NJ: J. Wiley & Sons. Las ilustraciones específicas de los procedimientos adecuados de separación y aislamiento se dan en referencia a los ejemplos que se incluyen a continuación. Sin embargo, también se pueden utilizar otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes.
[0413] Cuando se desea, los isómeros (R) y (S) de los compuestos ejemplares no limitantes, si están presentes, pueden resolverse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante la formación de sales o complejos diastereoisoméricos que pueden estar separados, por ejemplo, por cristalización; a través de la formación de derivados diastereoisoméricos que se pueden separar, por ejemplo, por cristalización, cromatografía gas-líquido o líquido; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo oxidación o reducción enzimática, seguida de separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía de gas líquido o líquido en un entorno quiral, por ejemplo en un soporte quiral, como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un disolvente quiral. Alternativamente, se puede sintetizar un enantiómero específico mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o disolventes, o convirtiendo un enantiómero en otro mediante transformación asimétrica.
[0414] Los compuestos descritos en el presente documento pueden ponerse en contacto opcionalmente con un ácido farmacéuticamente aceptable para formar las correspondientes sales de adición de ácido. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden ponerse en contacto opcionalmente con una base farmacéuticamente aceptable para formar las sales de adición básicas correspondientes.
[0415] En algunas realizaciones, los compuestos descritos generalmente pueden sintetizarse mediante una combinación apropiada de métodos sintéticos generalmente bien conocidos. Las técnicas útiles para sintetizar estas entidades químicas son tanto aparentes como accesibles para los expertos en la técnica relevante, basadas en la presente divulgación. Muchos de los compuestos de partida opcionalmente sustituidos y otros reactivos están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.) O los expertos en la técnica pueden prepararlos fácilmente utilizando la metodología sintética comúnmente empleada.
[0416] La siguiente discusión se ofrece para ilustrar algunos de los diversos métodos disponibles para uso en la fabricación de los compuestos descritos y no pretende limitar el alcance de las reacciones o secuencias de reacción que se pueden usar para preparar los compuestos proporcionados en el presente documento. El experto en la materia entenderá que las valencias de átomos estándar se aplican a todos los compuestos descritos en este documento en forma de género o compuesto a menos que se especifique lo contrario.
[0417] Las siguientes abreviaturas tienen las definiciones que se detallan a continuación:
- Boc: carbonato de ferc-butilo
- 2-BuOH: 2-butanol (alcohol sec-butílico)
- DABCO: 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
- dba: dibencilidenacetona
- DCE: 1,2-dicloroetano
- DCM: diclorometano
- DCC: diciclohexilcarbodiimida
- Diglima: dietilenglicol dimetilo éter
- DIPEA: diisopropiletilamina
- DMAP: 4-(dimetilamino)piridina
- DMF: N,N-dimetilformamida
- DMSO: dimetilsulfóxido
- dppe: etilenobis(difenilfosfina)
- dppf: 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
- dppp: 1,3-bis(difenilfosfino)propano
- EDCI: clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropilo)-W-etilcarbodiimida
- EtOAc: acetato de etilo
- EtOH: etanol
- Glima: 1,2-dimetoxietano
- HATU: 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio hexafluorofosfato de 3-óxido
- HBTU: hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametilo-O-(1H-benzotr'iazol-1-'ilo)uron'io
- HMDS: hexametildisilizano
- HOBt: hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
- IPA: isopropanol
- MeCN: acetonitrilo
- MeOH: metanol
- 2-MeTHF: 2-metiltetrahidrofurano
- MsCl: cloruro de metanosulfonilo
- RMN: resonancia magnética nuclear.
- PPH3 : trifenilfosfina
- PTSA: monohidrato de ácido p-toluensulfónico
- TBTU: tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametilo-O-(benzotazoM-ilo)uronio
- AGT: ácido trifluoroacético
- THF: tetrahidrofurano
- T3P: anhídrido propilfosfónico
- XantPhos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Métodos de síntesis general
[0418] En una realización, el compuesto de Fórmula I-1 se puede combinar con un compuesto de Fórmula I-2 para formar un compuesto de Fórmula II-1:
Figure imgf000108_0001
en donde:
A se selecciona de
Figure imgf000108_0002
Xi se selecciona de N y CR1;
X2 se selecciona de N y CR2;
cada X4 se selecciona independientemente de N y CR7;
X5 se selecciona de N y CR8;
X6 se selecciona de N y CRg;
R1 se selecciona de H, acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alcoxicarbonilo, amido, amino, carbonato, carbamato, carboxilo, éster, halo, CN, NO2 , hidroxi, fosfato, fosfonato, fosfinato, óxido de fosfina, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
cada R7 se selecciona independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amido, amino, carbonilo, éster, halo, CN y NO2, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; y en el que cualquiera de los dos grupos R7 adyacentes se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R8 se selecciona de H, acilo, alquilo, amido, amino, carbamato, carbonilo y urea, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1,2 o 3 R12;
Rg se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, amino, amido, éster, halo, CN, NO2, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; y
cada R12 se selecciona independientemente de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alcoxicarbonilo, amido, amino, carbonato, carbamato, carbonilo, éster, halo, CN, NO2, hidroxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, fosfato, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo.
[0419] En algunas realizaciones, X1 puede ser CR1, y X2 puede ser N. En una realización, X2 puede ser N, y R1 puede seleccionarse entre amido y éster. En otra realización, X2 puede ser N, y R1 puede seleccionarse entre H, alquilo, éster, halo, CN y heteroarilo. En algunas realizaciones, A puede ser
Figure imgf000108_0003
En otras realizaciones, X1 puede seleccionarse de
Figure imgf000108_0004
y
[0420] Los compuestos de Fórmulas I-1 y I-2 se pueden acoplar utilizando un proceso catalizado por metal, como los de Price y Nachtsheim (Price Organic Reactions. 2011: 1-82; Nachtsheim Beilstein J). Org. Chem. 2010; 6: 1-24). Los ejemplos no limitantes de un catalizador metálico incluyen AlCh y FeCh. En una realización, el catalizador metálico puede ser AlCh. La relación de equivalentes del catalizador metálico con respecto a la del compuesto de Fórmula I-1 puede variar desde aproximadamente 0,75 a aproximadamente 2,50, tal como aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,30, tal como aproximadamente 0,90 a aproximadamente 1,30, tal como aproximadamente 1,50 a aproximadamente 2.50, tal como aproximadamente 1,75 a aproximadamente 2,25, y adicionalmente como aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,15. Los equivalentes del compuesto de Fórmula I-2 en relación con el del compuesto de Fórmula I-1 pueden variar de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 3,0, tal como aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,0, tal como aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5, tal como aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,50, tal como aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,25, y adicionalmente como aproximadamente 1,75 a aproximadamente 2,25.
[0421] Los tiempos de reacción pueden variar de aproximadamente 1 h a aproximadamente 5 h, tal como aproximadamente 2 h a aproximadamente 5 h, y adicionalmente tal como aproximadamente 2 h a aproximadamente 4 h, para convertir compuestos de Fórmulas I-1 y I-2 al compuesto de Fórmula II-1. Las temperaturas de reacción pueden oscilar entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 120°C, tal como aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C, tal como aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C, y además tales como aproximadamente 70°C a aproximadamente 90°C Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, THF, DCE, glima, dioxano y diglima. En algunas realizaciones, el DCE puede ser el disolvente. En otras realizaciones, glima es el solvente.
Paso b): Formación de III-1 a partir de II-1 y II-2
[0422] En una realización, el compuesto de Fórmula II-1 se puede combinar con un compuesto de Fórmula II-2 para formar un compuesto de Fórmula III-1:
Figure imgf000109_0001
en donde: para los compuestos de Fórmula II-1, II-2 y III-1,
X3 se selecciona de N y CR4;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, alcoxi, halo, CN y NO2, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; R4 y R5 pueden tomarse junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un grupo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12;
R5 se selecciona de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -NR10R11, -OR11 y -SR11, cada uno de los cuales está independientemente sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; o cuando R5 es -NR10R11, entonces R10 y R11 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; y las variables A, X1, X2, X4, X5 , X6, R1, R2, R7, Rs, R10, R11 y R12 son como se describe anteriormente y en este documento.
[0423] En algunas realizaciones, X1 puede ser CR1 y X2 puede ser N. En una realización, X2 puede ser N, R1 puede seleccionarse entre amido y éster, y R3 puede ser alcoxi. En otra realización, X2 puede ser N, R3 puede ser alcoxi, y R1 puede seleccionarse de H, alquilo, éster, halo, CN y heteroarilo. En otra realización, R5 puede seleccionarse de halo y -NR10R11. En algunas realizaciones, A puede ser
Figure imgf000110_0001
En otras realizaciones, Xi puede seleccionarse de
Figure imgf000110_0002
[0424] Los compuestos de Fórmulas II-1 y II-2 se pueden combinar usando un proceso catalizado por Pd, como, pero sin limitarse a, los descritos en Hartwig (Hartwig et al. J. Am. Chem. Soc. 2006; 128: 3584-3591). Los ejemplos no limitantes de catalizadores de Pd incluyen Pd(OAc)2 y XantPhos, Pd2dba3 y XantPhos, y PdCh (dppf). En una realización, el catalizador de Pd es Pd(OAc)2 y XantPhos. La relación de equivalentes del catalizador de Pd en relación con la del compuesto de Fórmula II-1 puede variar de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,30, tal como aproximadamente 0,10 a aproximadamente 0,25, y adicionalmente de aproximadamente 0,20 a aproximadamente 0,30. Las bases adecuadas para este proceso incluyen, pero no se limitan a, Cs2CO3, NaOtBu, LiHMDS, K3PO4, K2CO3, NaOMe y KOH. En una realización, la base es Cs2CO3. La relación de equivalentes de base con respecto a la del compuesto de Fórmula II-1 puede variar de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1.5, tal como aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,3, y además tal como aproximadamente 1,15 a aproximadamente 1,25. La relación de equivalentes del compuesto de Fórmula II-2 a la del compuesto de Fórmula II-1 puede variar de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5, tal como aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,4, y además tal como aproximadamente 1,25 a aproximadamente 1,35.
[0425] Los disolventes ejemplares no limitantes para este proceso incluyen DMF, tolueno, dioxano y DME. En una realización, el disolvente es DMF. Los tiempos de reacción pueden variar desde aproximadamente 1 h hasta aproximadamente 24 h, tal como aproximadamente 8 h hasta aproximadamente 20 h, y además tal como aproximadamente 14 h hasta aproximadamente 18 h para proporcionar el compuesto de Fórmula III-1. Las temperaturas de reacción pueden oscilar entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 150°C, tal como aproximadamente 75°C a aproximadamente 125°C, y adicionalmente como aproximadamente 90°C a aproximadamente 110°C.
[0426] En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmulas II-1 y II-2 se pueden combinar usando un proceso catalizado por ácido. Los ejemplos no limitantes de catalizadores ácidos incluyen PTSA, TFA y HCl. En una realización, el catalizador ácido es PTSA. Los ejemplos no limitantes de disolventes para este proceso incluyen dioxano, THF y sec-butanol. En una realización, el disolvente es dioxano. En otra realización, el disolvente es secbutanol. La relación de equivalentes del compuesto de Fórmula II-2 con respecto a la del compuesto de Fórmula II-1 puede variar de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0, tal como aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2.5, y adicionalmente de aproximadamente 1,75 a aproximadamente 2,25. La relación de equivalentes del ácido con respecto a la del compuesto de Fórmula II-1 puede variar de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 4.0, tal como aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3,5, y adicionalmente como aproximadamente 2,75 a aproximadamente 3,25. Las temperaturas de reacción para este proceso pueden variar de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C, como aproximadamente 75°C a aproximadamente 125°C, y además como aproximadamente 90°C a aproximadamente 110°C. Los tiempos de reacción pueden variar de aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h, tal como aproximadamente 8 h a aproximadamente 20 h, y además tal como aproximadamente 14 h a aproximadamente 18 h para proporcionar el compuesto de Fórmula III-1.
[0427] Además, los compuestos de Fórmulas II-1 y II-2 se pueden combinar utilizando un proceso mediado por base. Los ejemplos no limitantes de bases incluyen carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio y fosfato de potasio. En una realización, la base es carbonato de potasio. Una lista no limitante de disolventes incluye MeCN, DMF, dioxano y THF. En algunas realizaciones, el disolvente es MeCN. La relación de equivalentes del compuesto de Fórmula II-1 a la del compuesto de Fórmula II-2 puede variar de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,25, tal como aproximadamente 0,90 a aproximadamente 1,10, y adicionalmente de aproximadamente 0,95 a aproximadamente 1,05. En una realización, la relación de equivalentes del compuesto de Fórmula II-1 a la del compuesto de Fórmula II-2 es de aproximadamente 0,95 a aproximadamente 1,05. La relación de los equivalentes de base a la del compuesto de Fórmula II-1 o II-2 puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 1,5, tal como aproximadamente 5 a aproximadamente 2, tal como aproximadamente 3,5 a aproximadamente 2, tal como aproximadamente 3,5 a aproximadamente 2,5, y además, como aproximadamente 3,25 a aproximadamente 2,75. En algunas realizaciones, la relación de los equivalentes de base a la del compuesto de Fórmula II-1 o II-2 puede variar de aproximadamente 3,25 a aproximadamente 2,75. Las temperaturas de reacción para este proceso pueden variar de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C, como aproximadamente 75°C a aproximadamente 125°C, tal como aproximadamente 75°C a aproximadamente 85°C, y además como aproximadamente 90°C a unos 110°C. Los tiempos de reacción pueden variar de aproximadamente 1 h a aproximadamente 24 h, tal como aproximadamente 8 h a aproximadamente 20 h, y además tal como aproximadamente 14 h a aproximadamente 18 h para proporcionar el compuesto de Fórmula III-1.
Paso c1): Formación de IV-1 de 111-1 y HNR10R11
[0428] En una realización, un compuesto de Fórmula III-1 se puede combinar con HNR10R11 para formar un compuesto de Fórmula IV-1:
Figure imgf000111_0001
en donde:
para el compuesto de Fórmula III-1, R5 es halo; y
para los compuestos de Fórmula III-1 y IV-1, las variables A, X1, X2 , X3, X4 , X5, R1, R2 , R3, R4 , R5, R7 , R8, R9 , R10, R11, y R12 son como se describe anteriormente y aquí.
[0429] En una realización, X1 puede ser CR1, X2 puede ser N, R3 puede ser alcoxi. En otra realización, X2 , puede ser N, R3 puede ser alcoxi, y X4 puede ser CR4 , donde R4 es H. En algunas realizaciones, R10 es alquilo, y R11 es alquilo sustituido con un R12, y R12 es amino. En algunas realizaciones, A puede ser
Figure imgf000111_0002
En otras realizaciones, X1 puede seleccionarse de
Figure imgf000111_0003
[0430] La reacción se puede realizar en presencia de una base, tal como, pero sin limitación, K2CO3, Na2CO3, K3PO4, CS2CO3, NaOtBu, KOtBu, NaOH y KOH. En una realización, K2CO3 es la base. La relación de equivalentes de la base con respecto a la del compuesto de Fórmula III-1 puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 4, tal como aproximadamente 2 a aproximadamente 4, y adicionalmente tal como aproximadamente 3 a aproximadamente 4. En algunas realizaciones, la relación de equivalentes de la base con respecto a la del compuesto de Fórmula III-1 puede ser de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4.
[0431] La relación de equivalentes de HNR10R11 con respecto a la del compuesto de Fórmula III-1 puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 4, tal como aproximadamente 1,5 a aproximadamente 3,5, tal como aproximadamente 2 a aproximadamente 3, y además tal como aproximadamente 2,5 a alrededor de 2,75. En una realización, la relación de equivalentes de HNR10R11 con respecto a la del compuesto de Fórmula III-1 puede ser de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 2,75. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, THF, 2MeTHF, MeCN, DMF y sec-butanol. En una realización, el disolvente es MeCN. En otra realización, el disolvente es DMF. Los tiempos de reacción pueden variar desde aproximadamente 1 h hasta aproximadamente 24 h, tal como aproximadamente 2 h hasta aproximadamente 12 h, y además, tal como aproximadamente 4 h hasta aproximadamente 8 h. En una realización, el tiempo de reacción es de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. Las temperaturas de reacción pueden variar de aproximadamente 50°C a aproximadamente 120°C, tal como aproximadamente 60°C a aproximadamente 80°C, tal como aproximadamente 80°C a aproximadamente 120°C, y además tales como aproximadamente 95°C a aproximadamente 105°C.
Paso C2): Formación de IV-2 de 111-1 y HOR11
[0432] En una realización, un compuesto de Fórmula III-1 se puede combinar con HOR11 para formar un compuesto de Fórmula IV-2:
Figure imgf000112_0001
en donde:
para el compuesto de Fórmula III-1, R5 es halo; y
para los compuestos de Fórmula III-1 y IV-2, las variables A, X1, X2, X3, X4, X5, X6, R1, R2, R3 , R4, R5, R7, Rs, R9 , R11 y R12 son como se describe anteriormente y aquí.
[0433] En una realización, X1 puede ser CR1 y X2 puede ser N. En otra realización, X2 puede ser N, R3 puede ser alcoxi y X3 puede ser CR4, donde R4 es H. En otra realización, R11 puede ser alquilo sustituido con un R12, y R12 es H. En algunas realizaciones, A puede ser
Figure imgf000112_0002
En otras realizaciones, X1 puede seleccionarse de
Figure imgf000112_0003
[0434] La reacción se puede realizar en presencia de una base, tal como, entre otras, NaH, KH y LiH. En una realización, la base es NaH. La relación de equivalentes de la base con respecto a la del compuesto de Fórmula III-1 puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 4, tal como aproximadamente 2 a aproximadamente 4, y adicionalmente tal como aproximadamente 3 a aproximadamente 4. En algunas realizaciones, los equivalentes de base en relación con el del compuesto de Fórmulas III-1 son aproximadamente 2,75 a aproximadamente 3,25.
[0435] La relación de equivalentes de HOR11 con respecto a la del compuesto de Fórmulas III-1 puede variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, tal como aproximadamente 1,2 a aproximadamente 1,8, y además tal como aproximadamente 1,5 a aproximadamente 1,75. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, THF, 2-MeTHF, DMF y dioxano. En una realización, el disolvente es THF. En otra realización, el disolvente es DMF. En una realización, la base y HOR11 pueden combinarse primero y agitarse a aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, durante aproximadamente 10 min a aproximadamente 15 min. Luego, se añade el compuesto de Fórmula III-1. Cuando se completa la adición, el tiempo de reacción puede variar de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, tal como de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 20 horas, tal como de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 18 horas, y adicionalmente de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 20 horas. Las temperaturas de reacción pueden variar de aproximadamente 30°C a aproximadamente 80°C, tal como aproximadamente 40°C a aproximadamente 60°C, y además tales como aproximadamente 45°C a aproximadamente 55°C.
Paso d): Formación de V-1 a partir de III-1, IV-1 o IV-2
[0436] En una realización, un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas III-1, IV-1, o IV-2 se puede convertir en un compuesto de Fórmula V-1:
Figure imgf000113_0001
en donde:
para un compuesto de una cualquiera de las Fórmulas III-1, IV-1, IV-2 y V-1, las variables A, X1, X2, X3 , X4 , X5, X6, R7 , R1, R2, R3 , R4 , R5, R7, R8, R9 , R10, R11 y R12 son como se definen anteriormente.
[0437] En algunas realizaciones, X1 puede ser CR1, donde R1 es amido o éster. En una realización, X2 puede ser N y R5 puede seleccionarse entre -NR10R11 y -OR11. En otra realización, X2 puede ser N, R3 puede ser alcoxi, y X3 puede ser CR4 , donde R4 es H. En algunas realizaciones, A puede ser
Figure imgf000113_0002
En otras realizaciones, X1 puede seleccionarse de
Figure imgf000113_0003
[0438] En una realización, la conversión del compuesto de una cualquiera de las Fórmulas III-1, IV-1 o IV-2 en el compuesto de Fórmula V-1 puede ocurrir a través de la hidrogenación del grupo nitro para dar el grupo amino del compuesto de Fórmula V-1. En presencia de H2 , los catalizadores de hidrogenación adecuados incluyen, pero no están limitados a, Raney Ni, Pd(OH)2 , PtO2 y Pd/C. En una realización, Pd/C es el catalizador de hidrogenación. La carga del catalizador de hidrogenación se puede seleccionar entre aproximadamente 2% de Pd/C, aproximadamente 4% de Pd/C, aproximadamente 6% de Pd/C, aproximadamente 8% de Pd/C, aproximadamente 15% de Pd/C y aproximadamente 20% de Pd/C. En una realización, la carga del catalizador de hidrogenación es aproximadamente 10% Pd/C. La relación de equivalentes del catalizador de hidrogenación a la del compuesto de Fórmulas III-1, IV-1 o IV-2 puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,25, tal como aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,15, y adicionalmente como aproximadamente 0,05 a alrededor de 0,20. En una realización, la relación del catalizador de hidrogenación a la del compuesto de Fórmulas III-1, IV-1 o IV-2 es de aproximadamente 0,075 a aproximadamente 0,125. En otra realización, la relación del catalizador de hidrogenación a la del compuesto de Fórmulas III-1, IV-1 o IV-2 puede ser de aproximadamente 0,125 a aproximadamente 0,175.
[0439] En otra realización, la conversión del compuesto de Fórmula III-1, IV-1, o IV-2 en un compuesto de Fórmula V-1 puede ocurrir a través de la reducción del grupo nitro para proporcionar el grupo amino V-1 empleando un metal oxidable y una fuente de protones. Los ejemplos de metales oxidables incluyen, entre otros, hierro, cloruro de estaño, zinc y níquel Raney. Los ejemplos no limitantes de fuentes de protones incluyen ácido clorhídrico, ácido acético, ácido fórmico y cloruro de amonio. En una realización, el metal oxidable es cinc. En otra realización, la fuente de protones es cloruro de amonio. Las combinaciones ejemplares pueden incluir hierro y ácido clorhídrico, cloruro de estaño y ácido clorhídrico, zinc y cloruro de amonio, y níquel Raney y ácido fórmico. La relación de equivalentes del compuesto de Fórmulas III-1, IV-1 o IV-2 a la del metal de zinc puede ser de aproximadamente 1/4 a aproximadamente 1/10, tal como aproximadamente 1/4 a aproximadamente 1/8, tal como aproximadamente 1/6 a aproximadamente 1/10, y adicionalmente como aproximadamente 1/5 a aproximadamente 1/7. La relación de equivalentes del compuesto de Fórmulas III-1, IV-1 o IV-2 a la del cloruro de amonio puede ser de aproximadamente 1/6 a aproximadamente 1/18, tal como aproximadamente 1/6 a aproximadamente 1/10, tal como aproximadamente 1/8 a aproximadamente 1/18, tal como aproximadamente 1/10 a aproximadamente 1/18, tal como aproximadamente 1/8 a aproximadamente 1/16, y además tal como aproximadamente 1/8 a aproximadamente 1/12.
[0440] Los tiempos de reacción pueden variar de aproximadamente 10 min a aproximadamente 24 h, tal como aproximadamente 30 min a aproximadamente 4 h, tal como aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 h, tal como aproximadamente 2 h hasta aproximadamente 20 h, tal como aproximadamente 15 min a aproximadamente 4 h, tal como aproximadamente 15 min a aproximadamente 2 h, tal como aproximadamente 15 min a aproximadamente 1 h, y además tal como aproximadamente 15 min a aproximadamente 45 min. Los solventes adecuados incluyen, entre otros, acetona, MeOH, THF, EtOH, DMF y EtOAc. Las mezclas de disolventes adecuadas incluyen, pero no se limitan a, acetona/agua, MeOH/agua, THF/agua, EtOH/agua, DMF/agua y EtOAc/agua. En algunas realizaciones, la mezcla solvente puede seleccionarse entre acetona/agua y MeOH/agua. En una realización, la mezcla de disolventes es aceitosa/agua. Las temperaturas de reacción pueden variar de aproximadamente 15°C a aproximadamente 50°C, tal como aproximadamente 15°C a aproximadamente 40°C, tal como aproximadamente 15°C a aproximadamente 35°C, tal como aproximadamente 15°C a aproximadamente 30°C, tal como aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C, y además tal como aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C.
Paso e): Formación de I a partir de V-1 y V-2 o V-3
[0441] En una realización, un compuesto de Fórmula V-1 se puede combinar con un compuesto de Fórmula V-2 o V-3 para formar un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000114_0001
en donde:
para el compuesto de una cualquiera de las fórmulas V-2, V-3 o I, R6 se puede seleccionar de H, acilo, alquilo, amino, halo, CN, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, 2 o 3 R12; y para un compuesto de cualquiera de las Fórmulas V-1, V-2, V-3 e I, las variables A, X1, X2 , X3, X4 , X5, X6, R1, R2, R3, R4 , R5 , R7, Re, Rg, R10, R11 y R12 son como se definen anteriormente.
[0442] En algunas realizaciones, X1 puede ser CR1, donde R1 es amido o éster. En una realización, X2 puede ser N y R5 puede seleccionarse entre -NR10R11 y -OR11. En otra realización, X2 puede ser N, R3 puede ser alcoxi y X3 puede ser CR4 , donde R4 es H. En otras realizaciones, R6 puede ser H. En algunas realizaciones, A puede ser
Figure imgf000114_0002
En otras realizaciones, Xi puede seleccionarse de
Figure imgf000115_0001
[0443] En una realización, los compuestos de Fórmulas V-1 y V-2 se pueden combinar usando un reactivo de acoplamiento y una base para formar un compuesto de Fórmula I. Los ejemplos de reactivos de acoplamiento incluyen, pero no se limitan a, DCC, EDCI, HATU, HBTU, TBTU y T3P. En una realización, el reactivo de acoplamiento es EDCI. La relación de equivalentes del reactivo de acoplamiento a la del compuesto de Fórmula V-1 puede variar desde aproximadamente 1,75 a aproximadamente 2,25, tal como aproximadamente 1,75 a aproximadamente 2,0, tal como aproximadamente 1,90 a aproximadamente 2,25, y adicionalmente como aproximadamente 1,95 a alrededor de 2,05. Los ejemplos no limitantes de bases incluyen piperidina, trietilamina, diisopropilamina y diisopropiletilamina. En una realización, la base es trietilamina. La relación de la base con respecto a la del compuesto de Fórmula V-1 puede variar de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 3,5, tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 3, tal como aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5, y además tal como aproximadamente 1,75 a aproximadamente 2,25. En una realización, la relación de la base a la del compuesto de Fórmula V-1 es de aproximadamente 1,75 a aproximadamente 2,25.
[0444] Se puede agregar opcionalmente un catalizador de acoplamiento a la reacción. En una realización, se añade un catalizador de acoplamiento a la combinación. En otra realización, no se añade catalizador de acoplamiento a la combinación. Los catalizadores de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, piridina, N-metilimidazol, imidazol, DABCO, 4-(dimetilamino)piridina y 4-(pirrolidino)piridina. Un ejemplo no limitante de un catalizador de acoplamiento adecuado es la 4-(dimetilamino)piridina. La relación de equivalentes del catalizador de acoplamiento a la del compuesto de Fórmula V-1 puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,25, tal como aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,20, tal como aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,15, y adicionalmente como aproximadamente 0,05 a alrededor de 0,10. En una realización, la relación del catalizador de acoplamiento a la del compuesto del compuesto de Fórmula V-1 varía de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,10. La relación de equivalentes del compuesto de Fórmula V-2 a la del compuesto de Fórmula V-1 puede variar de aproximadamente 1,75 a aproximadamente 2,25, tal como aproximadamente 1,75 a aproximadamente 2,0, tal como aproximadamente 1,90 a aproximadamente 2,25, y además como alrededor de 1,95 a alrededor de 2,05. En una realización, la relación de equivalentes del compuesto de Fórmula V-2 a la del compuesto de Fórmula V-1 varía de aproximadamente 1,95 a aproximadamente 2,05.
[0445] Los tiempos de reacción pueden variar de aproximadamente 15 min a aproximadamente 24 h, tal como aproximadamente 15 min a aproximadamente 2 h, tal como aproximadamente 6 h a aproximadamente 8 h, tal como aproximadamente 8 h a aproximadamente 16 h, y además tal como aproximadamente 16 h hasta aproximadamente 24 h. Las temperaturas de reacción pueden variar de aproximadamente 15°C a aproximadamente 50°C, tal como aproximadamente 15°C a aproximadamente 40°C, tal como aproximadamente 15°C a aproximadamente 35°C, tal como aproximadamente 15°C a aproximadamente 30°C, tal como aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C, y además tal como aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, DCM, DMF, THF, dietilo éter, MeCN y EtOAc. En algunas realizaciones, DCM es el solvente. En otras realizaciones, DMF es el disolvente.
[0446] En otra realización, el compuesto de Fórmula V-1 se puede combinar con un compuesto de Fórmula V-3 para formar un compuesto de Fórmula I. Los compuestos de Fórmulas V-1 y V-3 se pueden combinar en presencia de una base. Los ejemplos no limitantes de la base incluyen diisopropilamina, trietilamina, piperidina y diisopropiletilamina. En algunas realizaciones, la base es trietilamina. La relación de equivalentes del compuesto de Fórmula V-3 a la del compuesto de Fórmula V-1 puede variar de 0,75 a aproximadamente 1,25, tal como aproximadamente 0,75 a aproximadamente 1,0, tal como aproximadamente 0,90 a aproximadamente 1,25, y además tal como alrededor de 0,95 a alrededor de 1,05. En algunas realizaciones, la relación del compuesto de Fórmula V-3 a la del compuesto de Fórmula V-1 es de aproximadamente 0,95 a aproximadamente 1,05.
[0447] Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, DMF, DCM, THF, MeCN, piridina, éter dietílico y EtOAc. En una realización, el disolvente es DCM. En otra realización, el disolvente es DMF. Las temperaturas de reacción pueden oscilar entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 25°C, tal como aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C, tal como aproximadamente -5°C a aproximadamente 25°C, tal como aproximadamente -5°C a aproximadamente 10°C, tal como aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, y además tal como aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C. En algunas realizaciones, la combinación incluye añadir el compuesto de Fórmula V-3 al compuesto de V-1. En algunas realizaciones, la temperatura de reacción puede ser de aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C hasta que se complete la adición del compuesto de Fórmula V-3, y luego la temperatura de reacción se ajusta a aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C Los tiempos de reacción pueden variar de aproximadamente 15 min a aproximadamente 24 h, como aproximadamente 15 min a aproximadamente 2 h, como aproximadamente 30 min a aproximadamente 1 h, como aproximadamente 6 h a aproximadamente 8 h, como aproximadamente 8 h a aproximadamente 16 h, y más como aproximadamente 16 h hasta aproximadamente 24 h.
Paso f): Formación de VI-1 a partir de I y HmZ
[0448] En algunas realizaciones, un compuesto de Fórmula I se puede combinar con un ácido de Fórmula HmZ para formar una sal de adición de ácido de Fórmula VI-1:
Figure imgf000116_0001
en donde:
para el compuesto de una cualquiera de las Fórmulas I y VI-1, las variables A, X1, X2, X3 , X4 , X6, X7, R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7 , R8, R9, R10, R11 y R12 son como se describieron anteriormente y en este documento;
Z es una forma aniónica de un ácido de Bronsted-Lowry;
m es 1, 2 o 3; y
n es 1, 2 o 3.
[0449] En algunas realizaciones, X1 puede ser CR1, donde R1 es amido o éster. En una realización, X2 puede ser N y R5 puede seleccionarse entre -NR10R11 y -OR11. En otra realización, X2 puede ser N, R3 puede ser alcoxi y X3 puede ser CR4 , donde R4 es H. En otras realizaciones, R6 puede ser H. En algunas realizaciones, A puede ser
Figure imgf000116_0002
En otras realizaciones, X1 puede seleccionarse de
Figure imgf000116_0003
[0450] Como se usa en este documento, un "ácido de Bronsted-Lowry" es un compuesto que puede donar uno o más protones a una base aceptora. Una "forma aniónica" de un ácido de Bronsted-Lowry es la base conjugada parcial o totalmente desprotonada de un ácido de Bronstead-Lowry dado. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I contienen uno o más átomos de nitrógeno que pueden servir como una base para aceptar un protón de un ácido de Bronsted-Lowry. La variable "n" sirve para indicar el rango del compuesto de Fórmula I: estequiometrías ácidas. Los propios ácidos de Bronsted-Lowry pueden contener uno o más protones ácidos para la donación, lo que se indica con la variable "m". Los valores para el ácido (HmZ)n incluyen, entre otros, los siguientes:
Z es Cl- y m es 1;
Z es Br y m es 1;
Z es MeSO2- y m es 1;
Z es PhSO2- y mes 1;
Z es 4-metilfenilSO2- y m es 1;
Z es -OC(O)-C(O)O- y m es 2;
Z es -OC(O)-CH2-C(O)O- y m es 2;
Z es
Figure imgf000117_0001
y m es 3;
Z es SO43 - y m es 3; y
Z es PO43- y m es 3.
[0451] En algunas realizaciones, Z es Cl-, m es 1 y n es 1 o 2. En otras realizaciones, Z es Cl-, m es 1, y n es 1 o 2. En algunas realizaciones, Z es MeSO2-, m es 1, y n es 1 o 2. En otras realizaciones, Z es
Figure imgf000117_0002
m es 1, y n es 1 o 2.
[0452] Los ejemplos no limitantes de ácidos "HmZ" están descritos por Berge et al. en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19, tales como ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido sulfúrico, ácido bórico, ácido canfórico, ácido canfosulfónico, ácido cítrico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glucónico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glicerofosfórico, ácido glucónico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido hidroxiódico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido dódico, ácido cíclico, ácido acetónico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido petínico, ácido peroximonosulfúrico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartrico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico, ácido undecanoico, ácido valérico y similares. En una realización, los ejemplos no limitantes de ácidos "HmZ", en los que m es 1, incluyen ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido bromhídrico, ácido bencenosulfónico, ácido tosico y similares. En otra realización, los ejemplos no limitantes de ácidos "HmZ", donde m puede ser un número entero mayor que 1, incluyen ácido oxálico (m es 2), ácido fosfórico (m es 3), ácido cítrico (m es 3), ácido malónico (m es 2), ácido sulfúrico (m es 2) y similares. Ejemplos no limitantes de sales de adición de ácido de Fórmula V-1 incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, besilato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilo-sulfato. etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilo sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonate, undecano, y similares.
[0453] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I se puede disolver o suspender primero en un disolvente. En algunas realizaciones, el disolvente puede ser un alcohol, tal como, pero sin limitación, MeOH, EtOH, IPA o 2-BuOH. En otras realizaciones, el disolvente puede ser un disolvente no alcohólico, tal como, entre otros, DCM, EtOAc, THF, dietilo éter, acetona, heptano o acetonitrilo. En una realización adicional, el disolvente puede ser una mezcla de dos o más de cualquiera de los disolventes mencionados anteriormente.
[0454] Después de la adición del compuesto de Fórmula I al sistema de solvente, la mezcla se puede calentar a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 100°C, tal como aproximadamente 30°C a aproximadamente 75°C, tal como aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, tal como aproximadamente 35°C a aproximadamente 55°C, tal como aproximadamente 45°C a aproximadamente 55°C, tal como aproximadamente 50°C a aproximadamente 75°C, y además como aproximadamente 60°C a 85°C. Posteriormente, se puede agregar HmZ, solo o como una mezcla en un solvente, y la mezcla resultante se puede agitar desde aproximadamente 1 h hasta aproximadamente 5 h, como aproximadamente 1 h hasta aproximadamente 3 h, y además, tal como aproximadamente 1 h hasta aproximadamente 2 h. La relación de HmZ a la del compuesto de Fórmula I puede variar de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 3,5, tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 3, tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 2, tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 1,5, tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 1,25, tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 1,15, y adicionalmente como aproximadamente 0,95 a aproximadamente 1,05. Luego, la mezcla se puede enfriar a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente ta, tal como aproximadamente 0°C a aproximadamente ta, tal como aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C, y adicionalmente como aproximadamente 15°C a sobre ta. En una realización, la mezcla se puede enfriar a aproximadamente ta. Un ejemplo no limitante sería una temperatura inicial del compuesto de Fórmula I en un solvente dado a aproximadamente 55°C, la adición de HmZ en un solvente, la agitación durante aproximadamente 1,5 h y el enfriamiento a aproximadamente ta.
[0455] Los métodos no limitantes de inducir la cristalización incluyen el enfriamiento, la adición de un antidisolvente, rascar el recipiente de cristalización con un implemento, al agregar uno o más cristales semilla, o cualquier combinación de estos métodos. En una realización, la mezcla se puede enfriar para inducir la cristalización. En otra realización, se puede añadir un antidisolvente para inducir la cristalización. En otra realización, la cristalización se puede inducir enfriando y añadiendo un antidisolvente. Los ejemplos no limitantes de disolventes incluyen heptano, hexano, pentano y éter dibutílico. En una realización, se puede añadir heptano. Tras la cristalización, la mezcla se puede filtrar para aislar el compuesto de Fórmula VI-1. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula VI-1 puede aislarse decantando el licor madre, la evaporación de los solventes volátiles en la mezcla, la centrifugación sólido-líquido y el uso de una base de cristalización en fase sólida para inducir una cristalización seguida de la eliminación de la base. La estequiometría, n, de la sal de adición de ácido resultante se puede determinar utilizando uno de los muchos métodos analíticos conocidos por los expertos en la técnica, como, entre otros, el análisis espectral de masas, el análisis elemental y la espectroscopia de RMN.
Secuencias de preparación a modo de ejemplo para el compuesto de fórmula I
[0456] En una realización no limitativa, se puede formar un compuesto de Fórmula I usando la siguiente secuencia de pasos del método general como se describió anteriormente: paso a), paso b), paso c1), paso d) y luego paso e). En otra realización no limitativa, un compuesto de Fórmula I se puede formar utilizando la siguiente secuencia de pasos del método general como se describe anteriormente: paso a), paso b), paso c2), paso d) y luego paso e). En una realización adicional no limitativa, un compuesto de Fórmula I puede formarse utilizando la siguiente secuencia de pasos del método general como se describe anteriormente: paso a), paso b), paso d) y luego paso e).
Intermedio A1
4-fluoro-2-metoxianilina
[0457]
Figure imgf000118_0001
[0458] A una solución de 4-fluoro-2-metoxi-1-nitrobenceno (100 g, 0,584 mol) en MeOH (1.5 L) se le añadió 10% -Pd/C (10 g). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío para proporcionar 4-fluoro-2-metoxianilina (A1) en forma de un aceite marrón.
Intermedio A2
4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina
[0459]
Figure imgf000119_0001
[0460] A una solución concentrada de ácido sulfúrico (800 ml) se le añadió 4-fluoro-2-metoxianilina (A3) (79,4 g, 0,562 mol) a -10°C, luego nitrato de guanidina (68,7 g, 0,562 mol) durante el curso de 1 h. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. Posteriormente, la mezcla se trató con bicarbonato de sodio hasta que el pH fue 7. La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con DCM (5 l x 2). La capa orgánica aislada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (A2) en forma de un sólido marrón.
Intermedio A3
N1-(2-(dimetilamino)etilo)-5-metoxi-N1-metilo-2-nitrobenceno-1,4-diamina
[0461]
Figure imgf000119_0002
[0462] La 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (A4) (2 g, 10.8 mmol) se combinó con N1,N1,N2-trimetiletano-1,2-diamina (1,2 g, 11,8 mmol) y carbonato de potasio. (3,0 g, 21,6 mmol) en MeCN (20 ml). La mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar N1-(2-(dimetilamino)etilo)-5-metoxi-N1-metilo-2-nitrobenceno-1,4-diamina (A3) como un aceite rojo.
Intermedio A4
(R)-1-(dimetilamino)-3-etoxipropan-2-ol
[0463]
Figure imgf000119_0003
[0464] Paso 1: A una solución de (R)-(2-clorometilo)oxirano (5 g, 54,1 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (870 mg, 5% en moles) en EtOH (3,5 ml) se añadió hidróxido de sodio (2,4 g) a 0°C. La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la mezcla se filtró, se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío.
[0465] Paso 2: El residuo resultante se agitó con una solución de dimetilamina en THF (30 ml, 2,0 M) a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se concentró luego al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (5% MeOH/DCM) para proporcionar (R)-1-(dimetilamino)-3-etoxipropan-2-ol en forma de un líquido incoloro.
[0466] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 3, se sintetizaron de manera análoga al Paso 2 del intermedio A4.
Tabla 3
Figure imgf000120_0003
Intermedio A7
Isopropilo 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato
[0467]
Figure imgf000120_0001
[0468] Una solución de cloruro de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonilo (2,00 g, 9,45 mmol) en THF (4,7 ml) se enfrió a -78°C antes de añadir IPA (0,80 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró luego al vacío y se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0% ^ 10%/heptano) para proporcionar Isopropilo 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato (A7) como un aceite incoloro.
Intermedio A8
7-metoxi-1 -metilo-1 H-indol
[0469]
Figure imgf000120_0002
[0470] A una solución de 7-hidroxi-1 H-indol (1,00 g, 7,5 mmol) en DMF (25 ml) se le añadió carbonato de potasio (5,19 g, 37,6 mmol), seguido de yodometano (l,40 ml, 22,5 mmol). La mezcla se calentó a 60°C y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió luego a 0°C y se añadió hidruro de sodio (0,90 g, 22,5 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos antes de agregar yodometano adicional (1,40 ml, 22,5 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60°C y se agitó durante 2 h adicionales. Después de enfriarse, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 7-metoxi-1-metilo-1H-indol (A8).
Intermedio A9
N-(2,4-dicloropirimidina-5-ilo)-2,2,2-trifluoroacetamida
[0471]
Figure imgf000121_0001
[0472] Se trató una solución de 5-amino-2,4-dicloropirimidina (2,00 g, 12,2 mmol) en DCM (41 ml) con anhídrido trifluoroacético (1,87 ml, 13,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se concentró al vacío. El residuo resultante se suspendió en heptano, se filtró y se secó al aire para proporcionar N-(2,4-dicloropirimidina-5-ilo)-2,2,2-trifluoroacetamida (A9).
Intermedio A10
1H-indol-1-amina
[0473]
Figure imgf000121_0002
[0474] A una solución de indol (5,7 g, 49 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió hidruro de sodio (1,6 g, 60% de dispersión de aceite mineral) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió una solución de cloramina en dietilo éter (320 ml) a la mezcla y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió tiosulfato de sodio acuoso, seguido de agua (100 ml). La mezcla se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0 ^ 50%/heptano) para proporcionar 1H-indol-1-amina (A10) como un sólido marrón.
Intermedio A11
N,N-dimetilo-1H-indol-1-amina
[0475]
Figure imgf000121_0003
[0476] A una solución de 1H-indol-1-amina (A10) (2,64 g, 20 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió yodometano (2,0 ml) y carbonato de potasio (4,0 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Posteriormente, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0 ^ 50%/heptano) para proporcionar N,N-dimetilo-1H-indol-1-amina (A11) como un sólido marrón claro.
Intermedio A12
1 -etilo-IH-indol
[0477]
Figure imgf000122_0001
[0478] A una mezcla de indol (1,17 g, 10 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (480 mg, 12 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. antes de agregar yodoetano (0,96 ml, 12 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche antes de dilución con agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0 ^ 20% de EtOAc/DCM) para proporcionar 1-etilo-1H-indol (A12).
Intermedio A13
1-ciclopropilo-1H-indol
[0479]
Figure imgf000122_0002
[0480] A una mezcla de indol (585 mg, 5,0 mmol), ácido ciclopropilborónico (860 mg, 10 mmol) y carbonato de sodio (1,06 g, 10 mmol), en DCE (20 ml), se agregó una suspensión de 2,2'-bipiridina (781 mg, 5,0 mmol) y acetato de cobre (II) (908 mg, 5,0 mmol), en DCE (15 ml), y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 4 h. Después de enfriarse, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0 ^ 25%/heptano) para proporcionar 1-ciclopropilo-1H-indol (A13) como un aceite amarillo.
Intermedio A14
Isopropilo (E)-4-(2-butoxivinilo)-2-cloropirimidina-5-carboxilato
[0481]
Figure imgf000122_0003
[0482] Una mezcla de Isopropilo 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato (50 mg, 0,21 mmol), 1-(viniloxi)butano (63 mg, 0,63 mmol), acetato de paladio (II) (4 mg, 0,015 mmol) y TEA (0,032 ml), en PEG-400 (2 ml), se agitó a 80°C durante 5 h. Al enfriarse, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0 ^ 10% EtOAc/heptano) para proporcionar Isopropilo (E)-4-(2-butoxivinilo)-2-cloropirimidina-5-carboxilato (A14).
Intermedio A15
Isopropilo 2-cloro-4-(imidazo[1.2-a]piridina-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato
[0483]
Figure imgf000123_0001
[0484] A una mezcla de Isopropilo (E)-4-(2-butoxivinilo)-2-cloropirimidina-5-carboxilato (A14) (100 mg, 0,37 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (1 ml), se añadió NBS (66 mg, 0,37 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar piridina-2-amina (35 mg, 0,37 mmol). La mezcla se agitó entonces a 85°C durante 2 h. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0 ^ 25% EtOAc/DCM) para proporcionar 2-cloro-4-(imidazo[1.2-a]piridina-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato de isopropilo (A15) como un sólido amarillo.
Intermedio A16
6-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)-1H-indol
[0485]
Figure imgf000123_0002
[0486] Una mezcla de 6-bromo-1H-indol (300 mg, 1,53 mmol), 1-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol (478 mg, 2,3 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (92 mg, 0,08 mmol) y carbonato de potasio (2,3 g, 1,7 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 90°C durante 3 h. Al enfriarse, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0 ^ 50% EtOAc/heptano) para proporcionar 6-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)-1H-indol (A16) como un sólido amarillo.
Intermedio A17
Óxido de (2,4-dimetoxipirimidina-5-ilo)dimetilfosfina
[0487]
Figure imgf000124_0001
[0488] Una mezcla de 5-yodo-2,4-dimetoxipirimidina (2,26g, 10 mmol), óxido de dimetilfosfina (1,17g, 15 mmol), acetato de paladio (0,67g, 1,0 mmol), XPhos (1,16 g, 2,0 mmol), y se agitó carbonato de cesio (4,9 g, 15 mmol), en DMF (20 ml), a 60°C durante 1 h. Después de enfriarse, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (15% MeOH/DCM) para proporcionar óxido de (2,4-dimetoxipirimidina-5-ilo)dimetilfosfina como un sólido blanco.
Intermedio A18
Óxido de (2,4-dihidroxipirimidina-5-ilo)dimetilfosfina
[0489]
Figure imgf000124_0002
[0490] A una solución de óxido de (2,4-dimetoxipirimidina-5-ilo)dimetilfosfina (A17) (140 mg, 0,65 mmol) en DCM (6 ml) se le añadió TMSI (0,19 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 h a ta. Posteriormente, se añadió MeOH (0,4 ml) a la mezcla, y la mezcla resultante se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (20% MeOH/DCM) para proporcionar (óxido de 2,4-dihidroxipirimidina-5-ilo)dimetilfosfina (A18) como sólido blanco.
Intermedio A19
Óxido de (2,4-dicloropirimidina-5-ilo)dimetilfosfina
[0491]
Figure imgf000124_0003
[0492] Una mezcla de óxido de (2,4-dihidroxipirimidina-5-ilo)dimetilfosfina (A18) (0,6 g, 3,19 mmol) en oxicloruro de fósforo (V) (5 ml) se agitó a 140°C durante 3 h. Después de enfriarse, la mezcla se vertió en hielo y se añadió bicarbonato de sodio acuoso. La mezcla se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (10% de MeOH/DCM) para proporcionar óxido de (2,4-dicloropirimidina-5-ilo)dimetilfosfina (A18) como un sólido amarillo.
Intermedio A20
1 -Metilo-3-(tributilestanilo)-1H-indazol
[0493]
Figure imgf000125_0001
[0494] A una mezcla de 3-bromo-1-metilo-1H-indazol (1,00 g, 4,74 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,55 g, 0,47 mmol), en 1,4-dioxano (47 ml), se añadió hexabutilditina (4,78 ml, 9,48 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante la noche. Al enfriarse, se añadió fluoruro de potasio acuoso (1 M, 25 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego se filtró a través de una capa de celite, antes de enjuagarse con EtOAc. El filtrado se lavó con agua (2 x 25 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0 ^ 10% EtOAc/heptano) para proporcionar 1-metilo-3-(tributilestanilo)-1H-indazol (A20) en forma de un aceite transparente e incoloro.
Intermedio A21
3-(Trimetilestanilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo
[0495]
Figure imgf000125_0002
[0496] Una mezcla de 3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,73 mmol) en THF (2,1 ml) se enfrió a -78°C, antes de adición de cloruro de trimetilestaño (724 mg, 3,63 mmol), seguido de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,87 ml, 2,18 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Posteriormente, se añadió MeOH y la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0 ^ 20% EtOAc/heptano) para proporcionar 3-(trimetilestanilo)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (A21) Como un aceite claro incoloro.
Intermedio B1
1-metilo-6-(2-(4-metilpiperazina-1-ilo)etoxi)-1H-indol
[0497]
Figure imgf000125_0003
[0498] A una solución de 2-(4-metilpiperazina-1-ilo) etanol (1,926 g, 13,38 mmol) en THF (10 ml) a 0°C se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,54 ml, 13,38 mmol), y luego se agitó a ta durante 2 h. A una solución de 1-metilo-1H-indol-6-ol (390 mg, 2,67 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió hidruro de sodio (192 mg, 8,0 mmol) a 0°C y se agitó durante 30 minutos, y luego se agregó a la solución de THF mencionada anteriormente a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y posteriormente se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice para proporcionar 1-metilo-6-(2-(4-metilpiperazina-1-ilo)etoxi)-1H-indol (B1).
[0499] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 4, se sintetizaron de manera análoga al intermedio B1.
Tabla 4
Figure imgf000126_0002
Intermedio C1
2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo
[0500]
Figure imgf000126_0001
[0501] Un matraz cargado con ácido borónico N-boc-2-indol (3,00 g, 11,5 mmol), 4-bromo-3,6-dihidro-2H-pirano (2,44 g, 14,5 mmol) y tetraquis(trifosfosfina). Se evacuó paladio (0) (1,33 g, 1,15 mmol) y se purgó con nitrógeno tres veces. Luego se añadió 1,4-dioxano (38 ml), seguido de una solución de carbonato de sodio (2 M, 17,3 ml, 34,6 mmol). La mezcla se roció con nitrógeno, luego se agitó a 100°C durante 2 h. Al enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (100 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0% ^ 10% de EtOAc/heptano) para proporcionar 2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (C1) como un aceite amarillo.
[0502] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 5, se sintetizaron de manera análoga para intermediar el C1.
Tabla 5
Figure imgf000127_0002
Intermedio C5
2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1H-indol
[0503]
Figure imgf000127_0001
[0504] Se enfrió una solución de 2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (2,84 g, 9,5 mmol) en DCM (32 ml) a 0°C, y luego se trata con TFA puro (36,3 mL, 474 mmol). La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 1 H. Posteriormente, la mezcla se enfrió a 0°C y se añadió hidróxido sódico acuoso (4N) hasta que el pH de la mezcla fue mayor que 10. La mezcla se diluyó más con DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (75 ml) y salmuera (75 ml), luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0% ^ 30% de EtOAc/heptano) para proporcionar 2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1H-indol (C5) como un sólido naranja pálido.
[0505] Los siguientes compuestos, como se muestra en la Tabla 6, se prepararon de manera análoga al intermedio C5.
Tabla 6
Figure imgf000128_0001
Intermedio D1
2-(5-doropiridina-3-ilo)-3-(2-doropirimidina-4-ilo)-1H-indol
[0506]
Figure imgf000128_0002
[0507] Una solución de 2-(5-cloropiridina-3-ilo)-1H-indol (Ce) (1,8 g, 7,78 mmol) en DCE anhidro (15 ml) se enfrió a 0°C y bromuro de metilmagnesio (4 mL, 2 M en THF) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos antes de agregar 2,6-dicloropirimidina (1,74 g, 11,66 mmol) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió MeOH (10 ml) a la mezcla. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo resultante se diluyó con DCM y agua. La fase orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó luego por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0% ^ 50% de EtOAc/heptano) para proporcionar 2-(5-cloropiridina-3-ilo)-3-(4-cloropirimidina-2-ilo) 1H-indol (D1) como un sólido amarillo.
[0508] Los siguientes compuestos, como se muestra en la Tabla 7, se prepararon de manera análoga al intermedio D1.
Tabla 7
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000130_0002
Intermedio E1
Isopropilo 2-doro-4-(1H-indol-1-ilo)pirimidina-5-carboxilato
[0509]
Figure imgf000130_0001
[0510] Se disolvió el indol (120 mg, 1 mmol) en DMF (3 ml) y la mezcla se trató con hidruro de sodio (45 mg, 1,1 mmol, dispersión al 60% en aceite) a 0°C durante 15 min. Se añadió a la mezcla 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato de isopropilo (A7) (220 mg, 1,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Posteriormente, se añadió agua y la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y agua. La fase orgánica se aisló, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó luego por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0% ^ 10% de EtOAc/heptano) para proporcionar 2-cloro-4-(1H-indol-1-ilo)pirimidina-5-carboxilato de metilo como un sólido blanco.
[0511] Los siguientes compuestos, como se muestra en la Tabla 8, se prepararon de manera análoga al intermedio E1.
Tabla 8
Figure imgf000131_0002
Intermedio F1
3-(2-doro-5-etilpirimidina-4-ilo)pirazolo[1.5-a]piridina
[0512]
Figure imgf000131_0001
[0513] Una solución de 5-etilo-2,4-didoropirimidina (160 mg, 0,90 mmol), pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilborónico éster de pinacol (287 mg, 1,17 mmol), y [1,1'-bis(difenNfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (40 mg, 0,054 mmol) en DMF (9.0 ml) se añadió, seguido de carbonato de sodio acuoso (2,0 ml, 4,0 mmol). La mezcla se calentó luego a 100°C y se agitó durante 14 h. Al enfriarse, la mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se diluyó con MeOH al 20% (v/v) en EtOAc (5 ml) y se filtró a través de una capa de celite con MeOH adicional al 20% (v/v) en EtOAc (20 ml). El filtrado se concentró luego al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0% ^ 5% MeOH/DCM) para proporcionar 3-(2-cloro-5-etilpirimidina-4-ilo)pirazolo[1.5-a]piridina (F1) como un sólido blanco. Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 9, se sintetizaron de manera análoga a la F1 intermedia.
Tabla 9
Figure imgf000131_0003
(Continuado)
Figure imgf000132_0002
Intermedio F7
Isopropilo 2-doro-4-(1-metilo-1H-indazol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato
[0515]
Figure imgf000132_0001
[0516] A una mezcla de Isopropilo 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato (A7) (0,31 g, 1,32 mmol) y 1-metilo-3-(tributilestanilo)-IH-indazol (A20) (0,67 g, 1,59 mmol), en 1,4-dioxano (24 ml), se añadió tris(dibencilidenacetona) dipaladio (0) (0,60 g, 0,66 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 30 min. Después de enfriarse, la mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0 ^ 20% de EtOAc/heptano) para proporcionar isopropilo 2-cloro-4-(1-metilo-1H-indazol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato (F7) como un sólido blanquecino.
[0517] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 10, se sintetizaron de manera análoga al intermedio F7.
Tabla 10
Figure imgf000133_0002
Intermedio G1
Metilo 2-cloro-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato
[0518]
Figure imgf000133_0001
[0519] Una solución de 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato de metilo (2,07 g, 10 mmol) en DCE (15 ml) se enfrió a 0°C antes de añadir cloruro de aluminio (2,7 g, 20 mmol). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 minutos antes de agregar 1-metilo-indol (1,32 g, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó a 55°C durante 1,5 h, luego se enfrió a 0°C. Se agregaron MeOH (5 ml) y agua (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua adicional (20 ml) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con DCM (4 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0% ^ 20% de EtOAc/DCM) para proporcionar 2-cloro-4-(1- metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato de metilo (G1) como sólido amarillo.
[0520] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 11, se sintetizaron de manera análoga al intermedio G1.
Tabla 11
Figure imgf000134_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000135_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000136_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000137_0001
(Continuado)
Figure imgf000138_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000139_0001
(Continuado)
Figure imgf000140_0002
Ejemplo H1
3-(4-doro-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1-metilo-1H-indol
[0521]
Figure imgf000140_0001
[0522] 3-(4-cloro-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1H-indol (D4) (374 mg), 1,2 mmol) se suspendió en DMF (2,2 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió hidruro de sodio (62 mg, 1,55 mmol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. La mezcla se trató luego con yodometano (97 uL, 1,55 mmol, 1.3 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió terc-butanol (1 ml) y la mezcla resultante se diluyó con EtOAc (20 ml) y agua (15 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0% ^ 20% de EtOAc/heptano) para obtener 3-(4-cloro-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-(3,6)-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1-metilo-1H-indol (H1) como un polvo blanco.
[0523] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 12, se prepararon de manera análoga al intermedio H1.
Tabla 12
Figure imgf000140_0003
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Intermedio H10
4-(1-acetilo-1H-indol-3-ilo)-2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-5-carboxilato
[0524]
Figure imgf000143_0001
[0525] A una solución de isopropilo 2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)-4-(1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato (M44) (200 mg, 0,36 mmol) en DCE (5 ml), se añadió anhídrido acético (40 mg, 0,4 mmol), seguido de trimetilamina (0,055 ml, 0,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, se añadió carbonato de potasio acuoso saturado y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0 ^ 20% MeOH/DCM) para proporcionar isopropilo 4-(1-acetilo-1H-indol-3-ilo)-2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-5-carboxilato (H10) como un sólido rojo.
Intermedio I1
4-(2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-3-ilo)-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilo)-1,3,5-triazina-2-amina [0526]
Figure imgf000143_0002
[0527] Una mezcla de 3-(4-cloro-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1-metilo-1H-indol (H1) (263 mg, 0,80 mmol), 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (A2) (150 mg, 0,80 mmol) y carbonato de potasio (334 mg, 2,40 mmol) en MeCN (2,7 ml) se agitó durante la noche a 80°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró a través de una capa de celite, que se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4-(2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1-metilo-1H-en-dol-3-ilo)-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilo)-1,3,5-triazina-2-amina (11).
[0528] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 13, se prepararon de manera análoga al intermedio I1.
Tabla 13
Figure imgf000144_0001
(Continuado)
Figure imgf000145_0002
Intermedio J1
N1-(2-(dimetilamino)etilo)-N4-(5-etilo-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)-5-metoxi-N1-metilo-2-nitrobenceno-1,4-diamina
[0529]
Figure imgf000145_0001
[0530] Una mezcla de 3-(2-cloro-5-etilpirimidina-4-ilo)pirazolo[1.5-a]piridina (F1) (61 mg, 0,24 mmol), N1-(2-(dimetilamino))etilo)-5-metoxi-N1-metilo-2-nitrobenceno-1,4-diamina (A3) (53 mg, 0,20 mmol), tris(dibencilidenacazona)dipaladio (0) (18 mg, 0,02 mmol), Xantphos (23 mg, 0,04 mmol) y carbonato de cesio (77 mg, 0,24 mmol) en dioxano (1 mL) se agitó a 100°C durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0% ^ 15% MeOH/DCM) para proporcionar N1-(2-(dimetilamino)etilo)-N4-(5-etilo-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)-5-metoxi-N1-metilo-2-nitrobenceno-1,4-di-amina (J1) como un sólido rojo.
[0531] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 14, se sintetizaron de manera análoga al intermedio J1.
Tabla 14
Figure imgf000146_0001
(Continuado)
Figure imgf000147_0002
Intermedio K1
5-doro-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilo)-4-(1-metilo-1,6,7,8-tetrahidrocidopenta[g]indol-3-ilo)pirimidina-2-amina [0532]
Figure imgf000147_0001
[0533] Una mezcla del intermedio 3-(2,5-didoropirimidina-4-ilo)-1-metilo-1,6,7,8-tetrahidrocidopenta[g]indol (H6) (1,43 g, 4.5 mmol), 4-fluoro-2-metoxi-5-nitroanilina (A4) (1,0 g, 5,4 mmol) y pTSA (3,42 g, 18 mmol) en dioxano (l0 ml) se calentó a 100°C durante 48 h. Tras enfriarse, la mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (5% MeOH/DCM) para proporcionar 5-cloro-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilo)-4-(1-metilo-1,6,7,8-tetrahidrociclopenta[g]indol-3-ilo)pirimidina-2-amina (K1) como un residuo marrón.
[0534] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 15, se sintetizaron de manera análoga al intermedio K1.
Tabla 15
Figure imgf000148_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000149_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000150_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000151_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000152_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000153_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000154_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000155_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000156_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000157_0001
(Continuado)
Figure imgf000158_0002
Intermedio L1
W-(2-doro-4-(1-met¡lo-1H-¡ndol-3-¡lo)p¡r¡m¡d¡na-5-¡lo)¡sobut¡ram¡da
[0535]
Figure imgf000158_0001
[0536] Se suspend¡ó 2-doro-4-(1-met¡lo-1H-¡ndol-3-¡lo)p¡r¡mid¡na-5-am¡na (G12) (150 mg, 0,58 mmol) en DCM (5,8 ml) y se trató con cloruro de ¡sobutirilo (67 uL, 0,64 mmol) y trietilamina (161 uL, 1,16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar agua (5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para dar W-(2-cloro-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-ilo)isobutiramida (L1) como un sólido rosa.
Intermedio L2
N-(2-cloro-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-ilo)-N-metilisobutiramida
[0537]
Figure imgf000159_0001
[0538] Una solución de W-(2-cloro-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-ilo)isobutiramida (L1) (166 mg, 0,50 mmol, 1,0 equiv) en MeCN (2,0 ml) se trató con carbonato de cesio (329 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv.) y luego yodometano (41 uL, 0,65 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla se diluyó con DCM (10 ml) y se filtró a través de Celite con DCM adicional. El filtrado se concentró entonces al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (0% ^ 75% EtOAc en heptano) para proporcionar N-(2-cloro-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-ilo)-N-metilisobutiramida (L2) como un sólido rojo. Intermedios L3 y L4
N-(2-((4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-ilo)pivalamida
W-(2-((2,4-dimetoxi-5-nitrofenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-ilo)pivalamida
[0539]
Figure imgf000159_0002
[0540] N2-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilo)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2,5-diamina (17) (150 mg, 0,37 mmol)) se suspendió en DCM (1,8 ml) y se trató con cloruro de trimetilacetilo (50 uL, 0,40 mmol) y trietilamina (102 uL, 0,74 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregaron MeOH (1 ml) y carbonato de potasio (102 mg, 0,74 mmol) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0% ^ 80% en heptano) para proporcionar N-(2-((4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina5-ilo)pivalamida (L3) y N-(2-((2,4-dimetoxi-5-nitrofenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-ilo)pivalamida (L4).
Intermedio L5
[0541]
Figure imgf000160_0001
[0542] A una solución de 2-(3-(5-etilo-2-((4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1H-indol-1-ilo)ácido acético (K26) (0,34 g, 0,73 mmol) en DMF (3,6 ml) se añadió hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,33 g, 2,19 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etilcarbodiimida (0,42 g, 2,19 mmol), cloruro de amonio (0,39 g, 7,30 mmol) y luego diisopropiletilamina (0,64 ml, 3,65 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. Posteriormente, se añadió salmuera (50 ml) a la mezcla, y los precipitados se recogieron por filtración al vacío. Los sólidos recogidos se lavaron con agua (100 ml) y luego se secaron al vacío a 60°C para proporcionar 2-(3-(3-etilo-6-((4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)piridina-2-ilo)-1H-indol-1-ilo)acetamida (L5) como un sólido marrón.
[0543] Los siguientes compuestos en la Tabla 16 se prepararon de manera análoga al Intermedio L5.
Tabla 16
Figure imgf000160_0002
Intermedio L8
3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-ácido carboxílico
[0544]
Figure imgf000161_0001
[0545] A una mezcla de metilo 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino) pirimatinin-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-carboxilato (M50) (2,5 g, 4,7 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió hidróxido sódico acuoso (7 ml, 2 N) y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 1 h. Después de enfriarse, se añadió HCl (1 N) a la mezcla hasta que el pH fue de aproximadamente 5. Posteriormente, la mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se diluyó con MeOH y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-ácido carboxílico (L8) como un sólido rojo.
Intermedio L9
3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-carboxamida
[0546]
Figure imgf000161_0002
[0547] A una solución de 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-ácido carboxílico (L8) (100 mg, 0,19 mmol) en DMF (3 ml) se añadió HOBt (39 mg, 0,29 mmol) y EDCI (56 mg, 0,29 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 min antes de agregar amoniaco en dioxano (0,95 ml, 0,4 M en THF), seguido de la adición de TEA (0,079 ml, 0,57 mmol). Posteriormente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó luego con agua y se extrajo con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-carboxamida (L9) como un sólido rojo.
[0548] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 17, se sintetizaron de manera análoga al Intermedio L9.
Tabla 17
Figure imgf000162_0001
Intermedio M1
N1-(4-(2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-3-ilo)-1,3,5-triazina-2-ilo)-N4-(2-(dimetilamino)etilo)-2-metoxi-N4-metilo-5-nitrobenceno-1,4-diamina
[0549]
Figure imgf000163_0001
[0550] Una mezcla de 4-(2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-3-ilo)-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilo)-1,3,5-triazina-2-amina (11) (383 mg, 0,80 mmol) y W^W-trimetiletilendiamina (114 uL, 0,88 mmol) en MeCN (1,1 ml) tratado con carbonato de potasio (334 mg, 2,40 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 90 minutos a 80°C. Después de enfriarse, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0% ^ 5% de amoniaco 1,4 N en MeOH/DCM) para proporcionar N1-(4-(2-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡rano-4-¡lo)-1-met¡lo-1H-¡ndol-3-¡lo)-1,3,5-tr¡az¡na-2-¡lo)-N4-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡lo)-2-metox¡-N4-met¡lo-5-n¡trobenceno-1,4-d¡am¡na (M1) como un aceite rojo.
[0551] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 18, se sintetizaron de manera análoga para intercalar M1.
Tabla 18
Figure imgf000163_0002
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000164_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000165_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000166_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000167_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000168_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000169_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000170_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000171_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000172_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000173_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000174_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000175_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000176_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000177_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000178_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000179_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000180_0001
(Continuado)
Figure imgf000181_0002
Intermedio N1
(R)-5-doro-N-(4-((1-(dimetilamino)-3-etoxipropan-2-ilo)oxi)-2-metoxi-5-nitrofenilo)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-amina
[0552]
Figure imgf000181_0001
[0553] A una solución de (R)-1-(dimetilamino)-3-etoxipropan-2-ol (A4) (131 mg, 0,9 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió hidruro de sodio (72 mg, 1.8 mmol), 60% de dispersión en aceite) a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 10 min, 5-cloro-N-(4-fluoro-2-metoxi-5-nitrofenilo)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-amina (K15) (190 mg, 0,45 mmol) se añadió, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Posteriormente, la mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se disolvió en DCM y se lavó con cloruro de amonio saturado. La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (5% MeOH/DCM) para proporcionar (R)-5-cloro-N-(4-((1-(dimetilo-amino)-3-etoxipropan-2-ilo)oxi)-2-metoxi-5-nitrofenilo)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-amina (N1).
[0554] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 19, se sintetizaron de manera análoga al intermedio N1.
Tabla 19
Figure imgf000182_0001
(Continuado)
Figure imgf000183_0002
Intermedio 01
5-doro-N-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-ilo)-2-metoxi-5-nitrofenilo)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-amina [0555]
Figure imgf000183_0001
[0556] A una mezcla de N-(4-bromo-2-metoxi-5-nitrofenilo)-5-doro-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-amina (K2) (110 mg, 0,22 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (8 mg, 0,011 mmol) y yoduro de cobre (I) (4 mg, 0,022 mmol) en DMF (3 ml) N,N-diisopropiletilamina (0,06 mL, 0,36 mmol) y N,N-dimetilproparglilamina (30 mg, 0,060 mL, 0,36 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90°C durante la noche. Tras enfriarse, la mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (5% MeOH/DCM) para proporcionar 5-cloro-N-(4-(3-(dimetilamino)prop-1-in-1-ilo)-2-metoxi-5-nitrofenilo)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-amina (O1) como un residuo marrón.
[0557] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 20, se sintetizaron de manera análoga al intermedio O1.
Tabla 20
Figure imgf000184_0001
Intermedio P1
N1-(5-cloro-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)-N4-(2-((2-fluoroetilo)(metilo)amino)etilo)-2-metoxi-N4-metilo-5-nitrobenceno-1,4-diamina
[0558]
Figure imgf000185_0001
[0559] A una solución de N1-(5-cloro-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)-2-metoxi-N4-metilo-N4-(2)-(metilamino)etilo)-5-nitrobenceno-1,4-diamina (M19) (0,2 g, 0,42 mmol) en DMF (2 ml) se añadió 1-bromo-2-fluoroetano (0,1 g, 0,79 mmol) y bicarbonato de sodio (87 mg, 0,83 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice para proporcionar N1-(5-cloro-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)-N4-(2-((2-fluoroetilo)(metilo)-amino)etilo)-2-metoxi-N4-metilo-5-nitrobenceno-1,4-diamina (P1).
[0560] Los siguientes compuestos en la Tabla 21 se prepararon de manera análoga al Intermedio P1.
Tabla 21
Figure imgf000185_0002
Intermedio Q1
Etilo 2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato
[0561]
Figure imgf000186_0001
[0562] A una mezcla de 2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol de metilo -3-ilo)pirimidina-5-carboxilato (M4) (110 mg, 0,21 mmol) en EtOH (3,0 ml) se añadió hidruro de sodio (10 mg, 0,26 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral). La mezcla resultante se calentó luego a reflujo durante 5 min. Después de enfriarse, la mezcla se filtró y se enjuagó con EtOH para proporcionar 2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato (Q1) como un sólido rojo.
[0563] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 22, se sintetizaron de manera análoga al intermedio Q1.
Tabla 22
Figure imgf000186_0002
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000187_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000188_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000189_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
(Continuado)
Figure imgf000192_0002
Intermedio Q23
(3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-ilo) metanol
[0564]
Figure imgf000192_0001
[0565] A una mezcla de metilo 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino) pirimatinin-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-carboxilato (m 5o) (533 mg, 1 mmol) en DCM (20 ml), a -78°C, se añadió DIBAL (1 M en DCM, 3 ml) gota a gota. La mezcla resultante se agitó durante 1 h antes de agregar cloruro de amonio acuoso saturado y extraer con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash (MeOH al 25%/DCM) para proporcionar (3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-ilo) metanol (Q23) como un sólido rojo.
Intermedio Q24
3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-carbaldehído
[0566]
Figure imgf000193_0001
[0567] A una solución agitada de DMSO (77 mg, 0,99 mmol) en DCM (3 ml), a -78°C, se le añadió cloruro de oxalilo (2 M en DCM, 0,25 ml) gota a gota, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Posteriormente, a una mezcla de (3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-ilo)metanol (170 mg, 0,33 mmol) en DCM (2 ml) se añadió y la mezcla se agitó durante 1 h. A esa mezcla se le añadió TEA (100 mg, 0,99 mmol) antes de calentarse a temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato de sodio saturado a la mezcla, que luego se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (MeOH al 25%/DCM) para proporcionar 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-carbaldehído (Q24) como un sólido rojo.
Intermedio Q25
metilo 3-(((3-(2-((2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo)-1H-indol-2-ilo)metilo)amino)propanoato
[0568]
Figure imgf000193_0002
[0569] A hidrocloruro de 3-aminopropanoato de metilo (58 mg, 0,42 mmol) en DCE (5 ml), se añadió TEA (42 mg, 0,42 mmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 20 minutos. Al enfriarse, 3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-carbaldehído (Q24) (140 mg, 0,28 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Posteriormente, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla, que luego se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (20% de MeOH/DCM) para proporcionar metilo 3-(((3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-ilo)metilo)amino)propanoato (Q25) como un sólido rojo.
Intermedio Q26
1-((3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H)-indol-2-ilo)metilo) azetidin-2-ona
[0570]
Figure imgf000194_0001
[0571] A metilo 3-(((3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-ilo)metilo)amino)propanoato (Q25) (159 mg, 0,27 mmol) en DCE (3 ml), a -78°C, se añadió trimetilaluminio (2 M en PhMe, 0,13 ml). Posteriormente, la mezcla se calentó a 90°C y se agitó durante 3 h. Al enfriarse, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mezcla resultante se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash (MeOH al 25%/DCM) para proporcionar 1-((3-(2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)pirimidina-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-2-ilo)metilo) azetidin-2-ona (Q26) como un sólido rojo.
Intermedio R1
N1-(2-(dimetilamino)etilo)-N4-(5-etilo-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina
[0572]
Figure imgf000194_0002
[0573] Una solución de N1-(2-(dimetilamino)etilo)-N4-(5-etilo-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)-5-metoxi-N1-metilo-2-nitrobenceno-1,4-diamina (J1) (69 mg, 0,14 mmol) en acetona (1,4 ml) se trató con polvo de zinc (37 mg, 0,56 mmol) y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (0,2 ml, 1,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se filtró luego a través de una capa de Celite, y los sólidos recogidos se enjuagaron con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar N1-(2-(dimetilamino)-etilo)-N4-(5-etilo-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (R1).
[0574] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 23, se sintetizaron de manera análoga para intercalar R1.
Tabla 23
Figure imgf000195_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000198_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000201_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000202_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000203_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000204_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000205_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000206_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000207_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000208_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000209_0001
(Continuado)
Figure imgf000210_0001
Intermedio S1
N1-(2-(dimetilamino)etilo)-5-metoxi-N1-metilo-N4-(4-(1-metilo-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)-1H-indol-3-ilo)-1,3,5-triazina-2-ilo) benceno-1,2,4-triamina
[0575]
Figure imgf000211_0001
[0576] A un vial de microondas se le añadió N4-(4-(2-(3,6-dihidro-2H-pirano-4-ilo)-1-metilo-1H-indol-3-ilo)-1,3, 5-triazina-2-ilo)-N1-(2-(dimetilamino)etilo)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (R2) (79 mg, 0,15 mmol), MeOH (1,0 ml)), paladio sobre carbono (10% en peso, 85 mg, 0,08 mmol) y formiato de amonio (93 mg, 1,5 mmol). La mezcla resultante se calentó con microondas durante 60 min a 80°C. La mezcla se filtró luego a través de una almohadilla de Celite y se enjuagó con MeOH al 20% en DCM. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (0% ^ 10% MeOH/DCM) para proporcionar N1-(2-(dimetilamino)etilo)-5-metoxi-N1-metilo. -N4-(4-(1-metilo-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)-1H-indol-3-ilo)-1,3,5-triazina-2-ilo) benceno-1,2,4-triamina (S1) como un aceite viscoso rojo.
[0577] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 24, se sintetizaron de manera análoga al intermedio S1.
Tabla 24
Figure imgf000211_0002
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000212_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000213_0001
Figure imgf000214_0002
Intermedio T1
Isopropilo 2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indazol-3-ilo)pirimidina 5-carboxilato
[0578]
Figure imgf000214_0001
[0579] A una solución de isopropilo 2-((4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxi-5-nitrofenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indazol)-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato (M28) (70 mg, 0,l2 mmol) en MeOH (1,2 ml) se añadió Pd/C (10% en peso, 13 mg, 0,01 mmol) y la mezcla resultante fue Se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 h. Posteriormente, la mezcla se diluyó con DCM (5 ml) y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite, enjuagando con DCM adicional (30 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar isopropilo 2-((5-amino-4-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-2-metoxifenilo)amino)-4-(1-metilo-1H-indazol-3-ilo)pirimidina-5-carboxilato como un residuo amarillo.
[0580] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 25, se sintetizaron de manera análoga al Intermedio R1.
Tabla 25
Figure imgf000215_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000216_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000217_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000218_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000219_0001
(Continuado)
Figure imgf000220_0001
(Continuado)
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000223_0001
Ċ
(Continuado)
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000225_0001
(Continuado)
Figure imgf000226_0002
Ejemplo 1
N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-5-((5-etilo-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida
[0581]
Figure imgf000226_0001
[0582] Una solución de N1 -(2-(dimetilamino)etilo)-N4-(5-etilo-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (R1) (64 mg, 0,14 mmol) en dCm (1,4 ml) se trató con EDCI (54 mg, 0,28 mmol), base de Hunig (73 ml, 0,42 mmol) y ácido acrílico (19 uL, 0,28 mmol). La mezcla se concentró al vacío y el producto se purificó por TLC preparativa (5% de MeOH/DCM) para proporcionar N-(2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-5-((5-etilo-4-(pirazolo[1.5-a]piridina-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida (Ejemplo 1) como un sólido naranja. 1H RMN (CDCl3): 810,01 (br. s., 1 H), 9,48 (s, 1H), 8,50 (dt, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 6,83-6,89 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,24-6,41 (m, 2H), 5,66 (dd, J = 9,9, 1,7 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,85-2,91 (m, 2H), 2,81 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,27-2,31 (m, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). ESI-MS m/z: 515,2 [M+H]+.
[0583] Los siguientes compuestos de ejemplo, como se muestra en la Tabla 26, se sintetizaron de manera análoga al Ejemplo 1.
Tabla 26
Figure imgf000227_0001
(Continuado)
Figure imgf000228_0001
(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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Ejemplo 43
N-(5-((5-cloro-4-(1-metilo-1,6,7,8-tetrahidrociclopenta[g1indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-((2-(dimetilamino)etilo)(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida
[0584]
Figure imgf000248_0001
[0585] Una solución de N4-(5-cloro-4-(1-metilo-1,6,7,8-tetrahidrociclopenta[g]indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)-N1-(2-(dimetilamino)etilo)-5-metoxi-N1-metilbenceno-1,2,4-triamina (R7) (190 mg, 0,20 mmol) y dCm (25 ml) se enfrió a 0°C. Posteriormente, se añadió gota a gota cloruro de acriloilo (36 mg, 0,20 mmol) a 0°C y se agitó durante 10 minutos antes de añadir agua (5 ml). La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice (5% a 10% de MeOH/DCM) para proporcionar N-(5-((5-cloro-4-(1-metilo-1,6,7,8-tetrahidrociclopenta[g1indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)-2-((2-(dimetilamino)etilo)-(metilo)amino)-4-metoxifenilo)acrilamida (Ejemplo 43) como un sólido marrón claro, 1H-NMR: (CDCla) 6 10,06 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 16,8, 1,6 Hz, 1H), 6,34 (m, 1H), 5,69 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,48 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,91 (m, 2H)), 2,73 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,26 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), MS m/z 574,5 [M+H]+,
[0586] Los siguientes compuestos de ejemplo, como se muestra en la Tabla 27, se sintetizaron de manera análoga al Ejemplo 43.
Tabla 27
Figure imgf000249_0001
(Continuado)
Figure imgf000250_0001
(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
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(Continuado)
Figure imgf000273_0001
(Continuado)
Figure imgf000274_0001
(Continuado)
Figure imgf000275_0002
Intermedio U1
terc-butilo (2-((2-acrilamido-5-metoxi-4-((4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pinmidina-2-ilo)amino)fenilo)(metilo)amino)etilo)(metilo)carbamato
[0587]
Figure imgf000275_0001
[0588] terc-butilo (2-((2-acrilamido-5-metoxi-4-((4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pinmidina-2-ilo)amino)fenilo)(metilo)amino)etilo)(metilo)carbamato se sintetizó de manera análoga al Ejemplo 1, excepto que se empleó el terc-butilo (2-((2-amino-5-metoxi-4-((4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)fenilo)(metilo)amino)etilo)(metilo)carbamato (O3).
[0589] Los siguientes compuestos intermedios, como se muestra en la Tabla 28, se sintetizaron de manera análoga al Ejemplo 1.
Tabla 28
Figure imgf000276_0001
Ejemplo 57
N-(4-metoxi-2-(metilo(2-(metilamino)etilo)amino)-5-((4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida
[0590]
Figure imgf000277_0001
[0591] A una solución de terc-butilo 2-((2-acrilamido-5-metoxi-4-(4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilamino)fenilo) (metilo)amino) Etilo (metilo)carbamato (U1) (130 mg, 0,22 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Posteriormente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó luego con DCM, se lavó con una solución saturada de carbonato de potasio y luego salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía preparativa de capa fina en gel de sílice (5% MeOH/DCM) para proporcionar N-(4-metoxi-2-(metilo(2-(metilamino)etilo)amino)-5-((4-(1-metilo-1H-indol-3-ilo)pirimidina-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida (Ejemplo 57) como un polvo amarillo (52 mg, 48% de rendimiento). 1H-RMN (DMSO-cfe) 8 9.65 (s, 1H), 8,90 (br. s., 1H), 8 , 86 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,28-8,33 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,16-7,24 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 6,25-6,29 (d, 1H), 5,75 (m, 1H), 3,88 (s, 3H)), 3,23 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). MS m/z 574.5 [M+H]+. Los siguientes compuestos de Ejemplo, como se muestra en la Tabla 29, se sintetizaron de manera análoga al Ejemplo 57.
Tabla 29
Figure imgf000277_0002
(Continuado)
Figure imgf000278_0001
Ejemplos biológicos
Ejem plo 101: M utaciones de inserción en el exón 20 de A SV y NPG EGFR
[0593] La capacidad de un compuesto para inhibir selectivamente las mutaciones de inserción del exón 20 de EGFR puede evaluarse utilizando células Ba/F3, una línea de células pro-B murinas, que se han transducido con inserciones del exón 20 de EGFR. Un vector de expresión, pLVX-IRES puro (Clontech) que codifica las inserciones del exón 20 humano EGFR (H773_V774insNPG) o ASV (V769_D770insASV), se transfectó en células HEK293 mediante el sistema de empaquetado ORF Trans-Lentiviral (Thermo Scientific) para producir el virus que codifica las inserciones del exón 20 de EGFR. Las células Ba/F3 (DSMZ) mantenidas en medio RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 200 pM/200 pg/ml de penicilina/200 pg/ml de estreptomicina (Life Technology) y 10 ng/ml de IL-3 (Sistema de I D), se infectaron con el virus EGFR Exon20 y posteriormente se seleccionaron mediante selección con puromicina (Life Technology) y agotamiento de IL-3. Las células Ba/F3 que expresan las inserciones del exón 20 de EGFR (denominadas Ba/F3-EGFR-Exon20-NPG o Ba/F3-EGFR-Exon20-ASV) pueden proliferar en ausencia de IL-3. La actividad antiproliferativa de los compuestos se determinó de la siguiente manera: células BaF3-EGFR-Exon20 (NPG o ASV) sembradas en placas de 96 pocillos (2500 células/pocillo) se trataron con compuesto de prueba (disuelto en DMSO) a una serie de concentraciones (dilución en 4 veces, concentración superior: 1 0 .00 0 nM). Las placas se incubaron durante 72 h en una incubadora a 37°C con 5% de CO2, y el número de células viables en cada pocillo se midió indirectamente mediante el ensayo de proliferación celular de una solución acuosa de CellTiter 96® (Promega). Este ensayo es un método colorimétrico para determinar el número de células viables a través de la medición de su actividad metabólica mediante la detección de la conversión enzimática de sales de tetrazolio en derivados de formazán azul. Se añadió reactivo (20 pl) a cada pocillo y las placas se devolvieron a la incubadora durante 2 h. La absorbancia en cada pocillo se midió luego a 490 nm utilizando un lector de placas Envision (Perkin Elmer). Los valores de CI50 se calcularon determinando la concentración de compuesto requerida para disminuir la señal MTS en un 50% en comparación con el control DMSO en curvas de mejor ajuste utilizando el software Microsoft XLfit o Accelrys Pipeline Pilot.
Ejemplo 102: Supresión del exón 19 de EGFR y mutaciones concurrentes del exón 20 T790M
[0594] La capacidad de un compuesto para inhibir selectivamente la deleción del exón 19 de EGFR y las mutaciones concurrentes de T790M se puede evaluar utilizando células Ba/F3, una línea de células pro-B murinas, que se han transducido con la deleción del exón 19 de EGFR y la mutación de T790M. Un vector de expresión, pLVX-IRES puro (Clontech) que codifica la deleción EGFR E746-A750 humana y la mutación T790M, se transfectó en células HEK293 mediante el sistema de envasado ORF Trans-Lentiviral (Thermo Scientific), para producir un virus que codifica la eliminación del exón 19 de EGFR y Mutaciones T790M. Células Ba/F3 (DSMZ) mantenidas en medio RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 200 pM/200 pg/ml de penicilina/200 pg/ml de estreptomicina (Life Technology) y 10 ng/ml de IL-3 (El sistema de investigación y desarrollo (I&D) se infectó con la eliminación del EGFR E746-A750 y el virus de la mutación T790M y, posteriormente, se seleccionó mediante la selección con puromicina (Life Technology) y la eliminación de IL-3. Las células Ba/F3 que expresan la eliminación de EGFR E746-A750 y la mutación T790M (denominada Ba/F3-EGFR-Del/T790M) pueden proliferar en ausencia de IL-3. La actividad antiproliferativa de los compuestos se determinó de la siguiente manera: BaF3-EGFR Las células de Del/T790M sembradas en placas de 96 pocillos (2500 células/pocillo) se trataron con compuesto de prueba (disuelto en DMSO) en una serie de concentraciones (dilución de 4 veces, concentración superior: 10.000 nM). Las placas se incubaron durante 72 h en una incubadora a 37°C con 5% de CO2 , y el número de células viables en cada pocillo se midió indirectamente mediante el ensayo de proliferación celular de solución acuosa de CellTiter 96® (Promega; este ensayo es un método colorimétrico para determinar el número de células viables a través de la medición de su actividad metabólica mediante la detección de la conversión enzimática de sales de tetrazolio en derivados de formazán azul). Se añadió reactivo (20 ml) a cada pocillo y las placas se devolvieron a la incubadora durante 2 h. La absorbancia en cada pocillo se midió luego a 490 nm utilizando un lector de placas Envision (Perkin Elmer). Los valores de CI50 se calcularon determinando la concentración de compuesto requerida para disminuir la señal MTS en un 50% en comparación con el control DMSO en curvas de mejor ajuste utilizando el software Microsoft XLfit o Accelrys Pipeline Pilot.
Ejemplo 103: EGFR Exon 21 L858R y mutaciones concurrentes de exon 20 T790M
[0595] La capacidad de un compuesto para inhibir selectivamente las mutaciones concurrentes de EGFR L858R y T790M se puede evaluar utilizando células Ba/F3, una línea de células pro-B murinas, que se han transducido con las mutaciones dobles EGFR L858R y T790M. Un vector de expresión, pLVX-IRES puro (Clontech) que codifica la mutación doble de EGFR L858R y T790M humano, se transfectó en células HEK293 mediante el sistema de envasado ORF Translentiviral (Thermo Scientific), para producir virus que codifican las mutaciones dobles de EGFR L858R y T790M. Células Ba/F3 (DSMZ) mantenidas en medio RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 200 mM/200 mg/ml de penicilina/200 mg/ml de estreptomicina (Life Technology) y 10 ng/ml IL-3 (sistema de investigación y desarrollo), se infectaron con los virus de mutación doble EGFR L858r y T790M y, posteriormente, se seleccionaron mediante selección con puromicina (Life Technology) y depleción de IL-3. Las células Ba/F3 que expresan la mutación doble EGFR L858r y T790M (denominada Ba/F3-EGFR L858R/T790M) pueden proliferar en ausencia de IL-3. La actividad antiproliferativa de los compuestos se determinó de la siguiente manera: células BaF3-EGFR L858R/T790M sembradas en placas de 96 pocillos (2500 células/pocillo) se trataron con compuesto de prueba (disuelto en DMSO) en una serie de concentraciones (dilución 4 veces mayor, concentración superior: 10.000 nM). Las placas se incubaron durante 72 h en una incubadora a 37°C con 5% de CO2 , y el número de células viables en cada pocilio se midió indirectamente mediante el ensayo de proliferación celular de solución acuosa de CellTiter 96® (Promega; este ensayo es un método colorimétrico para determinar el número de células viables a través de la medición de su actividad metabólica mediante la detección de la conversión enzimática de sales de tetrazolio en derivados de formazán azul). Se añadió reactivo (20 jl) a cada pocillo y las placas se devolvieron a la incubadora durante 2 h. La absorbancia en cada pocillo se midió luego a 490 nm utilizando un lector de placas Envision (Perkin Elmer). Los valores de CI50 se calcularon determinando la concentración de compuesto requerida para disminuir la señal MTS en un 50% en comparación con el control DMSO en curvas de mejor ajuste utilizando el software Microsoft XLfit o Accelrys Pipeline Pilot.
Ejemplo 104: HER2 Exon 20 YVMA mutación de inserción
[0596] La capacidad de un compuesto para inhibir selectivamente las mutaciones de inserción del exón 20 YVMA de Her2 se puede evaluar utilizando células Ba/F3, una línea de células pro-B murinas, que se han transducido con inserciones de Her2 Exon20 YVMA. Un vector de expresión, pLVX-IRES puro (Clontech) que codifica las inserciones del exón 20 de EGFR humano YVMA (A775_G776ins YVMA), se transfectó en células HEK293 mediante el sistema de empaquetamiento de ORF Trans-Lentiviral (Thermo Scientific), para producir inserciones de exón 20 en el virus de codificación EGFR. Células Ba/F3 (DSMZ) mantenidas en medio RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal al 10%, L-glutamina 200 jM/200 jg/ml de penicilina/200 jg/ml de estreptomicina (Life Technology) y 10 ng/ml de IL-3 (Sistema de I D), se infectaron con el virus EGFR Exon20 y posteriormente se seleccionaron mediante selección con puromicina (Life Technology) y agotamiento de IL-3. Las células Ba/F3 que expresan las inserciones de Her2 Exon20 YVMA (denominadas Ba/F3-Her2 Exon20 YVMA) pueden proliferar en ausencia de IL-3. La actividad antiproliferativa de los compuestos se determinó de la siguiente manera: las células BaF3-Her2 Exon20 YVMA sembradas en placas de 96 pocillos (2500 células/pocillo) se trataron con compuesto de ensayo (disuelto en DMSO) a una serie de concentraciones (dilución en 4 veces, concentración superior: 10.000 nM). Las placas se incubaron durante 72 h en una incubadora a 37°C con 5% de CO2, y el número de células viables en cada pocillo se midió indirectamente mediante el ensayo de proliferación celular de solución acuosa de CellTiter 96® (Promega; este ensayo es un método colorimétrico para determinar el número de células viables a través de la medición de su actividad metabólica mediante la detección de la conversión enzimática de sales de tetrazolio en derivados de formazán azul). Se añadió reactivo (20 jl) a cada pocillo y las placas se devolvieron a la incubadora durante 2 h. La absorbancia en cada pocillo se midió luego a 490 nm utilizando un lector de placas Envision (Perkin Elmer). Los valores de CI50 se calcularon determinando la concentración de compuesto requerida para disminuir la señal MTS en un 50% en comparación con el control DMSO en curvas de mejor ajuste utilizando el software Microsoft XLfit o Accelrys Pipeline Pilot.
[0597] La tabla 30 proporciona los datos CI50 del exón 20 EGFR del mutante de inserción de ASV y NPG para compuestos ejemplares. Se proporcionan datos de CI50 en una mutación DT, junto con datos CI50 del exón 20 HER2 del mutante de inserción YVMA para compuestos ejemplares. Los compuestos del grupo A tienen un valor de CI50 para el mutante indicado por debajo de aproximadamente 100 nM. Los compuestos del Grupo B tienen un valor de CI 50 para el mutante indicado entre aproximadamente 100 y aproximadamente 500 nM. Los compuestos del Grupo C tienen un valor de CI50 para el mutante indicado entre más de aproximadamente 500 y aproximadamente 1 jM. Los compuestos del Grupo D tienen un valor de CI50 para el mutante indicado mayor que aproximadamente 1 jM. "ND" indica que los datos no se presentaron y no deben interpretarse como el compuesto que tiene alguna actividad en particular, como, por ejemplo, el Grupo D.
Tabla 30
Figure imgf000280_0001
(Continuado)
Figure imgf000281_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado de:
Figure imgf000285_0001
y
Figure imgf000285_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
Figure imgf000286_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
Figure imgf000286_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
Figure imgf000286_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
Figure imgf000287_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
Figure imgf000287_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
Figure imgf000287_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
Figure imgf000288_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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