JP6546630B2 - キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物 - Google Patents

キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれ、２０１４年６月１９日に出願された、米国特許仮出願第６２／０１４，５００号に対して優先権を主張するものである。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０１５年５月１２日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは４７７ＡＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、７６７バイトのサイズである。
生物学的なシグナル伝達は、しばしばシグナル伝送事象のカスケードを介して細胞内の生物応答を導く、細胞中及び細胞内への刺激性または阻害性のシグナルの伝送を指す。多くのシグナル伝達経路及びそれらの生物応答が研究されてきた。シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠損が、非常に多くの形態のがん、炎症性障害、代謝障害、血管及び神経疾患を含めた、多数の疾患の原因となることが分かった。これらの欠損は、しばしば遺伝子レベルで生じ得、この場合、例えば、ＤＮＡの挿入、欠失または転座は、いくつかのがんの場合に、細胞を制御不能に増殖させる可能性がある。
シグナル伝達は、キナーゼと呼ばれるある種のタンパク質によって媒介されることが多い。キナーゼは、一般に、プロテインキナーゼと脂質キナーゼに分類することができ、ある種のキナーゼは二重特異性を示す。プロテインキナーゼは他のタンパク質及び／またはそれ自体（すなわち、自己リン酸化）のリン酸化を触媒する酵素であり、一般に、その基質利用に基づいて分類することができ、例えば：チロシン残基上の基質を主としてリン酸化するチロシンキナーゼ（例えば、ＫＩＴ、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ及びａｂｌ）、セリン及び／またはスレオニン残基上の基質を主としてリン酸化するセリン／スレオニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ａｋｔ）ならびにチロシン、セリン及び／またはスレオニン残基上の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼ。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２／ＮＥＵ、ＨＥＲ３／ＥＲＢＢ３及びＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４を含む受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーに属する。リガンド、例えば上皮成長因子（ＥＧＦ）の結合は、受容体のホモまたはヘテロ二量体形成を容易にするＥＧＦＲのコンホメーション変化を含み、これにより、ＥＧＦＲのチロシンキナーゼ活性が活性化される。活性化されたＥＧＦＲは、次いでその基質をリン酸化し、これによって、細胞生存に関与するＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路及び細胞増殖に関与するＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路を含めた、細胞内の複数の下流経路の活性化がもたらされる（Ｃｈｏｎｇら Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２０１３；１９（１１）：１３８９−１４００）。
米国におけるＮＳＣＬＣの患者のおよそ１０％（１０，０００症例／年）及び東アジアにおける３５％が腫瘍関連ＥＧＦＲ変異を有することが報告されている（Ｌｙｎｃｈら Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００４；３５０（２１）：２１２９−３９）。ＥＧＦＲ変異を有する大多数のＮＳＣＬＣの症例はまた、別のがん遺伝子の変異（例えば、ＫＲＡＳ変異、ＡＬＫ再構成など）を有さない。ＥＧＦＲ変異は、たいていは、ＥＧＦＲキナーゼドメインの一部をコードする、ＥＧＦＲのエクソン１８〜２１内に生じる。ＥＧＦＲ変異は通常ヘテロ接合性であり、変異対立遺伝子のコピー数が増幅している。これらの変異のおよそ９０％がエクソン１９の欠失またはエクソン２１のＬ８５８Ｒ点変異である。これらの変異はＥＧＦＲのキナーゼ活性を増大させ、下流の生存促進性シグナル伝達経路の過剰活性化を導く（Ｐａｏら Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０；１０：７６０−７７４）。
ＥＧＦＲキナーゼドメイン中の小さな欠失、挿入または点変異がカタログ化され、科学文献で詳細に記載されている。例えば、Ｓｈａｒｍａ，Ｎａｔ Ｒｅ．Ｃａｎｃｅｒ ２００７；７：１６９（アミノ酸７４７のインフレーム欠失を特徴とするエクソン１９の変異が変異の４５％を占め、Ｌ８５８Ｒ置換の結果として生じたエクソン２１の変異が変異の４０〜４５％を占め、変異の残りの１０％がエクソン１８及び２０に関係する）；Ｓｏｒｄｅｌｌａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０５：１１６３；ならびにＭｕｌｌｏｙら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７；６７：２３２５を参照されたい。ＥＧＦＲの変異は、本明細書に記載のものなど、２つ以上の変異の組み合わせ、を有するものも含む。例えば、「ＤＴ」は、エクソン２０におけるＴ７９０Ｍゲートキーパー点変異及びエクソン１９における５アミノ酸欠失（ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０）を指す。別の一般的な変異の組み合わせは、Ｔ７９０Ｍゲートキーパー点変異及びエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ点変異を含む「ＬＴ」である。
報告によると、ＥＧＦＲのエクソン２０の挿入は、すべてのＥＧＦＲ変異性肺腫瘍のおよそ４〜９．２％に含まれる（Ａｒｃｉｌａら ２０１３；１２（２）：２２０−９；Ｍｉｔｓｕｄｏｍｉ ａｎｄ Ｙａｔａｂｅ ＦＥＢＳ Ｊ．２０１０；２７７（２）：３０１−８；Ｏｘｎａｒｄら Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ．２０１３；８（２）：１７９−８４）。たいていのＥＧＦＲのエクソン２０の挿入は、ＥＧＦＲのキナーゼドメインのＣ−ヘリックスに続くループ内の、エクソン２０のアミノ酸７６７〜７７４をコードする領域中で生じる（Ｙａｓｕｄａら Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；１３（１）：ｅ２３−３１）。
Ａ７６３＿Ｙ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ以外のＥＧＦＲエクソン２０挿入変異体は、前臨床モデルにおいて、たいていは、臨床的に達成可能な用量の、可逆的ＥＧＦＲ ＴＫＩのエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）及びゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）ならびに不可逆的ＥＧＦＲ ＴＫＩのネラチニブ、アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）及びダコミチニブ（Ｅｎｇｅｌｍａｎら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７；６７（２４）：１１９２４−３２；Ｌｉら Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８：２７（３４）：４７０２−１１；Ｙａｓｕｄａら
２０１２；Ｙａｓｕｄａら Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１３；５（２１６）：２１６ｒａ１７７；Ｙｕｚａら Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２００７；６（５）：６６１−７）ならびに変異体選択的共有結合性ＥＧＦＲ ＴＫＩ ＷＺ４００２（Ｚｈｏｕら Ｎａｔｕｒｅ ２００９；４６２（７２７６）：１０７０−４）及びＣＯ−１６８６（Ｗａｌｔｅｒら Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１３；３（１２）：１４０４−１５）に対する低い感受性を伴う。代表的なＴＫＩ非感受性変異体（Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ）の結晶構造によって、この変異体は、未変化のＡＴＰ結合ポケットを有すること、及びＥＧＦＲ増感変異と異なり、ＡＴＰに対するその親和性を増大させることなしにＥＧＦＲを活性化することが明らかになった（Ｙａｓｕｄａら ２０１３）。
アミノ酸Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｄ７７０、Ｐ７７２及びＨ７７３を含むＥＧＦＲエクソン２０挿入変異を持つ腫瘍を有する患者は、ゲフィチニブまたはエルロチニブに応答しない（Ｗｕら Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８；１４（１５）：４８７７−８２；Ｗｕら Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１；１７（１１）：３８１２−２１；Ｙａｓｕｄａら ２０１２）。典型的なＥＧＦＲエクソン２０挿入を持つＮＳＣＬＣの患者の後向き及び前向きな解析では、ほとんどが、ゲフィチニブまたはエルロチニブまたはアファチニブによる治療の過程で、進行性の疾患を示した（Ｙａｓｕｄａら ２０１２；Ｙａｓｕｄａら ２０１３）。
報告によると、ＨＥＲ２変異はＮＳＣＬＣの約２〜４％に存在する（Ｂｕｔｔｉｔｔａら Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００６；１１９：２５８６−２５９１；Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５；６５：１６４２−６；Ｓｔｅｐｈｅｎｓら Ｎａｔｕｒｅ ２００４；４３１：５２５−６）。最も一般的な変異は、エクソン２０内のインフレーム挿入である。ＨＥＲ２関連ＮＳＣＬＣを有する患者の８３％では、ＨＥＲ２のエクソン２０のコドン７７５で、４アミノ酸ＹＶＭＡの挿入変異が生じる（Ａｒｃｉｌａら Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２；１８：４９１０−４９１８）。ＨＥＲ２変異は、腺癌の組織診断で、「非喫煙者」（患者の生涯において１００個のタバコ未満と定義される）により一般的であると思われる（Ｂｕｔｔｉｔｔａら ２００６；Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕら ２００５；Ｓｔｅｐｈｅｎｓら ２００４）。しかし、ＨＥＲ２変異は、以前及び現在の喫煙者ならびに他の組織診断を含めた、ＮＳＣＬＣの他のサブセットでも見つけることができる（Ｂｕｔｔｉｔｔａら ２００６；Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕら ２００５；Ｓｔｅｐｈｅｎｓら ２００４）。このエクソン２０の挿入は、ＨＥＲ２キナーゼ活性の増大及び下流の経路を介するシグナリングの増強をもたらし、これによって、生存、侵襲性及び腫瘍形成能が増大する（Ｗａｎｇら Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ
２００６；１０：２５−３８）。ＨＥＲ２のＹＶＭＡ変異を持つ腫瘍は、大部分は既知のＥＧＦＲ阻害剤に抵抗性である（Ａｒｃｉｌａら ２０１２）。
ａ）変異型ＥＧＦＲ、例えば、１つまたは複数のエクソン２０挿入、ＤＴまたはＬＴを有するＥＧＦＲ、及びｂ）変異型ＨＥＲ２、例えばＹＶＭＡ挿入変異を有するＨＥＲ２に対して阻害活性を有する化合物が本明細書に開示される。化合物及びそれを含む医薬組成物を調製する方法も開示される。さらに、エクソン２０挿入変異を有するまたはＤＴ若しくはＬＴ変異を有する変異型ＥＧＦＲを阻害するための、及び変異型ＨＥＲ２を阻害するための方法、ならびに、心配事の既知の治療に抵抗性である場合を含めて、こうした変異型ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２タンパク質のうちのいずれかによって媒介される疾患の治療方法が開示される。
Ｃｈｏｎｇら Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．２０１３；１９（１１）：１３８９−１４００ Ｌｙｎｃｈら Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００４；３５０（２１）：２１２９−３９ Ｐａｏら Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１０；１０：７６０−７７４ Ｓｈａｒｍａ，Ｎａｔ Ｒｅ．Ｃａｎｃｅｒ ２００７；７：１６９ Ｓｏｒｄｅｌｌａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０５：１１６３ Ｍｕｌｌｏｙら，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７；６７：２３２５ Ａｒｃｉｌａら ２０１３；１２（２）：２２０−９ Ｍｉｔｓｕｄｏｍｉ ａｎｄ Ｙａｔａｂｅ ＦＥＢＳ Ｊ．２０１０；２７７（２）：３０１−８ Ｏｘｎａｒｄら Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ．２０１３；８（２）：１７９−８４ Ｙａｓｕｄａら Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１２；１３（１）：ｅ２３−３１ Ｅｎｇｅｌｍａｎら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７；６７（２４）：１１９２４−３２ Ｌｉら Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００８：２７（３４）：４７０２−１１；Ｙａｓｕｄａら ２０１２ Ｙａｓｕｄａら Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１３；５（２１６）：２１６ｒａ１７７ Ｙｕｚａら Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ．２００７；６（５）：６６１−７ Ｚｈｏｕら Ｎａｔｕｒｅ ２００９；４６２（７２７６）：１０７０−４ Ｗａｌｔｅｒら Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１３；３（１２）：１４０４−１５ Ｗｕら Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８；１４（１５）：４８７７−８２ Ｗｕら Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１；１７（１１）：３８１２−２１ Ｂｕｔｔｉｔｔａら Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００６；１１９：２５８６−２５９１ Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５；６５：１６４２−６ Ｓｔｅｐｈｅｎｓら Ｎａｔｕｒｅ ２００４；４３１：５２５−６ Ａｒｃｉｌａら Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１２；１８：４９１０−４９１８ Ｗａｎｇら Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００６；１０：２５−３８
変異型ＥＧＦＲタンパク質、例えば、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の変異を有するＥＧＦＲを阻害することができる化合物が、本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて、変異型ＥＧＦＲ、例えば、１つまたは複数のエクソン２０変異を有するＥＧＦＲを選択的に阻害する。他の実施形態では、化合物は、変異型ＥＧＦＲ、例えばエクソン１９またはエクソン２１の変異とともにエクソン２０点変異を有するＥＧＦＲを選択的に阻害する。そのような阻害剤は、変異型ＥＧＦＲ活性と関係がある疾患及び障害を回復させるのに有効であり得る。
本明細書に開示される化合物は、変異型ＨＥＲ２、例えば、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の変異を有するＨＥＲ２を阻害することができる。いくつかの実施形態では、開示される化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて、変異型ＨＥＲ２、例えば、１つまたは複数のエクソン２０変異を有するＨＥＲ２を選択的に阻害する。そのような阻害剤は、変異型ＨＥＲ２活性と関係がある疾患及び障害を回復させるのに有効であり得る。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な形態を提供する：
（式中：
Ａは
から選択され；
Ｘ１はＮ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２はＮ及びＣＲ２から選択され；
Ｘ３はＮ及びＣＲ４から選択され；
各Ｘ４はＮ及びＣＲ７から独立に選択され；
Ｘ５はＮ及びＣＲ８から選択され；
Ｘ６はＮ及びＣＲ９から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２からそれぞれ独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１１から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２若しくは３個のＲ１２で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２から独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；任意の２個の隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、アシル、アルキル、アミド、アミノ、カルバメート、カルボニル及び尿素から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；
各Ｒ１２は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される）。
以下の実施形態では、すべての可変物は、式Ｉについて及び／または以下の他の個所で記載される通りである。
式Ｉは、式Ａａ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ａｂ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ａｃ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ａｄ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ａｅ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ａｆ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ｂａ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ｂｂ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ｂｃ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ｂｄ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ｂｅ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ｂｆ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ｂｇ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ｂｈ：
の化合物を含む。
式Ｉは、式Ｂｉ：
の化合物を含む。
ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン中の１つまたは複数の挿入または欠失変異に関連するがんを治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法も、本明細書に開示される。
本明細書に記載の化合物及び１種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤を含む組成物（例えば医薬組成物）も開示される。いくつかの実施形態では、エクソン２０変異型ＥＧＦＲを阻害する方法であって、エクソン２０変異型ＥＧＦＲを有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物と接触させることを含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、エクソン２０変異型ＥＧＦＲを阻害する方法であって、前記エクソン２０変異型ＥＧＦＲが細胞中に存在する方法が提供される。この阻害は、野生型と比べて、エクソン２０変異型ＥＧＦＲについて選択的であり得る。他の態様では、阻害は、様々ながん、例えば、限定されないが、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、膵臓がん及び頭頸部がんから選択される障害を罹患する対象において行われ得る。いくつかの実施形態では、第２の治療剤を対象に投与することができる。
一態様では、式Ｉの化合物が本明細書で提供される：
（式中：
Ａは
から選択され；
Ｘ１は
から選択され；
Ｘ２はＮ及びＣＲ２から選択され；
Ｘ３はＮ及びＣＲ４から選択され；
各Ｘ４はＮ及びＣＲ７から独立に選択され；
Ｘ５はＮ及びＣＲ８から選択され；
Ｘ６はＮ及びＣＲ９から選択され；
各Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ１’はＨ及びアルキルから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２からそれぞれ独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１１から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２若しくは３個のＲ１２で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２から独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；任意の２個の隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、アシル、アルキル、アミド、アミノ、カルバメート、カルボニル及び尿素から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；
各Ｒ１２は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される）。
以下の実施形態では、すべての可変物は、式Ｉについて及び／または以下の本開示のさらなる態様において記載される通りである。
変異型ＥＧＦＲまたは変異型ＨＥＲ２に関連するがんを治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法が提供される。ある種の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、変異型ＥＧＦＲ、例えば、限定されないが、エクソン１９、２０及び／または２１ドメイン中に１つまたは複数の挿入、点または欠失変異を有するＥＧＦＲを選択的に調節する。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、変異型ＨＥＲ２、例えば、限定されないが、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の挿入、点または欠失変異を有するＨＥＲ２を選択的に調節する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の挿入変異を有する変異型ＥＧＦＲを選択的に調節する。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の欠失変異を有する変異型ＥＧＦＲを選択的に調節する。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の点変異を有する変異型ＥＧＦＲを選択的に調節する。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エクソン１９ドメイン中に１つまたは複数の挿入または欠失変異を有する変異型ＥＧＦＲを選択的に調節する。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エクソン２１ドメイン中に１つまたは複数の挿入、欠失または点変異を有する変異型ＥＧＦＲを選択的に調節する。
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、野生型ＥＧＦＲと比べて、１つまたは複数の挿入または欠失変異を有する変異型ＥＧＦＲを選択的に阻害する。他の実施形態では、開示される化合物は、エクソン１９欠失変異またはエクソン２１点変異と同時にエクソン２０点変異を有する変異型ＥＧＦＲを選択的に阻害する。さらなる実施形態では、開示される化合物は、１つまたは複数のエクソン１９欠失変異を有する変異型ＥＧＦＲを選択的に阻害する。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エクソン２１点変異（例えば、Ｌ８５８Ｒ）を有する変異型ＥＧＦＲを選択的に阻害する。非限定例として、選択性の比は、約１０倍超、約２０倍超、約３０倍超、約４０倍超、約５０倍超、約６０倍超、約７０倍超、約８０倍超、約１００倍超、約１２０倍超または約１５０倍超であり得、この場合、選択性は当技術分野で既知のインビトロアッセイによって測定することができる。選択性を測定するための。アッセイの非限定例としては、酵素的アッセイ、細胞増殖アッセイ及びＥＧＦＲリン酸化アッセイが挙げられる。一実施形態では、選択性は、細胞増殖アッセイによって決定することができる。別の実施形態では、選択性は、ＥＧＦＲリン酸化アッセイによって決定することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物の変異型ＥＧＦＲ阻害活性は、約１０００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満または約１０ｎＭ未満であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物及び１種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤を含む組成物（例えば医薬組成物）が提供される。いくつかの実施形態では、エクソン２０変異型ＥＧＦＲを阻害する方法であって、エクソン２０変異型ＥＧＦＲを有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物と接触させることを含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、エクソン２０変異型ＥＧＦＲを阻害する方法であって、前記エクソン２０変異型ＥＧＦＲが細胞中に存在する方法が提供される。この阻害は、野生型ＥＧＦＲと比べて、エクソン２０変異型ＥＧＦＲについて選択的であり得る。他の態様では、阻害は、様々ながん、例えば、限定されないが、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、膵臓がん及び頭頸部がんから選択される障害を罹患する対象において行われ得る。いくつかの実施形態では、第２の治療剤を対象に投与することができる。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物を調製する方法を提供する。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物を含む反応混合物を提供する。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物を含むキットを提供する。
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態は、対象においてエクソン２０変異型ＥＧＦＲ媒介性障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態は、対象においてエクソン２０変異型ＨＥＲ２媒介性障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物または医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態は、対象における本明細書に記載の疾患または障害の治療のための、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態は、対象におけるエクソン２０変異型ＥＧＦＲ障害の治療のための、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態は、対象におけるエクソン２０変異型ＨＥＲ２障害の治療のための、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態は、対象における本明細書に記載の疾患または障害の治療のための、医薬の製造における本明細書に記載の化合物または医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態は、対象におけるエクソン２０変異型ＥＧＦＲ媒介性障害の治療のための、医薬の製造における本明細書に記載の化合物または医薬組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態は、対象におけるエクソン２０変異型ＨＥＲ２媒介性障害の治療のための、医薬の製造における本明細書に記載の化合物または医薬組成物の使用を提供する。
参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許及び特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的に及び個々に示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合には、本明細書のいかなる定義も含めて、本出願を優先する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン中の１つまたは複数の挿入または欠失変異に関連するがんの治療方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物：
またはその医薬的に許容可能な形態をそれを必要とする対象に投与することを含む、前記方法：
（式中、
Ａは
から選択され；
Ｘ１はＮ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２はＮ及びＣＲ２から選択され；
Ｘ３はＮ及びＣＲ４から選択され；
各Ｘ４はＮ及びＣＲ７から独立に選択され；
Ｘ５はＮ及びＣＲ８から選択され；
Ｘ６はＮ及びＣＲ９から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２からそれぞれ独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１１から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２若しくは３個のＲ１２で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２から独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；任意の２個の隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、アシル、アルキル、アミド、アミノ、カルバメート、カルボニル及び尿素から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；
各Ｒ１２は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される）。
（項目２）
Ａが
から選択され；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＲ４であり；
Ｒ１がＨ、アルキル、アミド、エステル、ハロ及びＣＮから選択され、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ３がアルコキシであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択され、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれが、０、１、２若しくは３個のＲ１２で置換され；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ、アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択され；
Ｒ８がＨ、アルキル及びアミノから選択され、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ９がＨ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で置換され；
各Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ａが
から選択され；
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＲ４であり；
Ｒ１がＨ、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ及びＣＮから選択され；
Ｒ３がＭｅ及びＯＭｅから選択され；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−（ジメチル−アミノ）ピロリジン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル、［２−（ジメチルアミノ）エチル］−（メチル）アミノ、［２−（メチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ、５−メチル−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチルヘキサ−ヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］ピペラジン−１−イル、メチル［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ、メチル［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、１−アミノ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペラジン−１−イルから選択され；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ８がＨ及びＭｅから選択される、
項目１に記載の方法。
（項目４）
前記医薬的に許容可能な形態が、塩酸塩、メシル酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩及びクエン酸塩から選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記医薬的に許容可能な形態が前記メシル酸塩である、項目４に記載の方法。
（項目６）
Ｘ１がＮである、項目１に記載の方法。
（項目７）
Ｘ１がＣＲ１である、項目１に記載の方法。
（項目８）
Ｘ２がＮである、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
Ｘ２がＣＲ２であり、Ｒ２がＨである、項目１または６〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
Ｘ３がＮである、項目１に記載の方法。
（項目１１）
Ｘ３がＣＲ４であり、Ｒ４がＨである、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
Ａが
である、項目２に記載の方法。
（項目１３）
Ｘ４がＮである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨ、アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
Ｘ５がＮである、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
Ｘ５がＣＲ８であり、Ｒ８がＨ及びアルキルから選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
Ｘ６がＮである、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
Ｘ６がＣＲ９であり、Ｒ９がＨ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で置換される、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
Ａが
である、項目１２に記載の方法。
（項目２０）
Ａが
である、項目２に記載の方法。
（項目２１）
Ｘ４がＮである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨ、アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
Ｘ５がＮである、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
Ｘ５がＣＲ８であり、Ｒ８がＨ及びアルキルから選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
Ｘ６がＮである、項目２０に記載の方法。
（項目２６）
Ｘ６がＣＲ９であり、Ｒ９がＨ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で置換される、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
Ａが
である、項目２０に記載の方法。
（項目２８）
Ａが
である、項目２０に記載の方法。
（項目２９）
Ａが
である、項目２０に記載の方法。
（項目３０）
Ａが
である、項目２に記載の方法。
（項目３１）
Ｘ４がＮである、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨ、アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
Ｘ５がＮである、項目３０に記載の方法。
（項目３４）
Ｘ５がＣＲ８であり、Ｒ８がＨ及びアルキルから選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３５）
Ｘ６がＮである、項目３０に記載の方法。
（項目３６）
Ｘ６がＣＲ９であり、Ｒ９がＨ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で置換される、項目３０に記載の方法。
（項目３７）
Ａが
である、項目３０に記載の方法。
（項目３８）
Ａが
である、項目２に記載の方法。
（項目３９）
各Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨであり、または任意の２個の隣接するＲ７基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール環を形成し、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
Ａが
から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４１）
Ａが
である、項目２に記載の方法。
（項目４２）
Ｘ４がＮである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨ アルキル、アルコキシ、アミド、エステル、シクロヘキシル及びＣＮから選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨ、アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
Ｒ７がＨまたは−ＯＭｅである、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
Ｒ８がＨ及びアルキルから選択することができ、前記アルキルが０または１個のＲ１２で置換され、Ｒ１２がアミノ、アミド及びヒドロキシから選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４７）
Ｒ８がＨ、Ｍｅ及びＥｔから選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４８）
Ｘ６がＮである、項目４１に記載の方法。
（項目４９）
Ｘ６がＣＲ９であり、Ｒ９がＨ、ＣＮ、アルキル、エステル、アミド、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で置換される、項目４１に記載の方法。
（項目５０）
Ｒ９がＨ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で置換される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
Ｒ９が
から選択される、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
Ａが
である、項目１に記載の方法。
（項目５３）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がシアノ、エステル及びヘテロアリールから選択される、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
Ａが
であり、Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がエステルである、項目１に記載の方法。
（項目５５）
Ａが
であり、Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がエステルである、項目１に記載の方法。
（項目５６）
Ｒ９がＨである、項目５０に記載の方法。
（項目５７）
Ａが
から選択される、項目２に記載の方法。
（項目５８）
Ｘ４がＮである、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨ、アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
Ｒ８がＨ及びアルキルから選択される、項目５７に記載の方法。
（項目６１）
Ｘ６がＮである、項目５７に記載の方法。
（項目６２）
Ｘ６がＣＲ９であり、Ｒ９がＨ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で置換される、項目５７に記載の方法。
（項目６３）
Ｒ１１が１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２が、アミノまたはヘテロシクリルである、項目５７に記載の方法。
（項目６４）
Ａが
から選択される、項目１に記載の方法。
（項目６５）
Ｒ１１が、
から選択される、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、エステル、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、尿素、ホスフィンオキシド、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換される、項目１に記載の方法。
（項目６７）
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、エステル、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換される、項目１に記載の方法。
（項目６８）
Ｒ１がアミド、エステル、ＣＮ及びヘテロアリールから選択される、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記エステルが、
から選択される、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記エステルが、
から選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記エステルが、
から選択される、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記エステルが、
から選択される、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記アミドが、
から選択される、項目６９に記載の方法。
（項目７４）
前記アミドが
から選択される、項目６８に記載の方法。
（項目７５）
Ｒ３がＨ、アルキル、アルコキシ及びハロから選択される、項目１に記載の方法。
（項目７６）
前記アルコキシが−ＯＭｅである、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
Ｒ５がＨ、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択され、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれが、０、１、２若しくは３個のＲ１２で置換される、項目１に記載の方法。
（項目７８）
Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０がアルキルであり、Ｒ１１が１または２個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２がアミノまたはヘテロシクリルである、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０または１個のＲ１２で置換されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成する、項目７７に記載の方法。
（項目８０）
Ｒ５が−ＯＲ１１であり、Ｒ１１が０、１または２個のＲ１２で置換されたアルキルであり、各Ｒ１２が、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルから独立に選択される、項目７７に記載の方法。
（項目８１）
Ｒ５が、
から選択される、項目７７に記載の方法。
（項目８２）
Ｒ５が、
から選択される、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
Ｒ５が
から選択される、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
Ｒ５が
から選択される、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
Ｒ６が、Ｈ及び１個のＲ１２で置換されたアルキルから選択される、項目１に記載の方法。
（項目８６）
Ｒ６がアルキル、ＣＮ及びハロから選択される、項目１に記載の方法。
（項目８７）
Ｒ１２がヘテロシクリルである、項目８５に記載の方法。
（項目８８）
Ｒ６がＨである、項目８５に記載の方法。
（項目８９）
各Ｒ７が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２及びヘテロアリールから独立に選択され、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；任意の２個の隣接するＲ７基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換される、項目１に記載の方法。
（項目９０）
Ｒ８が、Ｈ、アシル、アルキル、シクロアルキル、アミド、アミノ、カルバメート、カルボニル及び尿素から選択され、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換される、項目１に記載の方法。
（項目９１）
Ａが
から選択され；
Ｘ１がＮ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＲ４であり；
Ｘ４がＮ及びＣＲ７から選択され；
Ｘ６がＣＲ９であり；
Ｒ１がＨ、アルキル及びエステルから選択され；
Ｒ３がアルコキシであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ及びアルコキシから選択され；
Ｒ８がＨ及びアルキルから選択され；
Ｒ９がＨ、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０または１個のＲ１２で置換され、Ｒ１２がハロであり；
Ｒ１０がアルキルであり；
Ｒ１１が１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２がアミノまたはヘテロシクリルで置換される、
項目１に記載の方法。
（項目９２）
Ａが
から選択され；
Ｘ１がＣＲ１であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＲ４であり；
Ｘ４がＣＲ７であり；
Ｘ６がＣＲ９であり；
Ｒ１が、Ｈ、エステル、ハロ及びＣＮから選択され；
Ｒ３がアルコキシであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で独立に置換され、Ｒ１２がアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルであり；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれが、１個のＲ１２で置換され、Ｒ１２がアルキルまたはアミノであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７が、Ｈ及び１個のＲ１２で置換されたアルコキシから選択され、Ｒ１２がアミノまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８がアルキルであり；
Ｒ９が、Ｈ及び２個のＲ１２で置換されたアリールから選択され、Ｒ１２がアルコキシまたはハロであり；
Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ独立にアルキルであり、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で独立に置換され、Ｒ１２がアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルである、
項目１に記載の方法。
（項目９３）
Ａが
から選択され；
Ｘ１がＮ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＲ４であり；
Ｘ４がＣＲ７であり；
Ｘ６がＣＲ９であり；
Ｒ１がＨ、エステル、ハロ及びＣＮから選択され；
Ｒ３がアルコキシであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で独立に置換され、Ｒ１２がアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルであり；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれが、１個のＲ１２で置換され、Ｒ１２がアルキルまたはアミノであり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ及びアルコキシから選択され；
Ｒ８がＨ及びアルキルから選択され；
Ｒ９がＨ、ヘテロシクリル及びアリールから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１がそれぞれ独立にアルキルであり、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で独立に置換され、Ｒ１２がアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルである、
項目１に記載の方法。
（項目９４）
前記式Ｉの化合物が以下から選択される化合物である、項目１に記載の方法：
Ｎ−（３−（（５−クロロ−４−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（５−シアノ−４−（１−メチル−６−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（５−シアノ−４−（１−メチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）−アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
Ｎ−（３−（（５−シアノ−４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−イソブチルアミド−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；及び
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。
（項目９５）
前記式Ｉの化合物が以下から選択される化合物である、項目１に記載の方法：
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｓｅｃ−ブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）−アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
シクロプロピルメチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
シクロブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（（４−（２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
オキセタン−３−イル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；及び
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；及び
Ｎ−（５−（（４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
（項目９６）
前記式Ｉの化合物が以下から選択される化合物である、項目１に記載の方法：
Ｎ−（３−（（５−シアノ−４−（１−メチル−６−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（５−クロロ−４−（１−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−ピバルアミドピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；及び
Ｎ−（５−（（４−（２−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
（項目９７）
それを必要とする対象におけるがんの治療方法であって、前記がんが、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン中の１つまたは複数の挿入または欠失変異と関係があり、治療有効量の以下の化合物のうちのいずれか１つまたはその医薬的に許容可能な形態を前記対象に投与することを含む、前記方法：
（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド；
Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド；
Ｎ−［３−［［２−［［４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−メトキシフェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−２−プロペンアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；及び
Ｎ−［３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル］−６−［５−［（２−メチルスルホニルエチルアミノ）メチル］−２−フリル］キナゾリン−４−アミン。
（項目９８）
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な形態：
（式中：
Ａは
から選択され；
Ｘ１は
から選択され；
Ｘ２はＮ及びＣＲ２から選択され；
Ｘ３はＮ及びＣＲ４から選択され；
各Ｘ４はＮ及びＣＲ７から独立に選択され；
Ｘ５はＮ及びＣＲ８から選択され；
Ｘ６はＮ及びＣＲ９から選択され；
各Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ１’はＨ及びアルキルから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２からそれぞれ独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１１から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２若しくは３個のＲ１２で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２から独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；任意の２個の隣接するＲ７基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、アシル、アルキル、アミド、アミノ、カルバメート、カルボニル及び尿素から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；
各Ｒ１２は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される）。
（項目９９）
Ｘ１が
である、項目９８に記載の化合物。
（項目１００）
Ｘ１が
である、項目９８に記載の化合物。
（項目１０１）
Ｘ１が
から選択される、項目９８に記載の化合物。
（項目１０２）
Ｘ１が
から選択される、項目１０１に記載の化合物。
（項目１０３）
Ｘ１が
から選択される、項目１０２に記載の化合物。
（項目１０４）
Ｘ１が
から選択される、項目１０３に記載の化合物。
（項目１０５）
前記アミドが
から選択される、項目１００に記載の方法。
（項目１０６）
Ｘ２がＮである、項目９８に記載の化合物。
（項目１０７）
Ｘ２がＣＨである、項目９８に記載の化合物。
（項目１０８）
Ｘ３がＮである、項目９８〜１０７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０９）
Ｘ３がＣＲ４であり、Ｒ４がＨである、項目９８〜１０７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１０）
Ａが
である、項目９８に記載の化合物。
（項目１１１）
Ｘ４がＮである、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１２）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨ、アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１３）
Ｘ５がＮである、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１４）
Ｘ５がＣＲ８であり、Ｒ８がＨ及びアルキルから選択される、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１５）
Ｘ６がＮである、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１６）
Ｘ６がＣＲ９であり、Ｒ９がＨ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で置換される、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１７）
Ａが
である、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１８）
Ａが
である、項目１１０に記載の化合物。
（項目１１９）
Ａが
である、項目９８に記載の化合物。
（項目１２０）
Ｘ４がＮである、項目１１９に記載の化合物。
（項目１２１）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨ、アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される、項目１１９に記載の化合物。
（項目１２２）
Ｘ６がＮである、項目１１９に記載の化合物。
（項目１２３）
Ｘ６がＣＲ９であり、Ｒ９がＨ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で置換される、項目１１９に記載の化合物。
（項目１２４）
Ａが
である、項目１１９に記載の化合物。
（項目１２５）
Ａが
である、項目１１９に記載の化合物。
（項目１２６）
Ａが
である、項目９８に記載の化合物。
（項目１２７）
Ｘ４がＮである、項目１２６に記載の化合物。
（項目１２８）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨ、アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される、項目１２６に記載の化合物。
（項目１２９）
Ｘ５がＮである、項目１２６に記載の化合物。
（項目１３０）
Ｘ５がＣＲ８であり、Ｒ８がＨ及びアルキルから選択される、項目１２６に記載の化合物。
（項目１３１）
Ｘ６がＮである、項目１２６に記載の化合物。
（項目１３２）
Ｘ６がＣＲ９であり、Ｒ９がＨ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で置換される、項目１２６に記載の化合物。
（項目１３３）
Ａが
である、項目１２６に記載の化合物。
（項目１３４）
Ａが
である、項目９８に記載の化合物。
（項目１３５）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨであり、または任意の２個の隣接するＲ７基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール若しくはヘテロアリール環を形成し、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換される、項目１３４に記載の化合物。
（項目１３６）
Ａが
から選択される、項目９８に記載の化合物。
（項目１３７）
Ａが
である、項目９８に記載の化合物。
（項目１３８）
Ｘ４がＮである、項目１３７に記載の化合物。
（項目１３９）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨ アルキル、アルコキシ、アミド、エステル、シクロヘキシル及びＣＮから選択される、項目１３７に記載の化合物。
（項目１４０）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨ、アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される、項目１３９に記載の化合物。
（項目１４１）
Ｒ８がＨ及びアルキルから選択され得、前記アルキルが０または１個のＲ１２で置換され、Ｒ１２がアミノ、アミド及びヒドロキシから選択される、項目１３７に記載の化合物。
（項目１４２）
Ｒ７がＨまたは−ＯＭｅである、項目１４０に記載の化合物。
（項目１４３）
Ｒ８がＨ、Ｍｅ及びＥｔから選択される、項目１４０に記載の化合物。
（項目１４４）
Ｘ６がＮである、項目１４０に記載の化合物。
（項目１４５）
Ｘ６がＣＲ９であり、Ｒ９がＨ、ＣＮ、アルキル、エステル、アミド、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で置換される、項目１３７に記載の方法。
（項目１４６）
Ｘ６がＣＲ９であり、Ｒ９がＨ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で置換される、項目１４５に記載の化合物。
（項目１４７）
Ｒ９が
から選択される、項目１４６に記載の化合物。
（項目１４８）
Ａが
である、項目１に記載の化合物。
（項目１４９）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がシアノ、エステル及びヘテロアリールから選択される、項目１４８に記載の方法。
（項目１５０）
Ａが
であり、Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がエステルである、項目１に記載の方法。
（項目１５１）
Ａが
であり、Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がエステルである、項目１に記載の方法。
（項目１５２）
Ｒ９がＨである、項目１４６に記載の化合物。
（項目１５３）
Ａが
から選択される、項目９８に記載の化合物。
（項目１５４）
Ｘ４がＮである、項目１５３に記載の化合物。
（項目１５５）
Ｘ４がＣＲ７であり、Ｒ７がＨ、アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される、項目１５３に記載の化合物。
（項目１５６）
Ｒ８がＨ及びアルキルから選択される、項目１５３に記載の化合物。
（項目１５７）
Ｘ６がＮである、項目１５３に記載の化合物。
（項目１５８）
Ｘ６がＣＲ９であり、Ｒ９がＨ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１または２個のＲ１２で置換される、項目１５３に記載の化合物。
（項目１５９）
Ｒ１１が１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２が、アミノまたはヘテロシクリルである、項目１５３に記載の化合物。
（項目１６０）
Ａが
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１６１）
Ａが
から選択される、項目１５３に記載の化合物。
（項目１６２）
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、エステル、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、尿素、ホスフィンオキシド、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換される、項目１に記載の方法。
（項目１６３）
Ｒ３がＨ、アルキル、アルコキシ及びハロから選択される、項目９８に記載の化合物。
（項目１６４）
前記アルコキシが−ＯＭｅである、項目１６３に記載の化合物。
（項目１６５）
Ｒ５が、Ｈ、アルキニル−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択され、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ１０及びＲ１１が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれが、０若しくは１個のＲ１２で置換され得る、項目９８に記載の化合物。
（項目１６６）
Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０がアルキルであり、Ｒ１１が１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２が、アミノまたはヘテロシクリルである、項目１６５に記載の化合物。
（項目１６７）
Ｒ５が、
から選択される、項目１６５に記載の化合物。
（項目１６８）
Ｒ５が、
から選択される、項目１６７に記載の化合物。
（項目１６９）
Ｒ５が
から選択される、項目１６８に記載の化合物。
（項目１７０）
Ｒ５が
から選択される、項目１６８に記載の化合物。
（項目１７１）
Ｒ６がアルキル、ＣＮ及びハロから選択される、項目１に記載の方法。
（項目１７２）
Ｒ１２がヘテロシクリルである、項目１７１に記載の方法。
（項目１７３）
Ｒ６が、Ｈ及び１個のＲ１２で置換されたアルキルから選択され、Ｒ１２がアミノである、項目９８に記載の化合物。
（項目１７４）
Ｒ６がＨである、項目１７３に記載の化合物。
（項目１７５）
各Ｒ７が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２及びヘテロアリールから独立に選択され、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；任意の２個の隣接するＲ７基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換される、項目１に記載の方法。
（項目１７６）
Ｒ８が、Ｈ、アシル、アルキル、シクロアルキル、アミド、アミノ、カルバメート、カルボニル及び尿素から選択され、これらのそれぞれが、０、１、２または３個のＲ１２で置換される、項目１に記載の方法。
（項目１７７）
Ａが
から選択され；
Ｘ１が
であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＲ４であり；
Ｒ１がアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３がアルコキシであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ８がアルキルであり；
Ｒ１０がアルキルであり、
Ｒ１１が１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２がアミノまたはヘテロシクリルである、
項目９８に記載の化合物。
（項目１７８）
Ａが
から選択され；
Ｘ１が
であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＲ４であり；
Ｘ４がＮ及びＣＲ７から選択され；
Ｒ１がアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり；
Ｒ３がアルコキシであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ７がＨ及びアルコキシから選択され；
Ｒ８がＨ及びアルキルから選択され；
Ｒ１０がアルキルであり、
Ｒ１１が１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２がアミノまたはヘテロシクリルである、
項目９８に記載の化合物。
（項目１７９）
Ａが
であり；
Ｘ１が
であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＲ４であり；
Ｒ１がアルキルであり；
Ｒ３がアルコキシであり；
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ１０がアルキルであり、
Ｒ１１が１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２がヘテロシクリルである、
項目９８に記載の化合物。
（項目１８０）
前記化合物がイソプロピル（Ｒ）−２−（（５−（アクリロイル−２−アザニル）−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−２−アザニル）−４−（ベンゾフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはその医薬的に許容可能な形態である、項目１７９に記載の化合物。
（項目１８１）
Ａが
であり；
Ｘ１が
であり；
Ｘ２がＮであり；
Ｘ３がＣＲ４であり；
Ｒ１がアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ５が−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６がＨであり；
Ｒ１０がアルキルであり、
Ｒ１１が１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２がアミノである、
項目９８に記載の化合物。
（項目１８２）
前記式Ｉの化合物が以下から選択される化合物である、項目９８に記載の化合物：
Ｓｅｃ−ブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
シクロプロピルメチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
シクロブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
オキセタン−３−イル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−ピバルアミドピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）−アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）−アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−イソブチルアミド−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；及び
メチル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
またはこれらの医薬的に許容可能な形態。
（項目１８３）
前記式Ｉの化合物が以下から選択される化合物である、項目９８に記載の化合物：
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−プロピオンアミドピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
イソプロピル（Ｒ）−２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル（Ｒ）−２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（ベンゾフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル（Ｒ）−２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル（Ｒ）−２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル（Ｒ）−２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；及び
Ｎ−（５−（（４−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
またはこれらの医薬的に許容可能な形態。
（項目１８４）
前記式Ｉの化合物が以下から選択される化合物である、項目９８に記載の化合物：
Ｎ−（５−（（４−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−エチル−４−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）−アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル４−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；及び
メチル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート；
またはこれらの医薬的に許容可能な形態。
（項目１８５）
前記式Ｉの化合物が以下から選択される化合物である、項目９８に記載の化合物：
メチル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート；
メチル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート；
メチル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート；
イソプロピル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート；
イソプロピル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート；
メチル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート；
イソプロピル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（（４−（２−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（（４−（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；及び
３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
またはこれらの医薬的に許容可能な形態。
（項目１８６）
前記式Ｉの化合物が以下から選択される化合物である、項目９８に記載の化合物：
３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−（ジメチルホスホリル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（（５−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（３−メチルウレイド）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；及び
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−２−（（２−オキソアゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
またはこれらの医薬的に許容可能な形態。
（項目１８７）
前記式Ｉの化合物が以下から選択される化合物である、項目９８に記載の化合物：
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−ピバルアミドピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；及び
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）−アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
またはこれらの医薬的に許容可能な形態。
（項目１８８）
前記化合物のメチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはその医薬的に許容可能な形態。
（項目１８９）
前記化合物の化合物イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはその医薬的に許容可能な形態。
（項目１９０）
前記化合物のイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはその医薬的に許容可能な形態。
（項目１９１）
前記化合物のイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはその医薬的に許容可能な形態。
（項目１９２）
前記化合物のイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはその医薬的に許容可能な形態。
（項目１９３）
前記化合物のイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはその医薬的に許容可能な形態。
（項目１９４）
前記化合物のＮ−（２，４−ジメトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−ピバルアミドピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドまたはそれらの医薬的に許容可能な形態。
（項目１９５）
前記化合物のイソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）−アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはそれらの医薬的に許容可能な形態。
（項目１９６）
項目９８〜１９５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な形態及び医薬的に許容可能な担体、希釈剤またはビヒクルを含む、医薬組成物。
（項目１９７）
ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン中の１つまたは複数の挿入または欠失変異と関連するがんの治療方法であって、治療有効量の項目９８に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な形態をそれを必要とする対象において対象に投与することを含む、前記方法。
（項目１９８）
前記がんが、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん及び頭頸部がんから選択される、項目１または１９７に記載の方法。
（項目１９９）
前記がんが、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮がん及び胃がんから選択される、項目１または１９７に記載の方法。
（項目２００）
前記がんが非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、項目１または１９７に記載の方法。
（項目２０１）
前記ＮＳＣＬＣがＥＧＦＲのエクソン２０ドメイン中の変異に起因する、項目２００に記載の方法。
（項目２０２）
前記変異がＥＧＦＲのエクソン２０ドメイン中の挿入変異である、項目２０１に記載の方法。
（項目２０３）
ＥＧＦＲのエクソン２０ドメイン中の前記変異が、ＮＰＧ、ＡＳＶまたはＴ７９０Ｍから選択される、項目２０２に記載の方法。
（項目２０４）
ＥＧＦＲのエクソン２０ドメイン中の前記変異が、エクソン１９欠失変異またはエクソン２１点変異を併発するＴ７９０Ｍである、項目２０３に記載の方法。
（項目２０５）
前記ＮＳＣＬＣが、ＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン中の変異に起因する、項目２０４に記載の方法。
（項目２０６）
ＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン中の前記変異がＹＶＭＡ挿入変異である、項目２０５に記載の方法。
（項目２０７）
前記対象が、式Ｉの化合物以外のキナーゼ阻害剤に抵抗性である、項目１または１９７に記載の方法。
（項目２０８）
前記キナーゼ阻害剤がＥＧＦＲ阻害剤である、項目２０７に記載の方法。
（項目２０９）
前記キナーゼ阻害剤がＨＥＲ２阻害剤である、項目２０７に記載の方法。
（項目２１０）
それを必要とする対象におけるＥＧＦＲまたはその変異の阻害方法であって、治療有効量の項目１若しくは９８に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な形態を前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目２１１）
前記変異がＥＧＦＲのエクソン２０ドメイン中にある、項目２１０に記載の方法。
（項目２１２）
それを必要とする対象におけるＨＥＲ２またはその変異の阻害方法であって、治療有効量の項目１または９８に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な形態を前記対象に投与することを含む、前記方法。
（項目２１３）
前記変異がＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン中にある、項目２１２に記載の方法。
（項目２１４）
ａ）式Ｉ−１の化合物を式Ｉ−２の化合物と結合させて、式ＩＩ−１の化合物を形成することを含む、式ＩＩ−１の化合物の調製方法：
（式中：
Ａは
から選択され；
Ｘ１はＮ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２はＮ及びＣＲ２から選択され；
各Ｘ４はＮ及びＣＲ７から独立に選択され；
Ｘ５はＮ及びＣＲ８から選択され；
Ｘ６はＮ及びＣＲ９から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２から独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；任意の２個の隣接するＲ７基が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、アシル、アルキル、アミド、アミノ、カルバメート、カルボニル及び尿素から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；各Ｒ１２は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される）。
（項目２１５）
ｂ）式ＩＩ−１の前記化合物を式ＩＩ−２の化合物と結合させて、式ＩＩＩ−１の化合物を形成することをさらに含む、項目１に記載の方法：
（式中：
Ｘ３はＮ及びＣＲ４から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２からそれぞれ独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１１から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２若しくは３個のＲ１２で置換され；Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換される）。
（項目２１６）
ｃ１）式ＩＩＩ−１の前記化合物とＨＮＲ１０Ｒ１１を結合させて、式ＩＶ−１の化合物を形成することをさらに含む、項目２１４に記載の方法：
（式中：
Ｒ５はハロである）。
（項目２１７）
ｃ２）式ＩＩＩ−１の前記化合物とＨＯＲ１１を結合させて、式ＩＶ−２の化合物を形成することをさらに含む、項目２１４に記載の方法：
（式中：
Ｒ５はハロである）。
（項目２１８）
ｄ）式ＩＩＩ−１、ＩＶ−１またはＩＶ−２のうちのいずれか１つの化合物から式Ｖ−１の化合物を形成することをさらに含む、項目２１４に記載の方法：
（項目２１９）
ｅ）式Ｖ−１の化合物を式Ｖ−２またはＶ−３のいずれかの化合物と結合させて、式Ｉの化合物を形成することをさらに含む、項目２１４に記載の方法：
（式中：
Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換される）。
（項目２２０）
式Ｖ−１の前記化合物を式Ｖ−２の化合物と結合させて、式Ｉの前記化合物を形成する、項目２１９に記載の方法。
（項目２２１）
式Ｖ−１の前記化合物を式Ｖ−３の前記化合物と結合させて、式Ｉの前記化合物を形成する、項目２１９に記載の方法。
（項目２２２）
ステップａ）がＡｌＣｌ３またはＦｅＣｌ３の存在下で実施される、項目２１４に記載の方法。
（項目２２３）
ステップａ）がＡｌＣｌ３の存在下で実施される、項目２２２に記載の方法。
（項目２２４）
ステップｂ）がパラジウム触媒及び塩基の存在下で実施される、項目２１５に記載の方法。
（項目２２５）
前記Ｐｄ触媒が、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホス、Ｐｄ２ｄｂａ３及びキサントホスならびにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）から選択され；前記塩基がＣｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＭｅ及びＫＯＨから選択される、項目２２４に記載の方法。
（項目２２６）
前記パラジウム触媒がＰｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホスであり、前記塩基がＣｓ２ＣＯ３である、項目２２５に記載の方法。
（項目２２７）
ステップｂ）が酸触媒の存在下で実施される、項目２１５に記載の方法。
（項目２２８）
前記酸触媒がＴＦＡ、ＰＴＳＡ及びＨＣｌから選択される、項目２２７に記載の方法。
（項目２２９）
前記酸触媒がＴＦＡである、項目２２８に記載の方法。
（項目２３０）
ステップｂ）が塩基の存在下で実施される、項目２１５に記載の方法。
（項目２３１）
前記塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び炭酸カリウムから選択される、項目２３０に記載の方法。
（項目２３２）
前記塩基が炭酸カリウムである、項目２３１に記載の方法。
（項目２３３）
ステップｃ１）が塩基の存在下で実施される、項目２１６に記載の方法。
（項目２３４）
前記塩基がＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４及びＣｓ２ＣＯ３から選択される、項目２３３に記載の方法。
（項目２３５）
前記塩基がＫ２ＣＯ３である、項目２３４に記載の方法。
（項目２３６）
ステップｃ２）が塩基の存在下で実施される、項目２１７に記載の方法。
（項目２３７）
前記塩基がＮａＨ、ＫＨ及びＬｉＨから選択される、項目２３６に記載の方法。
（項目２３８）
前記塩基がＮａＨである、項目２３７に記載の方法。
（項目２３９）
ステップｄ）がＰｄ／Ｃ、ラネーニッケル、Ｐｄ（ＯＨ）２及びＰｔＯ２から選択される水素化触媒ならびにＨ２源の存在下で実施される、項目２１８に記載の方法。
（項目２４０）
前記水素化触媒がＰｄ／Ｃである、項目２３９に記載の方法。
（項目２４１）
ステップｄ）が酸化可能な金属及びプロトン源の存在下で実施される、項目２１８に記載の方法。
（項目２４２）
前記酸化可能な金属が、亜鉛、塩化第１スズ、鉄及びラネーニッケルから選択され；前記プロトン源が、塩酸、酢酸、ギ酸及び塩化アンモニウムから選択される、項目２４１に記載の方法。
（項目２４３）
前記酸化可能な金属が亜鉛であり、前記プロトン源が塩化アンモニウムである、項目２４２に記載の方法。
（項目２４４）
ステップｅ）がカップリング試薬及び塩基の存在下で実施される、項目２２０に記載の方法。
（項目２４５）
前記カップリング試薬が、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ及びＴ３Ｐから選択され；前記塩基がピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される、項目２４４に記載の方法。
（項目２４６）
前記カップリング試薬がＥＤＣＩであり、前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、項目２４５に記載の方法。
（項目２４７）
ステップｆ）が、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピペリジンから選択される塩基の存在下で、場合により実施される、項目２２１に記載の方法。
（項目２４８）
前記塩基がトリエチルアミンである、項目２４７に記載の方法。
（項目２４９）
ｆ）式Ｉの前記化合物を式ＨｍＺの酸と結合させて、式ＶＩ−１の酸付加塩を形成することをさらに含む、項目２１４に記載の方法：
（式中：
Ａはブレンステッド−ローリー酸の陰イオン形態であり；
ｍは１、２または３であり；
ｎは１、２または３である）。
（項目２５０）
Ｚ及びｍが、
ＺはＣｌ−であり、ｍは１である；
ＺはＢｒ−であり、ｍは１である；
ＺはＭｅＳＯ２ −であり、ｍは１である；
ＺはＰｈＳＯ２ −であり、ｍは１である；
Ｚは４−メチルフェニルＳＯ２ −であり、ｍは１である；
Ｚは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ｍは２である；
Ｚは−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ｍは２である；
Ｚは
であり、ｍは３である；
ＺはＳＯ４ ３−であり、ｍは３である；及び
ＺはＰＯ４ ３−であり、ｍは３である、
から選択される、項目２４９に記載の方法。
（項目２５１）
ＺがＣｌ−であり、ｍが１であり、ｎが１または２である、項目２４９に記載の方法。
（項目２５２）
ＺがＣｌ−であり、ｍが１であり、ｎが１または２である、項目２４９に記載の方法。
（項目２５３）
ＺがＭｅＳＯ２ −であり、ｍが１であり、ｎが１または２である、項目２４９に記載の方法。
（項目２５４）
Ｚが
であり、ｍが１であり、ｎが１または２である、項目２４９に記載の方法。
本明細書の一実施形態は、化合物ならびに、限定されないが、その塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体を含めた、その医薬的に許容可能な形態を提供する。
本明細書の別の実施形態は、様々な疾患及び障害を治療及び／または管理する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその医薬的に許容可能な形態（例えば、塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）を患者に投与することを含む方法を提供する。疾患及び障害の非限定例は本明細書に記載されている。
本明細書の別の実施形態は、様々な疾患及び障害を防止する方法であって、予防有効量の本明細書で提供される化合物またはその医薬的に許容可能な形態（例えば、塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）をそのような防止を必要としている患者に投与することを含む方法を提供する。疾患及び障害の非限定例は本明細書に記載されている。
他の実施形態では、本明細書で提供される化合物またはその医薬的に許容可能な形態（例えば、塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）を、別の薬物（「第２の活性薬剤」）または治療と組み合わせて投与することができる。第２の活性薬剤としては、小分子ならびに大分子（例えば、タンパク質及び抗体）、本明細書で提供される非限定例、ならびに幹細胞が挙げられる。本明細書で提供される化合物の投与と組み合わせて使用することができる他の方法または療法としては、限定されないが、本明細書に記載の様々な障害を治療、防止または管理するのに現在使用されている手術、輸血、免疫療法、生物学的療法、放射線療法及び他の非薬物ベースの療法が挙げられる。
本明細書で提供される方法で使用することができる医薬組成物（例えば単一単位剤形）も本明細書で提供される。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物またはその医薬的に許容可能な形態（例えば、塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）、ならびに場合により１種または複数の第２の活性薬剤を含む。
特定の実施形態を論じてきたが、本明細書は例示にすぎず、制限するものではない。本明細書を精査すれば、本開示の多くの変形形態が当業者に明らかとなるであろう。
別段規定されない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本明細書が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
定義
本明細書及び特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈において別段明記しない限り、複数の意味を含む。
本明細書で使用する場合、「薬剤」または「生物学的活性薬剤」または「第２の活性薬剤」は、生物学的、医薬的または化学的な化合物または他の部分を指す。非限定例としては、単純な若しくは複雑な有機若しくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素または化学療法化合物及びそれらの代謝物が挙げられる。様々な化合物、例えば、小分子及びオリゴマー（例えば、オリゴペプチド及びオリゴヌクレオチド）ならびに様々なコア構造に基づく合成有機化合物を合成することができる。さらに、様々な天然源、例えば植物または動物の抽出物などは、活性化合物を提供することができる。本開示の薬剤の構造的性質に関して制限がないことを当業者なら容易に認識することができる。
用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は互換的に使用され、これらは、例えば、標的タンパク質またはポリペプチドの活性または発現を阻害することによって、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的機能を阻害する能力を有する化合物または薬剤を指す。したがって、用語「アンタゴニスト」及び「阻害剤」は、標的タンパク質またはポリペプチドの生物学的役割と関連して定義される。本明細書のいくつかのアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）が、その標的タンパク質またはポリペプチドのシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することによって標的タンパク質またはポリペプチドの生物活性を阻害する化合物も本定義内に特に含まれる。アンタゴニストによって阻害される生物活性の非限定例としては、腫瘍の発達、成長若しくは伝播または自己免疫疾患において現れるような望まれない免疫応答と関係があるものが挙げられる。
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、新生物状態の治療に有用な任意の薬剤を指す。抗がん剤の１つのクラスは化学療法剤を含む。「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、頬側若しくは吸入を含めた様々な方法による、または坐剤形態での、がん患者への１種または複数の化学療法薬及び／または他の薬剤の投与を意味する。
用語「細胞増殖」は、細胞分裂の結果として細胞数が変化した現象を指す。この用語は、増殖シグナルと調和して細胞形態が変化した（例えば、サイズが増大した）細胞増殖も包含する。
開示される化合物の「投与」は、本明細書で論じるような任意の適切な製剤または投与経路を使用して、本明細書に記載の化合物またはそれらのプロドラッグ若しくは他の医薬的に許容可能な誘導体を対象へ送達することを包含する。
本明細書で使用する場合、用語「共投与」、「と組み合わせて投与される」及びそれらの文法的同等物は、両方の薬剤及び／またはそれらの代謝物が対象中に同時に存在するように２つ以上の薬剤を対象に投与することを包含する。共投与は、別々の組成物中での同時投与、別々の組成物中での異なる時間での投与または両方の薬剤が存在する１つの組成物中での投与を含む。
用語「有効量」または「治療有効量」は、以下に例示するように、限定されないが、疾患治療を含めた所期の用途を成し遂げるのに十分である、本明細書に記載の化合物または医薬組成物の量を指す。いくつかの実施形態では、その量は、細胞の成長または伝播；腫瘍のサイズ若しくは数；またはがんのレベル、ステージ、進行若しくは重症度の他の尺度の検出可能な消滅または阻害に有効な量である。治療有効量は、所期の用途（インビトロ若しくはインビボ）または治療を受ける対象及び疾患状態、例えば、対象の体重及び年齢、疾患状態の重症度、投与様式などによって変わり得、これは、当業者が容易に決定することができる。この用語は、標的細胞において特定の反応、例えば細胞遊走の低減を誘導する用量にも適用される。特定の用量は、例えば、選択される特定の化合物、対象の種及びその年齢／現行の健康状態または健康状態についての危険性、従うべき投薬レジメン、疾患の重症度、それが他の薬剤と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、それが投与される組織ならびにそれが運搬される物理的送達系によって変わる。
本明細書で使用する場合、用語「治療」、「治療する」、「緩和する」、「管理する」及び「回復させる」は、本明細書で互換的に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療的利益及び／または予防的利益を含めた、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療的利益は、治療を受ける根底にある障害の根絶または回復を意味する。さらに、患者が根底にある障害にまだ罹患している可能性があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるように根底にある障害に関連する生理的症状の１つまたは複数の根絶または回復によって、治療的利益が得られる。予防的利益のために、特定の疾患にかかる危険性がある患者に、または疾患の生理的症状の１つ若しくは複数を訴える患者に、この疾患の診断が行われていない可能性があっても、医薬化合物及び／または組成物を投与することができる。
「治療効果」は、この用語が本明細書で使用される場合、上記の治療的利益及び／または予防的利益を包含する。予防効果は、疾患若しくは状態の出現を遅延若しくは排除すること、疾患若しくは状態の症状の発症を遅延若しくは排除すること、疾患若しくは状態の進行を遅らせる、停止させる若しくは逆行させること、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
「シグナル伝達」は、刺激性または阻害性のシグナルが細胞中及び細胞内へ伝送されて、細胞内応答を惹起するプロセスである。シグナル伝達経路の「調節物質」は、特定の同じシグナル伝達経路に位置付けされる１種または複数の細胞タンパク質の活性を調節する化合物を指す。調節物質は、シグナリング分子の活性を増大する（アゴニスト）または抑制する（アンタゴニスト）ことができる。
生物学的活性薬剤に適用される場合、用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、標的との直接的または相互作用的相互作用を介してオフターゲットのシグナリング活性と比較して標的のシグナリング活性を選択的に低減させる、薬剤の能力を指す。例えば、野生型ＥＧＦＲと比べて、エクソン２０変異型ＥＧＦＲを選択的に阻害する化合物は、野生型ＥＧＦＲアイソフォームに対する化合物の活性と比較して、変異ＥＧＦに対して少なくとも約２×の活性を有する（例えば、少なくとも約３×、約５×、約１０×、約２０×、約５０×または約１００×）。
「放射線療法」は、実務者に既知の慣例的な方法及び組成物を使用して、放射線放出体、例えば、限定されないが、アルファ粒子放出放射性核種（例えば、アクチニウム及びトリウム放射性核種）、低い線エネルギー付与（ＬＥＴ）の放射線放出体（すなわち、ベータ放出体）、転換電子放出体（例えば、ストロンチウム−８９及びサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）または限定されないが、Ｘ線、ガンマ線及び中性子を含めた高エネルギー放射線に患者を曝露することを意味する。
投与が企図される「対象」としては、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性若しくは女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、子供、青年）若しくは成人対象（例えば、若年成人、中年成人若しくは老人））ならびに／若しくは他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び／若しくはイヌなどの商業関連の哺乳動物を含めた哺乳動物；ならびに／またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ及び／若しくはシチメンチョウなどの商業関連の鳥を含めた鳥が挙げられる。
用語「インビボ」は、対象の体内で起こる事象を指す。インビボは、げっ歯類、例えばラット、マウス、モルモットなどで生じる事象も含む。
用語「インビトロ」は、対象の体外で起こる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象の外側で行われる任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生細胞または死細胞が用いられる細胞ベースのアッセイを包含する。インビトロアッセイは、インタクトな細胞が用いられない無細胞アッセイも包含する。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容可能な誘導体」は、対象への投与の際に、本明細書で別に記載される化合物またはそれらの代謝物若しくは残留物（ＭＷ約＞３００）を（直接的または間接的に）提供することができる、任意の医薬的に許容可能な塩、エステル、エノールエーテル、またはそうしたエステルの塩、そうした化合物の塩若しくは任意の他の付加体若しくは誘導体を示す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容可能なエステル」は、インビボで加水分解するエステルを指し、人体で容易に崩壊して、親化合物またはその塩を残すものを含む。そうしたエステルは、本明細書で定義されるプロドラッグとして働くことができる。医薬的に許容可能なエステルとしては、限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、スルホン酸及びボロン酸を含めた、酸性基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。エステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルが挙げられる。エステルは、親化合物のヒドロキシル基またはカルボン酸基を用いて形成することができる。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容可能なエノールエーテル」としては、限定されないが、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）（式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルから選択することができる）の誘導体が挙げられる。医薬的に許容可能なエノールエステルとしては、限定されないが、式−Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル及びシクロアルキルから選択することができる）の誘導体が挙げられる。
本明細書で使用する場合、開示される化合物の「医薬的に許容可能な形態」としては、限定されないが、開示される化合物の医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体が挙げられる。一実施形態では、「医薬的に許容可能な形態」としては、限定されないが、開示される化合物の医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体が挙げられる。いくつかの実施形態では、「医薬的に許容可能な形態」としては、限定されないが、開示される化合物の医薬的に許容可能な塩、立体異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体が挙げられる。
ある種の実施形態では、医薬的に許容可能な形態は医薬的に許容可能な塩である。本明細書で使用する場合、用語「医薬的に許容可能な塩」は、健全な医学的判断範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしで、対象の組織と接触させて使用するのに適し、且つ妥当な利益／危険比に見合っている塩を指す。医薬的に許容可能な塩は当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９で、医薬的に許容可能な塩を詳細に記載している。本明細書で提供される化合物の医薬的に許容可能な塩としては、適切な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが挙げられる。医薬的に許容可能な無毒の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸を用いて、若しくは有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の医薬的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンププロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホネート塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。いくつかの実施形態では、塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
塩は、例えば親化合物の遊離塩基または遊離酸をそれぞれ適切な塩基または酸と反応させることによって、開示される化合物の単離及び精製の間にまたは別々に、インサイチュで調製することができる。適切な塩基に由来する医薬的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。さらなる医薬的に許容可能な塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート及びアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される、無毒のアンモニウム、４級アンモニウム及びアミンの陽イオンが挙げられる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、１級、２級及び３級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含める）、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂など、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン及びエタノールアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩から選択することができる。
ある種の実施形態では、医薬的に許容可能な形態は「溶媒和化合物」（例えば水和物）である。本明細書で使用する場合、用語「溶媒和化合物」は、非共有結合性分子間力によって結合している、化学量論的または非化学量論的量の溶媒をさらに含む化合物を指す。溶媒和化合物は、開示される化合物または医薬的に許容可能なその塩のものであり得る。溶媒が水の場合、溶媒和化合物は「水和物」である。医薬的に許容可能な溶媒和化合物及び水和物は、例えば、１個〜約１００個または１個〜約１０個または１個〜約２個、約３個若しくは約４個の溶媒分子または水分子を含むことができる錯体である。本明細書で使用する用語「化合物」は、化合物及び化合物の溶媒和化合物ならびにこれらの混合物を包含することを理解されたい。
ある種の実施形態では、医薬的に許容可能な形態はプロドラッグである。本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、開示される化合物またはその化合物の医薬的に許容可能な形態をもたらすようにインビボで変換される化合物を指す。プロドラッグは対象に投与されるときは不活性でもよいが、例えば、加水分解（例えば血中での加水分解）によって、インビボで活性化合物に変換される。特定の場合には、プロドラッグは、親化合物と比べて改善された物理的特性及び／または送達特性を有する。プロドラッグは、対象に投与されるときに、（例えば、経口投与後に血中への吸収を増強させることによって）化合物の生物学的利用能を増大させることができ、または親化合物と比較して目的の生物学的なコンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増強する化合物の生物学的利用能を増大させることができる。例示的プロドラッグとしては、親化合物と比較して水溶解度または腸膜を介する能動輸送が増強された、化合物の誘導体が挙げられる開示される。
プロドラッグ化合物は、哺乳生物において、溶解度、組織適合性または遅延放出についての利点を提供することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ
Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい。プロドラッグについての考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら，”Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、その両方は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。プロドラッグの例示的利点としては、限定されないが、その物理的特性、例えば、親化合物と比較した際の、生理的ｐＨにおける非経口投与についての水溶性の増強、またはそれが消化管からの吸収を増強させることができること、またはそれが長期貯蔵の間の薬物安定性を増強させることができることを挙げることができる。
用語「プロドラッグ」は、プロドラッグが対象に投与される場合に、インビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合した担体を含むことも意図される。本明細書に記載のような、活性化合物のプロドラッグは、慣例的な操作またはインビボのいずれかで修飾が切断されて親活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって、調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合している化合物を含み、任意の基は、活性化合物のプロドラッグが対象に投与される場合に、切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例としては、限定されないが、アルコールまたはアセトアミドのアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体、活性化合物中のアミン官能基のホルムアミド及びベンズアミド誘導体などが挙げられる。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯまたは−ＯＮＯ２部分を含む化合物が挙げられる。プロドラッグは、一般的には、周知の方法、例えばＢｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編，第５版，１９９５）、及びＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｌｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５）に記載されているものを使用して調製することができる。
例えば、開示される化合物またはその化合物の医薬的に許容可能な形態がカルボン酸官能基を含む場合は、プロドラッグは、（Ｃ１〜８）アルキル、（Ｃ１〜１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜２）アルキルアミノ（Ｃ２〜３）アルキル（例えば、［３−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜２）アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜３）アルキルなどの基との酸基の水素原子の置き換えによって形成される医薬的に許容可能なエステルを含むことができる。
同様に、開示される化合物またはその化合物の医薬的に許容可能な形態が、アルコール官能基を含む場合は、プロドラッグは、（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜６）−アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル若しくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここでは、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸から独立に選択される）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基を除去することによって生じるラジカル）などの基とのアルコール基の水素原子の置き換えによって形成することができる。
開示される化合物またはその化合物の医薬的に許容可能な形態がアミン官能基を組み込む場合は、プロドラッグは、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（式中、Ｒ及びＲ’は、（Ｃ１〜１０）アルキル、（Ｃ３〜７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシル−天然−α−アミノアシルからそれぞれ独立に選択される）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜６）アルキルまたはベンジルである）；−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜４）アルキルまたはモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６）アルキルアミノアルキルである）；及び−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ−（Ｃ１ ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基とのアミン基中の水素原子の置き換えによって形成することができる。
ある種の実施形態では、医薬的に許容可能な形態は異性体である。「異性体」は同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は原子が空間内に配置される様式のみが異なる異性体である。本明細書で使用する場合、用語「異性体」は、ありとあらゆる幾何異性体及び立体異性体を含む。例えば、「異性体」は、幾何二重結合シス−及びトランス−異性体（Ｅ−及びＺ−異性体とも称される）；Ｒ−及びＳ−鏡像体；ジアステレオマー、（ｄ）−異性体及び（ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物；ならびにそれらの他の混合物を、本開示の範囲内にあるものとして含む。
幾何異性体は、本明細書に記載のような単結合、二重結合または三重結合でもよい結合を示す、記号−−−−−によって表すことができる。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基の配置または炭素環の周囲の置換基の配置に起因する様々な幾何異性体及びこれらの混合物が本明細書で提供される。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置にあると指定され、ここでは、用語「Ｚ」及び「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準に従って使用される。別段の指定がない限り、二重結合を示す構造は「Ｅ」異性体と「Ｚ」の異性体の両方を包含する。
あるいは、炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、「シス」または「トランス」と呼ぶことができ、この場合、「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は、二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環の周囲の置換基の配置を、「シス」または「トランス」と指定することもできる。用語「シス」は、環の平面の同じ側にある置換基を表し、用語「トランス」は、環の平面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の平面の同じ側と反対側の両方に配置される化合物の混合物は、「シス／トランス」と指定される。
「鏡像異性体」は互いに重ねることができない鏡像である、１対の立体異性体である。任意の比率での１対の鏡像異性体の混合物は、「ラセミ」混合物として知られ得る。用語「（±）」は、必要に応じて、ラセミ混合物を指定するのに使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定することができる。絶対立体配置が不明な分割された化合物は、この化合物が、ナトリウムＤ線の波長において平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載の化合物のいくらかは、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、各不斉原子における絶対立体化学の点から（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義することができる、鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性型を生じさせることができる。本化学的実体、医薬組成物及び方法は、ラセミ混合物、光学的に実質的に純粋な形態及び中間体混合物を含めた、すべてのそのような考えられる異性体を含むことが意図される。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、例えばキラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技法を使用して分割することができる。
組成物の「鏡像体過剰率」または「％鏡像体過剰率」は、以下に示す方程式を使用して計算することができる。以下に示す例では、組成物は、９０％の一方の鏡像異性体、例えばＳ鏡像異性体及び１０％の他の鏡像異性体、例えばＲ鏡像異性体を含む。
ｅｅ＝（９０−１０）／１００＝８０％。
したがって、９０％の一方の鏡像異性体及び１０％の他の鏡像異性体を含む組成物は、８０％の鏡像体過剰率を有すると言われる。本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約５０％、約７５％、約９０％、約９５％または約９９％の鏡像体過剰率のＳ鏡像異性体を含む。換言すれば、この組成物は、Ｒ鏡像異性体を超える鏡像体過剰率のＳ鏡像異性体を含む。他の実施形態では、本明細書に記載のいくつかの組成物は、少なくとも約５０％、約７５％、約９０％、約９５％または約９９％の鏡像体過剰率のＲ鏡像異性体を含む。換言すれば、この組成物は、Ｓ鏡像異性体を超える鏡像体過剰率のＲ鏡像異性体を含む。
例えば、いくつかの実施形態では、異性体／鏡像異性体を、対応する鏡像異性体を実質的に含まずに提供することができ、本明細書で互換的に使用されるように、「光学的に濃縮された」、「鏡像異性的に濃縮された」、「鏡像異性的に純粋な」及び「非ラセミ」と呼ぶこともできる。これらの用語は、一方の鏡像異性体の重量パーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその一方の鏡像異性体の量を越える（例えば、１：１重量基準を越える）組成物を指す。例えば、Ｓ鏡像異性体の鏡像異性的に濃縮された調製物は、Ｒ鏡像異性体に対して約５０重量％を越える、例えば少なくとも約７５重量％、さらに、例えば少なくとも約８０重量％のＳ鏡像異性体を有する化合物の調製物を意味する。いくつかの実施形態では、濃縮は、約８０重量％をはるかに超えてもよく、これは、「実質的に鏡像異性的に濃縮された」、「実質的に鏡像異性的に純粋な」または「実質的に非ラセミな」調製物を提供し、これらは、他方の鏡像異性体に対して、少なくとも約８５重量％、例えば少なくとも約９０重量％、さらに、例えば少なくとも約９５重量％の一方の鏡像異性体を有する組成物の調製物を指す。ある種の実施形態では、本明細書で提供される化合物は、少なくとも約９０重量％の一方の鏡像異性体で構成され得る。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５％、約９８％または約９９重量％の一方の鏡像異性体で構成され得る。
いくつかの実施形態では、化合物は（Ｓ）−及び（Ｒ）−異性体のラセミ混合物である。他の実施形態では、混合物の個々の化合物が（Ｓ）−または（Ｒ）−異性体的形状で主に存在する化合物の混合物が、本明細書で提供される。例えば、化合物の混合物は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％を越えるまたはそれ以上の（Ｓ）−鏡像体過剰率を有する。他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％〜約９９．５％を越える、約６０％〜約９９．５％を越える、約６５％〜約９９．５％を越える、約７０％〜約９９．５％を越える、約７５％〜約９９．５％を越える、約８０％〜約９９．５％を越える、約８５％〜約９９．５％を越える、約９０％〜約９９．５％を越える、約９５％〜約９９．５％を越える、約９６％〜約９９．５％を越える、約９７％〜約９９．５％を越える、約９８％を越える〜約９９．５％を越える、約９９％〜約９９．５％を越える、またはそれ以上の（Ｓ）−鏡像体過剰率を有する。他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％を越える、またはそれ以上の（Ｒ）−鏡像体純度を有する。いくつかの他の実施形態では、化合物の混合物は、約５５％〜約９９．５％を越える、約６０％〜約９９．５％を越える、約６５％〜約９９．５％を越える、約７０％〜約９９．５％を越える、約７５％〜約９９．５％を越える、約８０％〜約９９．５％を越える、約８５％〜約９９．５％を越える、約９０％〜約９９．５％を越える、約９５％〜約９９．５％を越える、約９６％〜約９９．５％を越える、約９７％〜約９９．５％を越える、約９８％を越える〜約９９．５％を越える、約９９％〜約９９．５％を越える、またはそれ以上の（Ｒ）−鏡像体過剰率を有する。
他の実施形態では、化合物の混合物は、その立体化学的配向、すなわち、（Ｓ）−または（Ｒ）−異性体を除いては、同一の化学的実体を含む。例えば、本明細書に開示される化合物が−ＣＨ（Ｒ）−単位を有し、Ｒが水素でない場合、同一の化学的実体のそれぞれについて、−ＣＨ（Ｒ）−は（Ｓ）−または（Ｒ）−立体化学的配向の状態である。いくつかの実施形態では、同一の化学的実体の混合物は（Ｓ）−及び（Ｒ）−異性体のラセミ混合物である。別の実施形態では、（その立体化学的配向を除いて）同一の化学的実体の混合物は、主に（Ｓ）−異性体を、または主に（Ｒ）−異性体を含む。例えば、同一の化学的実体の混合物中の（Ｓ）−異性体は、（Ｒ）−異性体に対して、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％またはそれ以上で存在する。いくつかの実施形態では、同一の化学的実体の混合物中の（Ｓ）−異性体は、約５５％〜約９９．５％を越える、約６０％〜約９９．５％を越える、約６５％〜約９９．５％を越える、約７０％〜約９９．５％を越える、約７５％〜約９９．５％を越える、約８０％〜約９９．５％を越える、約８５％〜約９９．５％を越える、約９０％〜約９９．５％を越える、約９５％〜約９９．５％を越える、約９６％〜約９９．５％を越える、約９７％〜約９９．５％を越える、約９８％を越える〜約９９．５％を越える、約９９％〜約９９．５％を越える、またはそれ以上の（Ｓ）−鏡像体過剰率で存在する。
別の実施形態では、（その立体化学的配向を除いて）同一の化学的実体の混合物中の（Ｒ）−異性体は、（Ｓ）−異性体に対して、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．５％またはそれ以上で存在する。いくつかの実施形態では、（その立体化学的配向を除いて）同一の化学的実体の混合物中の（Ｒ）−異性体は、約５５％〜約９９．５％を越える、約６０％〜約９９．５％を越える、約６５％〜約９９．５％を越える、約７０％〜約９９．５％を越える、約７５％〜約９９．５％を越える、約８０％〜約９９．５％を越える、約８５％〜約９９．５％を越える、約９０％〜約９９．５％を越える、約９５％〜約９９．５％を越える、約９６％〜約９９．５％を越える、約９７％〜約９９．５％を越える、約９８％を越える〜約９９．５％を越える、約９９％〜約９９．５％を越える、またはそれ以上の（Ｒ）−鏡像体過剰率で存在する。
鏡像異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル塩の形成及び結晶化を含めた、当業者に既知の任意の方法によって、ラセミ混合物から単離することができ、または不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊａｃｑｕｅｓ編，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＴａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．ＥｌＭ編，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，Ｉｎｄ．１９７２）の表を参照されたい。
光学異性体は、従来の方法に従って、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成により、光学活性な酸または塩基による処理より、ラセミ混合物を分割して、得ることができる。適切な酸の例としては、限定されないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸が挙げられる。結晶化によるジアステレオ異性体混合物の分離、それに続く、これらの塩からの光学活性塩基の遊離によって、異性体が分離される。別の方法は、活性型または光学的に純粋なイソシアネートの状態の光学的に純粋な酸と開示される化合物を反応させることによって、共有結合性ジアステレオ異性体分子を合成することを含む。合成されたジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの従来の手段によって分離し、次いで加水分解して、鏡像異性的に濃縮された化合物をもたらすことができる。光学活性化合物は、活性な出発物質を使用することによって得ることもできる。いくつかの実施形態では、これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態であり得る。
ある種の実施形態では、医薬的に許容可能な形態は互変異性体である。本明細書で使用する場合、用語「互変異性体」は、水素原子の少なくとも１回のホルマール移動及び原子価の少なくとも１回の変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、またはその逆）によって生じる２つ以上の相互変換可能な化合物を含む異性体のタイプである。「互変異性化」は、酸−塩基化学反応のサブセットであると考えられる、プロトトロピー互変異性化またはプロトン移動互変異性化を含む。「プロトトロピー互変異性化」または「プロトン移動互変異性化」は、結合次数の変化を伴うプロトン移動を含む。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒及びｐＨを含めたいくつかの因子によって決まる。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液中で）、互変異性体の化学平衡に達し得る。互変異性化（すなわち、互変異性の対を提供する反応）は、酸または塩基によって触媒され得、または外部の薬剤の作用若しくは存在なしで生じ得る。例示的互変異性化としては、限定されないが、ケトからエノールへの；アミドからイミドへの；ラクタムからラクチムへの；エナミンからイミンへの；及びエナミンから（別の）エナミンへの互変異性化が挙げられる。ケト−エノール互変異性化の特定例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オンの互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の特定例は、ピリジン−４−オールとピリジン−４（１Ｈ）−オンの互変異性体の相互変換である。
別段の記載がない限り、本明細書に示される構造は、同位体的に濃縮された１種または複数の原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、ジュウテリウム若しくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮された炭素による炭素の置き換えを除いては、本構造を有する化合物は本開示の範囲内にある。
本開示は、１つまたは複数の原子が、通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている以外は、本明細書に記載されるものと同一な化合物である「同位体標識された誘導体」である、医薬的に許容可能な形態も包含する。開示される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ
１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。ある種の同位体標識された開示化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）同位体及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び検出能力を与えることができる。さらに、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投与量の低減）をもたらすことができる。同位体標識された開示化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することによって調製することができる。いくつかの実施形態では、そうした化合物を構成する原子の１つまたは複数において非天然比率の原子同位体を含むこともできる化合物が本明細書で提供される。放射性であるか、放射性でないかを問わず、本明細書で開示される化合物のすべての同位体バリエーションが、本開示の範囲内に包含される。いくつかの実施形態では、放射標識された化合物は、化合物の代謝及び／若しくは組織分布を研究するのに、または代謝の速度若しくは経路若しくは生物学的機能の他の態様を変化させるのに有用である。
「医薬的に許容可能な担体」または「医薬的に許容可能な賦形剤」としては、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などが挙げられる。医薬的に許容可能な担体または賦形剤は、開示される化合物の薬理学的活性を破壊せず、且つ治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与される場合に無毒である。医薬的に活性な物質についてのそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、本明細書で開示される治療用組成物におけるその使用が企図される。医薬的に許容可能な担体及び賦形剤の非限定例としては、糖、例えば、ラクトース、グルコース及びショ糖；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末化トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び座薬用ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油；グリコール、例えば、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；アルギン酸；等張性生理的食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；無毒の融和性潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム；着色剤；放出剤；コーティング剤；甘味剤着香剤及び芳香剤；防腐剤；抗酸化剤；イオン交換体；アルミナ；ステアリン酸アルミニウム；レシチン；自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、例えば、ｄ−ａトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；医薬剤形で使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー送達マトリックス；血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン；グリシン；ソルビン酸；ソルビン酸カリウム；植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物；水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム及び亜鉛塩；コロイドシリカ；三ケイ酸マグネシウム；ポリビニルピロリドン；セルロース系物質；ポリアクリレート；ワックス；ならびにポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマーが挙げられる。シクロデキストリン、例えば、α−、β−及びγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体、例えば、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン（２−及び３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含める）、または他の可溶化された誘導体を、本明細書に記載の化合物の送達を増強するのに使用することもできる。
特定の官能基及び化学用語の定義をより詳細に以下に記載する。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版．，内表紙に従って特定され、特定の官能基は、一般に、その中で記載されている通りに定義される。さらに、有機化学の一般原則ならびに特定の官能基部分及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｎｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
値の範囲が列挙される場合、各値及び範囲内の部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５及びＣ５〜６アルキルを包含することが意図される。
「アルキル」は、単に炭素及び水素原子からのみから成り、不飽和を含まず、１〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１〜１０アルキル）を指す。これが本明細書に現れるときはいつでも、「１〜１０」などの数値範囲は所与の範囲中の各整数を指し；例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個まで（１０個を含む）の炭素原子から成り得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されない用語「アルキル」の存在もカバーする。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、Ｃ１〜６アルキル基であり得る。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜１０個、１〜８個、１〜６個または１〜３個の炭素原子を有する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、限定されないが、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル及び−ｎ−ヘキシルが挙げられ；一方で、飽和分枝アルキルとしては、限定されないが、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキルは単結合によって親分子に結合している。本明細書において別段の記載がない限り、アルキル基は、以下を独立に含む置換基の１つまたは複数によって場合により置換されている：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（式中、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように、場合により置換され得る）。非限定的な実施形態では、置換アルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ベンジル及びフェネチルから選択することができる。
「パーハロアルキル」は、水素原子のすべてが、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選択されるハロゲンと置き換えられたアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、水素原子のすべてが、それぞれフルオロと置き換えられる。いくつかの実施形態では、水素原子のすべてが、それぞれクロロと置き換えられる。パーハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
「アルキル−シクロアルキル」は、アルキル及びシクロアルキルが本明細書で開示される通りであり、それぞれアルキル及びシクロアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（アルキル）シクロアルキルラジカルを指す。「アルキル−シクロアルキル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。用語「アルケニル−シクロアルキル」及び「アルキニル−シクロアルキル」は、「アルキルシクロアルキル」についての上記の説明を反映し、ここでは、それぞれ用語「アルキル」を「アルケニル」または「アルキニル」と置き換え、「アルケニル」または「アルキニル」は本明細書に記載の通りである。
「アルキル−アリール」は、アリール及びアルキルが本明細書で開示される通りであり、それぞれアリール及びアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（アルキル）アリールラジカルを指す。「アルキルアリール」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。用語「−（アルケニル）アリール」及び「−（アルキニル）アリール」は、「−（アルキル）アリール」についての上記の説明を反映し、ここでは、それぞれ用語「アルキル」を「アルケニル」または「アルキニル」と置き換え、「アルケニル」または「アルキニル」は本明細書に記載の通りである。
「アルキル−ヘテロアリール」は、ヘテロアリール及びアルキルが本明細書で開示される通りであり、それぞれヘテロアリール及びアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（アルキル）ヘテロアリールラジカルを指す。「アルキルヘテロアリール」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。用語「−（アルケニル）ヘテロアリール」及び「−（アルキニル）ヘテロアリール」は、「（アルキル）ヘテロアリール」についての上記の説明を反映し、ここでは、それぞれ用語「アルキル」を「アルケニル」または「アルキニル」と置き換え、「アルケニル」または「アルキニル」は本明細書に記載の通りである。
「アルキル−ヘテロシクリル」は、アルキル及びヘテロシクリルが本明細書で開示される通りであり、それぞれヘテロシクリル及びアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（アルキル）ヘテロシクリルラジカルを指す。「アルキル−ヘテロシクリル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。用語「−（アルケニル）ヘテロシクリル」及び「−（アルキニル）ヘテロシクリル」は、「−（アルキル）ヘテロシクリル」についての上記の説明を反映し、ここでは、それぞれ用語「アルキル」を「アルケニル」または「アルキニル」と置き換え、「アルケニル」または「アルキニル」は本明細書に記載の通りである。
「アルケニル」は、単に炭素及び水素原子からのみから成り、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカル基（すなわち、Ｃ２〜１０アルケニル）を指す。これが本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」などの数値範囲は所与の範囲中の各整数を指し；例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個まで（１０個を含む）の炭素原子から成り得ることを意味する。ある種の実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２〜６個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２〜６アルケニル）。アルケニルは単結合によって親分子構造に結合しており、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。１つまたは複数の炭素−炭素二重結合が内部（例えば２−ブテニル中）または末端（例えば、１−ブテニル中）に存在し得る。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、２−メチルプロパ−２−エニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、前述のＣ２〜４アルケニル基及びペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、２，３−ジメチル−２−ブテニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、アルケニル基は、以下のものを独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。
「アルキニル」は、単に炭素及び水素原子からのみから成り、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖ラジカル基、（すなわち、Ｃ２〜１０アルキニル）を指す。これが本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」などの数値範囲は所与の範囲中の各整数を指し；例えば、「２〜１０個の炭素原子」アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個まで（１０個を含む）の炭素原子から成り得ることを意味する。ある種の実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２〜６アルキニル）。アルキニルは単結合によって親分子構造に結合しており、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３−メチル−４−ペンテニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の記載がない限り、アルキニル基は、以下のものを独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。
「アルコキシ」は、直鎖、分枝、飽和環の形状及びこれらの組み合わせの１〜１０個の炭素原子を含み、酸素を介して親分子構造に結合している、基−Ｏ−アルキルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含むアルコキシ基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜４アルコキシは、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキルと分枝鎖アルキルの両方を包含するアルコキシ基である。本明細書において別段の記載がない限り、アルコキシ基は、以下のものを独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。用語「アルケノキシ」及び「アルキノキシ」は、「アルコキシ」についての上記の説明を反映し、ここでは、接頭辞「アルク（ａｌｋ）」は、それぞれ、「アルケン（ａｌｋｅｎ）」または「アルキン（ａｌｋｙｎ）」と置き換えられ、元の「アルケニル」または「アルキニル」という用語は本明細書に記載の通りである。
用語「アルコキシカルボニル」は、１〜１０個の炭素原子を有するカルボニル炭素を介して親分子構造に結合している式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を指す。したがって、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合している、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。Ｃ１〜６という指定は、原子数にカルボニル炭素を含まない。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基のアルキル部分が低級アルキル基であるアルコキシカルボニル基を指す。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜４アルコキシは、１〜４個の炭素原子の直鎖アルコキシ基と分枝鎖アルコキシ基の両方を包含するアルコキシ基である。本明細書において別段の記載がない限り、アルコキシカルボニル基は、以下のものを独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。用語「アルケノキシカルボニル」及び「アルキノキシカルボニル」は、「アルコキシカルボニル」の上記の説明を反映し、ここでは、接頭辞「アルク（ａｌｋ）」は、それぞれ、「アルケン（ａｌｋｅｎ）」または「アルキン（ａｌｋｙｎ）」と置き換えられ、元の「アルケニル」または「アルキニル」という用語は本明細書に記載の通りである。
「アシル」は、限定されないが、（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アルケニル）−Ｃ（Ｏ）−、（アルキニル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−及び（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−などのＲ−Ｃ（Ｏ）−基であって、カルボニル官能基を介して親分子構造に結合しているＲ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。いくつかの実施形態では、これは、アシルのカルボニル炭素に例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖原子または環原子を加えた総数を指すＣ１〜１０アシルラジカルである。例えば、Ｃ４−アシルは、カルボニルに加えて３つの他の環原子または鎖原子を有する。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環原子または鎖原子は、鎖原子または環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の記載がない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、以下のもの独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。
「アシルオキシ」は、「Ｒ」が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル（これらは本明細書に記載の通りである）であり得る、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−ラジカルを指す。アシルオキシ基は、酸素官能基を介して親分子構造に結合している。いくつかの実施形態では、アシルオキシ基は、アシルのカルボニル炭素にアシルオキシ基のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロヘキシル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部分の鎖原子または環原子を加えた総数を指すＣ１〜４アシルオキシラジカルであり、すなわち、Ｃ４−アシルオキシは、カルボニルに加えて３つの他の環原子または鎖原子を有する。Ｒラジカルがヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロ環原子または鎖原子は、鎖原子または環原子の総数に寄与する。本明細書において別段の記載がない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、以下のものを独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。
「アミノ」または「アミン」は、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｒｂ−または−ＲｂＮ（Ｒｂ）Ｒｂ−ラジカル基を指し、ここでは、各Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。−Ｎ（Ｒｂ）２基が水素以外の２つのＲｂを有する場合、これらは、窒素原子と結合して、３、４、５、６または７員環を形成することができる。例えば、−Ｎ（Ｒｂ）は、限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意図される。本明細書において別段の記載がない限り、アミノ基は、以下のものを独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。
用語「アミン」及び「アミノ」は、Ｎ−オキシドが、Ｎ原子を介して親分子構造に結合している、基−Ｎ＋（Ｈ）（Ｒａ）Ｏ−及び−Ｎ＋（Ｒａ）（Ｒａ）Ｏ−（Ｒａは上記の通り）のＮ−オキシドも指す。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって、調製することができる。当業者は、Ｎ−酸化を行うための反応条件に精通している。
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）−、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｂまたは−ＮＲｂＣ（Ｏ）−を有する化学的部分を指し、ここでは、Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。いくつかの実施形態では、このラジカルはＣ１〜４アミド（ａｍｉｄｏ）またはアミド（ａｍｉｄｅ）ラジカルであり、これは、ラジカル中の炭素総数にアミド（ａｍｉｄｅ）カルボニルを含む。−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２が水素以外の２つのＲｂを有する場合、これらは、窒素原子と結合して、３、４、５、６または７員環を形成することができる。例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）ラジカルのＮ（Ｒｂ）２部分は、限定されないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意図される。本明細書において別段の記載がない限り、アミド（ａｍｉｄｏ）Ｒｂ基は、以下のものを独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド（ａｍｉｄｏ）、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」はアミノ酸またはペプチド分子を含む。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖をアミド（ａｍｉｄｅ）基に転換することができる。そのようなアミドを作製するための手法及び特定の基は当業者に既知であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの参照情報源で容易において見いだすことができる。
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲｂ）Ｎ（Ｒｂ）と−Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ（＝ＮＲｂ）−の両方のラジカルを指し、ここでは、各Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。
「芳香族」または「アリール」は、炭素環式である共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環（例えば、フェニル、フルオレニル及びナフチル）を有する、６〜１４個の環原子を有するラジカル（例えば、Ｃ６〜１４芳香族またはＣ６〜１４アリール）を指す。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６〜１０アリール基である。例えば、置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価のラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。他の実施形態では、自由原子価を有する炭素原子から１つの水素原子を除去することにより名前が「−イル」で終わる一価の多環式炭化水素ラジカルに由来する二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名前に「−イデン」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基は、ナフチルイデンと呼ばれる。これが本明細書に現れるときはいつでも、「６〜１４個のアリール」などの数値範囲は、所与の範囲中の各整数を指し；例えば、「６〜１４個の環原子」は、アリール基が、６個の環原子、７個の環原子など、１４個まで（１４個を含む）の環原子から成り得ることを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する環原子対を共有する環）基を含む。多環式アリール基としては、二環式、三環式、四環式などが挙げられる。多環基では、芳香族になるのに１つの環のみが必要とされ、そのため、インダニルなどの基はアリールの定義に包含される。アリール基の非限定例としては、フェニル、フェナレニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、インドリル、インダニルなどが挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、アリール部分は、以下のものを独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。
「アリールオキシ」は、酸素を介して親分子構造に結合している、芳香族立体配置の６〜１４個の炭素原子を含む基−Ｏ−アリール及びこれらの組み合わせを指す。アリールは本明細書に記載の通りである。例としては、フェノキシ、フェナレニルオキシ、ナフタレニルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、フェナントレニルオキシ、アントラセニルオキシ、フルオレニルオキシ、インドリルオキシ、インダニルオキシなどが挙げられる。「低級アリールオキシ」は、６〜１０個の炭素を含むアリールオキシ基を指す。本明細書において別段の記載がない限り、アルコキシ基は、以下のもの独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。用語「アルケノキシ」及び「アルキノキシ」は、「アルコキシ」についての上記の説明を反映し、ここでは、接頭辞「アルク（ａｌｋ）」は、それぞれ、「アルケン（ａｌｋｅｎ）」または「アルキン（ａｌｋｙｎ）」と置き換えられ、元の「アルケニル」または「アルキニル」という用語は本明細書に記載の通りである。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが本明細書で開示される通りであり、それぞれアリール及びアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（アルキル）アリールラジカルを指す。「アラルキル／アリールアルキル」は、アルキル基を介して親分子構造に結合している。用語「アラルケニル／アリールアルケニル」及び「アラルキニル／アリールアルキニル」は、「アラルキル／アリールアルキル」についての上記の説明を反映し、ここでは、「アルキル」が「アルケニル」または「アルキニル」それぞれと置き換えられ、「アルケニル」または「アルキニル」という用語は、本明細書に記載の通りである。
「カルバメート」は、以下のラジカルのうちのいずれかを指す：−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−及び−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲｂ（ここでは、各Ｒｂは、アルキル、アルケニル アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれが、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る）。
「カーボネート」は、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−ラジカルを指す。
「カルボニル」は、−（Ｃ＝Ｏ）−ラジカルを指す。
「カルボキサルデヒド」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈラジカルを指す。
「カルボキシル」は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
「シクロアルキル」及び「カルボシクリル」はそれぞれ、炭素及び水素のみを含み、飽和または部分的に不飽和であり得る、単環式または多環式ラジカルを指す。部分的に不飽和のシクロアルキル基は、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含む場合は「シクロアルケニル」と呼ぶことができ、または炭素環が少なくとも１つの三重結合を含む場合は、「シクロアルキニル」と呼ぶことができる。シクロアルキル基には、３〜１３個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ３〜１３シクロアルキル）が含まれる。これが本明細書に現れるときはいつでも、「３〜１０」などの数値範囲は、所与の範囲中の各整数を指し；例えば、「３〜１３個の炭素原子」は、シクロアルキル基が、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子など、１３個まで（１３個を含む）の炭素原子から成り得ることを意味する。用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含まない、架橋及びスピロ縮合環状構造体も含む。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する環原子対を共有する環）基も含む。多環式アリール基としては、二環式、三環式、四環式などが挙げられる。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３〜８シクロアルキルラジカルであり得る。いくつかの実施形態では、「シクロアルキル」は、Ｃ３〜５シクロアルキルラジカルであり得る。シクロアルキル基の例示的な例としては、限定されないが、以下の部分が挙げられる：Ｃ３〜６カルボシクリル基（限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが含まれる）。Ｃ３〜７カルボシクリル基の例としては、ノルボルニル（Ｃ７）が挙げられる。Ｃ３〜８カルボシクリル基の例としては、前述のＣ３〜７カルボシクリル基及びシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルなどが挙げられる。Ｃ３〜１３カルボシクリル基の例としては、前述のＣ３〜８カルボシクリル基及びオクタヒドロ−１Ｈインデニル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［４．５］デカニルなどが挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、シクロアルキル基は、以下のものを独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。用語「シクロアルケニル」及び「シクロアルキニル」は、「シクロアルキル」についての上記の説明を反映し、ここでは、接頭辞「アルク（ａｌｋ）」は、それぞれ、「アルケン（ａｌｋｅｎ）」または「アルキン（ａｌｋｙｎ）」と置き換えられ、元の「アルケニル」または「アルキニル」という用語は本明細書に記載の通りである。例えば、シクロアルケニル基は、３〜１３個の環原子、例えば５〜８個の環原子を有し得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキニル基は５〜１３個の環原子を有し得る。
「シクロアルキル−アルキル」は、シクロアルキル及びアルキルが本明細書で開示される通りであり、それぞれシクロアルキル及びアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（シクロアルキル）アルキルラジカルを指す。「シクロアルキル−アルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。用語「シクロアルキル−アルケニル」及び「シクロアルキル−アルキニル」は、「シクロアルキル−アルキル」についての上記の説明を反映し、ここでは、それぞれ用語「アルキル」を「アルケニル」または「アルキニル」と置き換え、「アルケニル」または「アルキニル」は本明細書に記載の通りである。
「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが本明細書で開示される通りであり、それぞれヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（シクロアルキル）ヘテロシクリルアルキルラジカルを指す。「シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。
「シクロアルキル−ヘテロアリール」は、シクロアルキル及びヘテロアリールが本明細書で開示される通りであり、それぞれヘテロアリール及びシクロアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（シクロアルキル）ヘテロアリールラジカルを指す。「シクロアルキルヘテロアリール」は、シクロアルキル基を介して親分子構造に結合している。
本明細書で使用する場合、「共有結合」または「直接結合」は、２つの基を結合する単結合を指す。
「エステル」は、Ｒｂが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから選択される、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂまたは−ＲｂＯＣ（Ｏ）−のラジカルを指す。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖をエステル化することができる。そうしたエステルを作製するための手法及び特定の基は当業者に既知であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｇｒｅｅｎｅ
ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９などの参照情報源で容易において見いだすことができる。本明細書において別段の記載がない限り、エステル基は、以下のものを独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａｂ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。
「エーテル」は、−Ｏ−Ｒｂ−Ｏ−ラジカルを指し、ここでは、各Ｒｂは、本明細書において別段の記載がない限り、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。
「ハロ」、「ハロゲン化物」、あるいは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数のハロ基で、またはこれらの組み合わせで置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ構造を含む。例えば、用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキル及びハロアルコキシ基、例えば、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどを含む。アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基のそれぞれは、本明細書で定義される通りであり、本明細書で定義されるように場合によりさらに置換され得る。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、それぞれ、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはこれらの組み合わせから選択される１つまたは複数の骨格鎖原子を有する、アルキル、アルケニル及びアルキニルラジカルを含む。鎖の全長を指す数値範囲が与えられる可能性があり（例えばＣ１〜４ヘテロアルキル）、この例では、全長は４原子の長さである。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３ラジカルは、「Ｃ４」ヘテロアルキルと呼ばれ、これは、原子鎖長の記述中にヘテロ原子中心を含む。親分子構造への連結は、ヘテロアルキル鎖のヘテロ原子または炭素のいずれかを介し得る。例えば、Ｎ−含有ヘテロアルキル部分は、骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である基を指す。ヘテロアルキルラジカル中の１つまたは複数のヘテロ原子（複数可）は、場合により酸化され得る。１つまたは複数の窒素原子はまた、存在する場合、場合により４級化され得る。例えば、ヘテロアルキルは、１つまたは複数の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基で置換された骨格鎖も含む。例示的ヘテロアルキル基としては、限定されないが、エーテル、例えば、メトキシエタニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、エトキシメタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）、（メトキシメトキシ）エタニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）、（メトキシメトキシ）メタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３）及び（メトキシエトキシ）メタニル（−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）など；アミン、例えば、（−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３））などが挙げられる。ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニル基は、ぞれぞれ、以下のものを独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。
「ヘテロアルキル−アリール」は、ヘテロアルキル及びアリールが本明細書で開示される通りであり、それぞれヘテロアルキル及びアリールについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（ヘテロアルキル）アリールラジカルを指す。「ヘテロアルキル−アリール」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアルキル−ヘテロアリール」は、ヘテロアルキル及びヘテロアリールが本明細書で開示される通りであり、それぞれヘテロアルキル及びヘテロアリールについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（ヘテロアルキル）ヘテロアリールラジカルを指す。「ヘテロアルキルヘテロアリール」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキルが本明細書で開示される通りであり、それぞれヘテロアルキル及びヘテロシクロアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（ヘテロアルキル）ヘテロシクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアルキル−シクロアルキル」は、ヘテロアルキル及びシクロアルキルが本明細書で開示される通りであり、それぞれヘテロアルキル及びシクロアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（ヘテロアルキル）シクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキルシクロアルキル」は、ヘテロアルキル基の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール」あるいは「ヘテロ芳香族」は、（例えば、環状配列で共有される６、１０また１４個のπ電子を有する）５〜１８員の単環式または多環式（例えば、二環式、三環式、四環式など）芳香族環系のラジカルであって、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から独立に選択される、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１〜６個の環ヘテロ原子を有する、芳香族環系のラジカル（「５〜１８員ヘテロアリール」）を指す。ヘテロアリール多環系は、一方または両方の環に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。これが本明細書に現れるときはいつでも、「５〜１８」などの数値範囲は所与の範囲中の各整数を指し；例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、５個の環原子、６個の環原子など、１８個まで（１８個を含む）の環原子から成り得ることを意味する。場合によっては、ヘテロアリールは５〜１４個の環原子を有し得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、例えば、自由原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することによって名前が「−イル」で終わる一価のヘテロアリール基に由来する二価のラジカルを有し、これは、対応する一価のラジカルの名前に「−エン」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジレンである。
例えば、Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリールラジカル中の１つまたは複数のヘテロ原子（複数可）は場合により酸化され得る。１つまたは複数の窒素原子はまた、存在する場合、場合により４級化され得る。ヘテロアリールは、１つまたは複数の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基で置換された環系、例えばピリジニルＮ−オキシドも含む。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール」は、上記で定義されたようなヘテロアリール環が１つ若しくは複数のアリール基と縮合しており、親分子構造への結合点がアリール若しくはヘテロアリール環のいずれかにある環系、または上記で定義されたようなヘテロアリール環が１つまたは複数のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、親分子構造への結合点がヘテロアリール環にある環系も含む。１つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）については、親分子構造への結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）のいずれかにあり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から独立に選択される、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系（「５〜１０員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から独立に選択される、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族環系（「５〜８員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から独立に選択される、芳香族環系中に提供される環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系（「５〜６員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル（ｐｙｒｉｍｄｉｎｙｌ）、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル（ｐｒｉｄｉｎｙｌ）及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロアリール部分は、以下のものを独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。
「ヘテロアリール−アルキル」は、ヘテロアリール及びアルキルが本明細書で開示される通りであり、それぞれヘテロアリール及びアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（ヘテロアリール）アルキルラジカルを指す。「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基の任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルが本明細書で開示される通りであり、それぞれヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（ヘテロアリール）ヘテロシクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロアリール基の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロアリール−シクロアルキル」は、ヘテロアリール及びシクロアルキルが本明細書で開示される通りであり、それぞれヘテロアリール及びシクロアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（ヘテロアリール）シクロアルキルラジカルを指す。「ヘテロアリールシクロアルキル」は、ヘテロアリール基の炭素原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロカルボシクリル」はそれぞれ、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、任意の３〜１８員非芳香族ラジカル単環または多環部分を指す。ヘテロシクリル基は単環系、二環系、三環系または四環系あり得、ここでは、多環系は、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系であり得る。ヘテロシクリル多環系は、一方または両方の環に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロシクリル基は、飽和または部分的に不飽和であり得る。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクリルが少なくとも１つの二重結合を含む場合は、「ヘテロシクロアルケニル」と呼ぶことができ、またはヘテロシクリルが少なくとも１つの三重結合を含む場合は、「ヘテロシクロアルキニル」と呼ぶことができる。これが本明細書に現れるときはいつでも、「５〜１８」などの数値範囲は所与の範囲中の各整数を指し；例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロシクリル基が、５個の環原子、６個の環原子など、１８個まで（１８個を含む）の環原子から成り得ることを意味する。例えば、自由原子価を有する原子から１つの水素原子を除去することによって名前が「−イル」で終わる一価のヘテロシクリルラジカルに由来する二価のラジカルは、対応する一価のラジカルの名前に「−エン」を加えることによって命名され、例えば、２つの結合点を有するピペリジン基はピペリジレンである。
Ｎ含有ヘテロシクリル部分は、環原子の少なくとも１つが窒素原子である非芳香族基を指す。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子（複数可）は場合により酸化され得る。１つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、場合により４級化され得る。ヘテロシクリルは、１つまたは複数の窒素酸化物（−Ｏ−）置換基で置換された環系、例えばピペリジニルＮ−オキシドも含む。ヘテロシクリルは、環（複数可）のうちのいずれかの任意の原子を介して親分子構造に結合している。
「ヘテロシクリル」は、上記で定義されるヘテロシクリル環が１つ若しくは複数のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリル若しくはヘテロシクリル環のいずれかにある環系、または上記で定義されるヘテロシクリル環が１つ若しくは複数のアリール若しくはヘテロアリール基と縮合しており、親分子構造への結合点がヘテロシクリル環にある環系も含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から独立に選択される、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１４員非芳香族環系（「５〜１４員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から独立に選択される、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系（「３〜１０員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から独立に選択される、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系（「５〜８員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、リン及び硫黄から独立に選択される、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系（「５〜６員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される、１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される、１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、リン及び硫黄から選択される、１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的３員ヘテロシクリルとしては、限定されないが、アジリジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル及びチオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的４員ヘテロシクリルとしては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的５員ヘテロシクリルとしては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的５員ヘテロシクリルとしては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサチオラニル、チアゾリジニル及びジチオラニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的５員ヘテロシクリルとしては、限定されないが、トリアゾリニル、ジアゾロニル、オキサジアゾリニル及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキサニル及びトリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられる。例示的二環式ヘテロシクリル基としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンズオキソラニル、ベンゾチオラニル、ベンゾチアニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−３−イル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、フェナントリジニル、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニルなどが挙げられる。
本明細書において別段の記載がない限り、ヘテロシクリル部分は、以下のものを独立に含む１つまたは複数の置換基によって場合により置換され得る：アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）。
「ヘテロシクリル−アルキル」は、ヘテロシクリル及びアルキルが本明細書で開示される通りであり、それぞれヘテロシクリル及びアルキルについて適切な置換基として記載される置換基の１つまたは複数によって場合により置換された、−（ヘテロシクリル）アルキルラジカルを指す。「ヘテロシクリル−アルキル」は、ヘテロシクリル基の任意の原子を介して親分子構造に結合している。用語「ヘテロシクリル−アルケニル」及び「ヘテロシクリル−アルキニル」は、「ヘテロシクリル−アルキル」についての上記の説明を反映し、ここでは、それぞれ用語「アルキル」を「アルケニル」または「アルキニル」と置き換え、「アルケニル」または「アルキニル」は本明細書に記載の通りである。
「イミノ」−（Ｃ＝Ｎ）−Ｒｂラジカルを指し、ここでは、Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。
「部分（Ｍｏｉｅｔｙ）」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に包埋されたまたは付加された、認められた化学的実体であることが多い。
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
「オキサ」は、−Ｏ−ラジカルを指す。
「オキソ」は、＝Ｏラジカルを指す。
「ホスフェート」は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２ラジカルを指し、ここでは、各Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒｂが水素である場合、ｐＨに応じて、水素は、適切に荷電した対イオンに置き換えられ得る。
「ホスホネート」は、−Ｏ−（Ｐ＝Ｏ）（Ｒｂ）（ＯＲｂ）ラジカルを指し、ここでは、各Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒｂが水素である場合、ｐＨに応じて、水素は、適切に荷電した対イオンに置き換えられ得る。
「ホスフィネート」は、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｂ）（ＯＲｂ）ラジカルを指し、ここでは、各Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒｂが水素である場合、ｐＨに応じて、水素は、適切に荷電した対イオンに置き換えられ得る。
「ホスフィンオキシド」は、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｂ）（Ｒｂ）ラジカルを指し、ここでは、各Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒｂが水素である場合、ｐＨに応じて、水素は、適切に荷電した対イオンに置き換えられ得る。
「シリル」は、−Ｓｉ（Ｒｂ）３ラジカルを指し、ここでは、各Ｒｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。
「スルファニル」、「スルフィド」及び「チオ」はそれぞれラジカル−Ｓ−Ｒｂを指し、ここでは、Ｒｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。例えば、「アルキルチオ」は「アルキル−Ｓ−」ラジカルを指し、「アリールチオ」は「アリール−Ｓ−」ラジカルを指し、これらのそれぞれは、Ｓ原子を介して親分子基に結合している。用語「スルフィド」、「チオール」、「メルカプト」及び「メルカプタン」は、それぞれ基−ＲｂＳＨを指すこともできる。
「スルフィニル」または「スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）−Ｒｂラジカルを指し、ここでは、「スルフィニル」については、ＲｂはＨであり、「スルホキシド」については、Ｒｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。
「スルホニル」または「スルホン」は、−Ｓ（Ｏ２）−Ｒｂラジカルを指し、ここでは、Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、以下のラジカルを指す：−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒｂ）−または−Ｎ（Ｒｂ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（ここでは、各Ｒｂは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれが、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る）。−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｒｂ）２中のＲｂ基は、それらが結合している窒素と一緒になって、４、５、６または７員ヘテロシクリル環を形成することができる。いくつかの実施形態では、この用語は、Ｃ１〜４スルホンアミド（ここでは、スルホンアミド中の各Ｒｂは、合計１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素または４個の炭素を含む）を指定する。
「スルホキシル」または「スルホキシド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨラジカルを指す。
「スルホネート」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲｂラジカルを指し、ここでは、Ｒｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。
「チオカルボニル」は−（Ｃ＝Ｓ）−ラジカルを指す。
「尿素」は、−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）２または−Ｎ（Ｒｂ）−（Ｃ＝Ｏ−Ｎ（Ｒｂ）−ラジカルを指し、ここでは、各Ｒｂは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル（鎖炭素を介して結合している）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル（環炭素を介して結合している）、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール（環炭素を介して結合している）またはヘテロアリールアルキルから独立に選択され、本明細書において別段の記載がない限り、これらの部分のそれぞれは、それ自体、本明細書に記載のように場合により置換され得る。
置換基が、左から右に書かれたその従来の化学式によって特定される場合、これは、その構造を右から左に書くことから生じるであろう化学的同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と同等である。
「脱離基または脱離原子」は、反応条件下で、出発物質から切断され、それによって、特定の部位における反応を促進する、任意の基または原子である。そのような基の適切な非限定例としては、別段の指定がない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、トリフルオロメチルオキシ及びトシルオキシ基が挙げられる。
「保護基」は、有機合成において慣習的にそれと関連する意味、すなわち、別の未保護の反応部位において選択的に化学反応を行うことができるように、及び選択的反応が完了した後にその基を容易に除去することができるように、多官能性化合物中の１つまたは複数の反応部位を選択的にブロックする基という意味を有する。保護基でマスクすることができる官能基の非限定的な実施形態としては、アミン、ヒドロキシ、チオール、カルボン酸及びアルデヒドが挙げられる。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合物中に存在するヒドロキシ基の少なくとも１つが、ヒドロキシ保護基で保護されている場合である。様々な保護基が、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に、開示されている。保護基の方法論（保護及び脱保護に関する材料、方法及びストラテジー）ならびに本明細書に記載の化合物を生成するのに有用な他の合成化学変換に関するさらなる背景情報については、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）を参照されたい。これらの参照文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
用語「置換された」または「置換」は、基原子（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、水素との置換の際に、安定な化合物、例えば、転位、環化、排除または他の反応などによる転換を自然に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられることを意味する。別段指示がない限り、「置換された」基は、その基の１か所または複数の置換可能な位置に置換基を有し得、任意の所定の構造中の１か所を超える位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じか異なるかのいずれかである。置換基としては、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アミジノ、イミノ、アジド、カーボネート、カルバメート、カルボニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、エステル、エーテル、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、−Ｓｉ（Ｒａ）３、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中ｔは１若しくは２である）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａ）（Ｒａ）または−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）２（ここでは、各Ｒａは独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、これらの部分のそれぞれが、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）から個々に及び独立に選択される、１種または複数の基（複数可）が挙げられる。例えば、シクロアルキル置換基は、１つまたは複数の環炭素などで置換されたハロゲン化物を有し得る。上記の置換基の保護誘導体を形成することができる保護基は当業者に既知であり、上記のＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓなどの参考文献において見いだすことができる。
適切な置換基としては、限定されないが、ハロアルキル及びトリハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロフェニル、−Ｍ−ヘテロアリール、−Ｍ−ヘテロ環、−Ｍ−アリール、−Ｍ−ＯＲａ、−Ｍ−ＳＲａ、−Ｍ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−Ｃ（＝ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−Ｃ（＝ＮＲａ）ＯＲａ、−Ｍ−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、Ｓｉ（Ｒａ）３、−Ｍ−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｍ−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｍ−Ｃ（＝Ｓ）Ｒａ、−Ｍ−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲａ、−Ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−Ｍ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−ＮＲａＣ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−ＮＲａＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＭＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＭＣ（Ｏ）ＳＲａ、−Ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＭＣＯ２Ｒａ、−ＭＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｍ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒａ）２及び−Ｍ−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒａ）２（式中、ＭはＣ１〜６アルキル基である）が挙げられる。
環系（例えば、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール）が、明確に定義された範囲内で変動するいくつかの置換基で置換される場合、置換基の総数がその状態の通常の利用可能原子価を超えないことが理解されよう。したがって、例えば、「ｐ」置換基（「ｐ」は０〜５の範囲にわたる）で置換されたフェニル環は０〜５個の置換基を有し得、一方、「ｐ」置換基で置換されたピリジニル環は０〜４個の範囲にわたるいくつかの置換基を有することが理解されよう。開示される化合物中の基が有し得る置換基の最大数は、容易に決定することができる。置換基は、安定なまたは化学的に可能な化合物をもたらす置換基と可変物の組み合わせのみを包含する。安定な化合物または化学的に可能な化合物は、数ある因子の中で、その調製及び検出を可能にするのに十分である安定性を有するものである。いくつかの実施形態では、開示される化合物は水分がない（例えば約１０％未満、約５％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満）または他の化学的反応条件がない状態で４０℃以下の温度で維持した場合、例えば、少なくとも約３日、少なくとも約１週、少なくとも約２週、少なくとも約４週または少なくとも約６週にわたって実質的に変化しないほど、十分に安定である。
用語「ｃｏｍｂｉｎｅ（結合させる）、ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ（結合させること）、ｔｏ
ｃｏｍｂｉｎｅ（結合させるために）、ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ（組み合わせ）」は、少なくとも１つの化学物質を別の化学物質（複数可）に連続してまたは同時に加えるという行為を指す。いくつかの実施形態では、これらの化学物質を一緒にすると、最初の化学物質を１種または複数の異なる化学物質に転換することができる。この転換は、例えば、共有結合が形成される、破壊される、再構成されるなどの、１種または複数の化学反応を介して生じ得る。非限定例としては、エステルと適切な塩基との組み合わせから生じ得る、アルコール及びカルボン酸へのエステルの加水分解を挙げることができる。別の非限定例では、アリールフルオリドをアミンと結合させて、置換プロセスを介してアリールアミンを提供することができる。これらの用語は、荷電した化学物質及び荷電した化学物質の作出、例えば、限定されないが、Ｎ−オキシド形成、酸付加塩形成、塩基付加塩形成などに関連する変化も含む。これらの用語は、ラジカル化学物質及び同位体標識化学物質の作出及び／または変換を含む。
用語「ｃｏｎｖｅｒｔ（変換する）、ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ（変換すること）、ｔｏ ｃｏｎｖｅｒｔ（変換するために）、ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ（変換）」は、「ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ（組み合わせ）」のサブセット及びその文法的同等物を指し、この場合、１種または複数の試薬の作用が、化学物質の１つまたは複数の官能基を他の官能基（複数可）に転換する。例えば、変換としては、限定されないが、還元剤を用いて化学物質のニトロ官能基をアミンに変換することが挙げられる。変換は、荷電した化学物質、ラジカル化学物質及び同位体標識化学物質の変化も含む。しかし、用語「変換する」は、開示される部類及び化合物における保存された結合の変化は含まない。
化合物
一態様では、式Ｉの化合物が本明細書で提供される：
（式中：
Ａは
から選択され；
Ｘ１はＮ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２はＮ及びＣＲ２から選択され；
Ｘ３はＮ及びＣＲ４から選択され；
各Ｘ４はＮ及びＣＲ７から独立に選択され；
Ｘ５はＮ及びＣＲ８から選択され；
Ｘ６はＮ及びＣＲ９から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２からそれぞれ独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１１から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２若しくは３個のＲ１２で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２から独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；任意の２個の隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、アシル、アルキル、アミド、アミノ、カルバメート、カルボニル及び尿素から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；
各Ｒ１２は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される）。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ａａ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ａｂ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ａｃ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ａｄ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ａｅ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ａｆ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｂａ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｂｂ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｂｃ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｂｄ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｂｅ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｂｆ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｂｇ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｂｈ：
の化合物であり得る。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は式Ｂｉ：
の化合物であり得る。
以下の実施形態は、限定されないが、式Ａａ、Ａｂ、Ａｃ、Ａｄ、Ａｅ、Ａｆ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｂｃ、Ｂｄ、Ｂｅ、Ｂｆ、Ｂｇ、Ｂｈ及びＢｉを含めた、ありとあらゆる式Ｉの化合物に適用する。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり得る。他の実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり得る。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり得、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり得、Ｘ２はＮであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり得、Ｘ２はＮであり得る。他の実施形態では、Ｘ１はＮであり得、Ｘ２はＣＲ２であり得、Ｒ２はＨである。さらなる実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり得、Ｘ２はＣＲ２であり得、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり得る。他の実施形態では、Ｘ３はＣＲ４であり得、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＮであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣＲ４であり得、Ｒ４はＨである。さらなる実施形態では、Ｘ１はＮであり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＮであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣＲ４であり得、Ｒ４はＨである。
いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＮであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり得、Ｒ７は、Ｈ アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される。さらなる実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり得、Ｒ７はアルコキシであり、アルコキシは−ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ５はＮであり得る。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ５はＣＲ８であり得、Ｒ８はＨ及びアルキルから選択される。さらなる実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ５はＣＲ８であり得、Ｒ８はアルキルであり、アルキルはＭｅである。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＮであり得る。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＣＲ９であり得、Ｒ９は、Ｈ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１または２個のＲ１２で置換される。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＣＲ９であり得、Ｒ９は
から選択される。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＮであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり得、Ｒ７は、Ｈ アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される。さらなる実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり得、Ｒ７はアルコキシであり、アルコキシは−ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ５はＮであり得る。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ５はＣＲ８であり得、Ｒ８はＨ及びアルキルから選択される。さらなる実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ５はＣＲ８であり得、Ｒ８はアルキルであり、アルキルはＭｅである。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＮであり得る。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＣＲ９であり得、Ｒ９は、Ｈ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１または２個のＲ１２で置換される。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＣＲ９であり得、Ｒ９は、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。他の実施形態では、Ａは
であり得る。さらなる実施形態では、Ａは
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＮであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり得、Ｒ７は、Ｈ アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される。さらなる実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり得、Ｒ７はアルコキシであり、アルコキシは−ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ５はＮであり得る。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ５はＣＲ８であり得、Ｒ８はＨ及びアルキルから選択される。さらなる実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ５はＣＲ８であり得、Ｒ８はアルキルであり、アルキルはＭｅである。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＮであり得る。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＣＲ９であり得、Ｒ９は、Ｈ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１または２個のＲ１２で置換される。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＣＲ９であり得、Ｒ９は、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、各Ｘ４はＣＲ７であり得、Ｒ７はＨである。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり得、任意の２個の隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され得る。他の実施形態では、Ａは
から選択することができる。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＮであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり得、Ｒ７は、Ｈ アルキル、アルコキシ、アミド、エステル、シクロヘキシル及びＣＮから選択される。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり得、Ｒ７は、Ｈ アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される。さらなる実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり得、Ｒ７はアルコキシであり、アルコキシは−ＯＭｅである。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｒ８は、Ｈ及びアルキルから選択することができ、アルキルは、０または１個のＲ１２で置換され、Ｒ１２はアミノである。さらなる実施形態では、Ａは
であり得、Ｒ８はアルキルであり得、アルキルはＭｅまたはＥｔである。さらなる実施形態では、Ａは
であり得、Ｒ８はアルキルであり得、アルキルが０または１個のＲ１２で置換される場合は、Ｒ１２はアミドまたはヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｒ８はＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＮであり得る。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＣＲ９であり得、Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、アルキル、エステル、アミド、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１または２個のＲ１２で置換される。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＣＲ９であり得、Ｒ９は、Ｈ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１または２個のＲ１２で置換される。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＣＲ９であり得、Ｒ９は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり、Ｒ７は、シアノ、エステル及びヘテロアリールから選択される。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり、Ｒ７はエステルである。さらなる実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり、Ｒ７はエステルである。
いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。他の実施形態では、Ａは
であり得る。さらなる実施形態では、Ａは
であり得る。さらなる実施形態では、Ａは
であり得る。
他の実施形態では、Ａは
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＮであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり得、Ｒ７は、Ｈ アルキル、アルコキシ、アミド及びＣＮから選択される。さらなる実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり得、Ｒ７はアルコキシである。さらなる実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ４はＣＲ７であり得、Ｒ７はアルコキシであり、アルコキシは−ＯＭｅである。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｒ８は、Ｈ及びアルキルから選択することができる。さらなる実施形態では、Ａは
であり得、Ｒ８はアルキルであり得、アルキルはＭｅである。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｒ８はＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＮであり得る。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＣＲ９であり得、Ｒ９は、Ｈ、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１または２個のＲ１２で置換される。他の実施形態では、Ａは
であり得、Ｘ６はＣＲ９であり得、Ｒ９は、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ａは
から選択することができる。他の実施形態では、Ａは
であり得る。さらなる実施形態では、Ａは
であり得る。他の実施形態では、Ａは
であり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。さらなる実施形態では、Ａは
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、エステル、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、尿素、ホスフィンオキシド、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、エステル、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換される。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アミド、エステル、ハロ及びＣＮから選択することができ、これらのそれぞれは、０、１または２個のＲ１２で置換される。さらなる実施形態では、Ｒ１はエステルまたはアミドであり得、これらのそれぞれは、１または２個のＲ１２で置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は１個のＲ１２で置換されたエステルであり得る。いくつかの実施形態では、エステルは、
から選択される。他の実施形態では、エステルは、
から選択することができる。さらなる実施形態では、エステルは、
から選択することができる。他の実施形態では、エステルは、
から選択することができる。他の実施形態では、Ｒ１は１または２個のＲ１２で置換されたアミドであり得る。さらなる実施形態では、アミドは、
から選択することができる。さらなる実施形態では、アミドは
であり得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ及びハロから選択することができる。他の実施形態では、Ｒ３はアルコキシであり得る。さらなる実施形態では、Ｒ３はアルコキシであり得、アルコキシは−ＯＭｅである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨ、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２若しくは３個のＲ１２で置換される。他の実施形態では、Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１であり得、Ｒ１０はアルキルであり、Ｒ１１は１または２個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２はアミノまたはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１及びＲ１０であり得、Ｒ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０または１個のＲ１２で置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基を形成する。他の実施形態では、Ｒ５は−ＯＲ１１であり得、Ｒ１１は０、１または２個のＲ１２で置換されたアルキルであり、各Ｒ１２は、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルコキシアルキル及びアミノアルキルから独立に選択される。さらなる実施形態では、Ｒ５はアルキニルであり得、アルキニルは１個のＲ１２で置換され、Ｒ１２はアルキルアミノである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
から選択することができる。
他の実施形態では、Ｒ５は、
から選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ５は
から選択することができる。さらなる実施形態では、Ｒ５は
から選択することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨまたは０若しくは１個のＲ１２で置換されたアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ６は１個のＲ１２で置換されたアルキルであり得、Ｒ１２はアミノである。他の実施形態では、Ｒ６は１個のＲ１２で置換されたアルキルであり得、Ｒ１２はヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、アルキル、ＣＮ及びハロから選択することができる。
いくつかの実施形態では、各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２及びヘテロアリールから独立に選択することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；任意の２個の隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換される。他の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、アシル、アルキル、シクロアルキル、アミド、アミノ、カルバメート、カルボニル及び尿素から選択することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下の態様を有し得る：
Ａは
から選択され；
Ｘ１はＮ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣＲ４であり；
Ｘ４はＮ及びＣＲ７から選択され；
Ｘ６はＣＲ９であり；
Ｒ１はＨ、アルキル及びエステルから選択され；
Ｒ３はアルコキシであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨ及びアルコキシから選択され；
Ｒ８はＨ及びアルキルから選択され；
Ｒ９はＨ、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０または１個のＲ１２で置換され、Ｒ１２はハロであり；
Ｒ１０はアルキルであり；
Ｒ１１は１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２はアミノまたはヘテロシクリルで置換される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下の態様を有し得る：
Ａは
から選択される；
Ｘ１はＣＲ１であり；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣＲ４であり；
Ｘ４はＣＲ７であり；
Ｘ６はＣＲ９であり；
Ｒ１はＨ、エステル、ハロ及びＣＮから選択され；
Ｒ３はアルコキシであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨ、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択され、これらのそれぞれは、０、１または２個のＲ１２で独立に置換され、Ｒ１２はアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルであり；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、１個のＲ１２で置換され、Ｒ１２はアルキルまたはアミノであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨ及び１個のＲ１２で置換されたアルコキシから選択され、Ｒ１２はアミノまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８はアルキルであり；
Ｒ９はＨ及び２個のＲ１２で置換されたアリールから選択され、Ｒ１２はアルコキシまたはハロであり；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立にアルキルであり、これらのそれぞれは、０、１または２個のＲ１２で独立に置換され、Ｒ１２はアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルである。
いくつかの態様では、式Ｉの化合物は以下の態様を有し得る：
Ａは
から選択され；
Ｘ１はＮ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣＲ４であり；
Ｘ４はＣＲ７であり；
Ｘ６はＣＲ９であり；
Ｒ１はＨ、エステル、ハロ及びＣＮから選択され；
Ｒ３はアルコキシであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨ、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択され、これらのそれぞれは、０、１または２個のＲ１２で独立に置換され、Ｒ１２はアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルであり；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、１個のＲ１２で置換され、Ｒ１２はアルキルまたはアミノであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨ及びアルコキシから選択され；
Ｒ８はＨ及びアルキルから選択され；
Ｒ９はＨ、ヘテロシクリル及びアリールから選択され；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立にアルキルであり、これらのそれぞれは、０、１または２個のＲ１２で独立に置換され、Ｒ１２はアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下の態様を有し得る：
Ａは
から選択され；
Ｘ１はＣＲ１であり；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣＲ４であり；
Ｘ４はＮ及びＣＲ７から選択され；
Ｘ６はＣＲ９であり；
Ｒ１はＨ、アルキル及びエステルから選択され；
Ｒ３はアルコキシであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択され、
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はアルコキシであり；
Ｒ８はＨ及びアルキルから選択され；
Ｒ９はＨ、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０または１個のＲ１２で置換され、Ｒ１２はハロであり；
Ｒ１０はアルキルであり；
Ｒ１１は１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２はアルコキシ、アミノまたはヘテロシクリルで置換される。
他の実施形態では、式Ｉの化合物は以下の態様を有し得る：
Ａは
から選択され；
Ｘ１はＣＲ１であり；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣＲ４であり；
Ｘ４はＣＲ７であり；
Ｘ６はＣＲ９であり；
Ｒ１は、Ｈ、エステル、アミド、ハロ及びＣＮから選択され；
Ｒ３はアルコキシであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５はＨ、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択され、これらのそれぞれは、０、１または２個のＲ１２で独立に置換され、Ｒ１２はアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルであり；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、１個のＲ１２で置換され、Ｒ１２はアルキルまたはアミノであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨ及びアルコキシから選択され；
Ｒ８はアルキルであり；
Ｒ９はＨ及び２個のＲ１２で置換されたアリールから選択され、Ｒ１２はアルコキシまたはハロであり；
Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ独立にアルキルであり、これらのそれぞれは、０、１または２個のＲ１２で独立に置換され、Ｒ１２はアミノ、アルコキシまたはヘテロシクリルである。
以下から選択される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される：
Ｎ−（３−（（５−クロロ−４−（６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（５−シアノ−４−（１−メチル−６−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）−アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（５−シアノ−４−（１−メチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−イソブチルアミド−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（５−シアノ−４−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；及び
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。
以下から選択される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される：
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｓｅｃ−ブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）−アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
シクロプロピルメチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
シクロブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（（４−（２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
オキセタン−３−イル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；及び
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；及び
Ｎ−（５−（（４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
以下から選択される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される：
Ｎ−（３−（（５−シアノ−４−（１−メチル−６−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（（５−クロロ−４−（１−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−ピバルアミドピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；及び
Ｎ−（５−（（４−（２−（３−クロロ−４−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
別の態様では、式Ｉの化合物が本明細書で提供される
（式中：
Ａは
から選択され；
Ｘ１は
から選択され；
Ｘ２はＮ及びＣＲ２から選択され；
Ｘ３はＮ及びＣＲ４から選択され；
各Ｘ４はＮ及びＣＲ７から独立に選択され；
Ｘ５はＮ及びＣＲ８から選択され；
Ｘ６はＮ及びＣＲ９から選択され；
各Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ１’はＨ及びアルキルから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２からそれぞれ独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１１から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２若しくは３個のＲ１２で置換され；
Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２から独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；任意の２個の隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、アシル、アルキル、アミド、アミノ、カルバメート、カルボニル及び尿素から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ、アシル、アルキル、カルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；
各Ｒ１２は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される）。
以下の実施形態は、限定されないが、式Ａａ、Ａｂ、Ａｃ、Ａｄ、Ａｅ、Ｂａ、Ｂｂ、Ｂｃ、Ｂｄ、Ｂｅ、Ｂｆ、Ｂｇ及びＢｈを含めた、Ｘ１が
である、ありとあらゆる式Ｉの化合物に適用する。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は
であり得る。さらなる実施形態では、Ｘ１は
であり得、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択することができ、これらのそれぞれは、０または１個のＲ１２で置換される。他の実施形態では、Ｘ１は
であり得、Ｒ１は０または１個のＲ１２で置換されたアルキルであり得る。他の実施形態では、Ｘ１は
であり得、Ｒ１は０または１個のＲ１２で置換されたシクロアルキルであり得る。他の実施形態では、Ｘ１は
であり得、Ｒ１は０または１個のＲ１２で置換されたヘテロシクリルであり得る。
他の実施形態では、Ｘ１は
であり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１は
であり得、Ｒ１’はＨであり得、Ｒ１は０または１個のＲ１２で置換されたアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１は
であり得、Ｒ１’はアルキルであり得、Ｒ１は０または１個のＲ１２で置換されたアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ２はＮであり得る。他の実施形態では、Ｘ２はＣＲ２であり得、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり得、Ｘ２はＮであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり得、Ｘ２はＮであり得る。
他の実施形態では、Ｘ１は
であり得、Ｘ２はＣＲ２であり得、Ｒ２はＨである。さらなる実施形態では、Ｘ１は
であり得、Ｘ２はＣＲ２であり得、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり得る。他の実施形態では、Ｘ３はＣＲ４であり得、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は
であり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＮであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１は
であり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣＲ４であり得、Ｒ４はＨである。さらなる実施形態では、Ｘ１は
であり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＮであり得る。いくつかの実施形態では、Ｘ１は
であり得、Ｘ２はＮであり得、Ｘ３はＣＲ４であり得、Ｒ４はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、
から選択することができる。他の実施形態では、Ｘ１は、
から選択することができる。さらなる実施形態では、Ｘ１は、
から選択することができる。他の実施形態では、Ｘ１は、
から選択することができる。さらなる実施形態では、Ｘ１は、
から選択することができる。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下の態様を有し得る：
Ａは
から選択され；
Ｘ１は
であり；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣＲ４であり；
Ｒ１はアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ３はアルコキシであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８はアルキルであり；
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１は１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２はアミノまたはヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下の態様を有し得る：
Ａは
から選択され；
Ｘ１は
であり；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣＲ４であり；
Ｘ４はＮ及びＣＲ７から選択され；
Ｒ１はアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり；
Ｒ３はアルコキシであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨ及びアルコキシから選択され；
Ｒ８はＨ及びアルキルから選択され；
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１は１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２はアミノまたはヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は以下の態様を有し得る：
Ａは
から選択され；
Ｘ１は
から選択され；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣＲ４であり；
Ｘ４はＮ及びＣＲ７から選択され；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され；
Ｒ１’はＨであり；
Ｒ３はアルコキシであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択され；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨ及びアルコキシから選択され；
Ｒ８はＨ及びアルキルから選択され；
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１は１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２はアミノまたはヘテロシクリルである。
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は以下の態様を有し得る：
Ａは
から選択され；
Ｘ１は
から選択され；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣＲ４であり；
Ｘ４はＮであり；
Ｒ１はアルキルであり；
Ｒ１’はＨであり；
Ｒ３はアルコキシであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ８はＨ及びアルキルから選択され；
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１は１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２はアミノまたはヘテロシクリルである。
以下から選択される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される：
Ｓｅｃ−ブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
シクロプロピルメチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−イソブチルアミド−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
シクロブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
オキセタン−３−イル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）−アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（Ｎ−メチルイソブチルアミド）−ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−ピバルアミドピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）−アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；及び
メチル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート。
別の態様では、式Ｉの化合物が本明細書で提供される
（式中：
Ａは
であり；
Ｘ１は
であり；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣＲ４であり；
Ｒ１はアルキルであり；
Ｒ３はアルコキシであり；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１は１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２はヘテロシクリルである）。
イソプロピル（Ｒ）−２−（（５−（アクリロイル−２−アザニル）−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）−２−アザニル）−４−（ベンゾフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートなどの式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な形態が、本明細書で提供される。
別の態様では、式Ｉの化合物が本明細書で提供される
（式中：
Ａは
であり；
Ｘ１は
であり；
Ｘ２はＮであり；
Ｘ３はＣＲ４であり；
Ｒ１はアルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ１０はアルキルであり、
Ｒ１１は１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２はアミノである）。
例示的な式Ｉの化合物としては、限定されないが、
が挙げられる。
さらなる式Ｉの化合物が本明細書で提供され、例えば、
である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、
から選択することができる。
式Ｉの化合物が本明細書で提供され、例えば、
であり、式中、Ｒ３はアルキル、アルコキシ、シアノ及びハロから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロ、クロロ及びＣＮから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、Ｒ３はアルコキシである。他の実施形態では、Ｘ３はＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル及びハロ、例えばメチル、クロロ及びフルオロから選択される。例示的な化合物を以下に示す：
式Ｉの化合物が本明細書で提供され、ここでは、Ｒ５は以下のアミノ基から選択される：
（式中、Ｒ５は、
から選択され、ｎは０〜−４である）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、約８００未満、約７００未満、約６００未満または約５００未満の質量単位の分子量を有し得る（いかなる溶媒和化合物の、または塩の場合にはいかなる対イオンの重量も含まない）。
以下から選択される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される：
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−プロピオンアミドピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
イソプロピル（Ｒ）−２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル（Ｒ）−２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（ベンゾフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル（Ｒ）−２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル（Ｒ）−２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
エチル（Ｒ）−２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；及び
Ｎ−（５−（（４−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド。
以下から選択される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される：
Ｎ−（５−（（４−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−エチル−４−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）−アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル４−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；及び
メチル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート。
以下から選択される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される：
メチル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート；
メチル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート；
メチル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート；
イソプロピル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート；
イソプロピル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート；
メチル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート；
イソプロピル３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（（４−（２−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（５−（（４−（６−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；及び
３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
以下から選択される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される：
３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３−（２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−（ジメチルホスホリル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（５−（（５−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（３−メチルウレイド）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；及び
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシ−５−（（４−（１−メチル−２−（（２−オキソアゼチジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。
以下から選択される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される：
メチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソブチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート；
Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−ピバルアミドピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；及び
イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）−アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート。
化合物メチル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはそれらの医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される。
化合物イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される。
化合物イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される。
化合物イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される。
化合物イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される。
化合物イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される。
化合物Ｎ−（２，４−ジメトキシ−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−ピバルアミドピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドまたはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される。
化合物イソプロピル２−（（５−アクリルアミド−２−メトキシ−４−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）−アミノ）フェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートまたはその医薬的に許容可能な形態が本明細書で提供される。
活性
本明細書で使用する場合、用語「変異型ＥＧＦＲ」は、そのエクソンのうちのいずれかに１つまたは複数の変異を有する上皮成長因子受容体を指し、限定されないが、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の変異を有するＥＧＦＲが挙げられる。エクソン２０挿入変異としては、限定されないが、ＡＳＶ及びＮＰＧが挙げられる。変異型ＥＧＦＲは、エクソン２０のＴ７９０Ｍゲートキーパー点変異も含む。このＴ７９０Ｍ変異は任意のＥＧＦＲエクソン中の１つまたは複数の他の変異（挿入、欠失及び点変異を含める）と組み合わせて生じ得る。非限定の例示的な変異の組み合わせとしては、エクソン１９（ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０）変異を伴うＴ７９０Ｍゲートキーパー変異（ＤＴ）及びエクソン２１のＬ８５８Ｒ変異を伴うＴ７９０Ｍゲートキーパー変異（ＬＴ）が挙げられる。用語「変異型ＥＧＦＲ」は、エクソン２０ではないエクソン中の変異も含む。例としては、限定されないが、エクソン１９（ｄｅｌＥ７４６＿Ａ７５０）変異（Ｄ）及びエクソン２１点変異Ｌ８５８Ｒ（Ｌ）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「エクソン２０変異型ＥＧＦＲ」は、既知のエクソン２０変異、例えば、ＡＳＶ、ＮＰＧ及びＴ７９０Ｍの１つまたは複数を指す。いくつかの実施形態では、エクソン２０変異はＡＳＶであり得る。別の実施形態では、エクソン２０変異はＮＰＧであり得る。いくつかの実施形態では、エクソン２０変異はＴ７９０Ｍであり得る。場合によっては、Ｔ７９０Ｍ変異は、１つまたは複数の他のＥＧＦＲ変異、例えば、Ｄ及びＬと組み合わされて、ＤＴ及びＬＴ変異をもたらし得る。
本明細書で使用する場合、用語「変異型ＨＥＲ２」は、そのエクソンのうちのいずれかに１つまたは複数の変異を有するヒト上皮成長因子受容体２を指し、限定されないが、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の変異を有するＨＥＲ２（「エクソン２０変異型ＨＥＲ２」）が挙げられる。エクソン２０挿入変異としては、限定されないが、ＹＶＭＡが挙げられる。エクソン２０点変異としては、限定されないがＧ７７６Ｍが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１種または複数の化合物はＥＧＦＲに結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１種または複数の化合物は、１つまたは複数の変異を有するＥＧＦＲに結合する（例えば、選択的に結合する）。いくつかの実施形態では、変異型ＥＧＦＲの阻害に対する対象化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満または約１ｐＭ未満であり得る。
いくつかの実施形態では、エクソン２０中に１つまたは複数の変異を有する変異型ＥＧＦＲに対する対象化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満または約１ｐＭ未満であり得る。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０値は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満または約２５０ｎＭ未満であり得る。いくつかの実施形態では、変異型ＥＧＦＲは、エクソン２０ドメイン中に以下の挿入の１つまたは複数を有する：ＡＳＶまたはＮＰＧ。他の実施形態では、変異型ＥＧＦＲは、ＤＴ及び／またはＬＴ変異のいずれかまたは両方を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、別のチロシンキナーゼのＩＣ５０より、少なくとも約１０倍低い、少なくとも約５０倍低い、少なくとも約１００倍低いまたは少なくとも約５００倍低いＩＣ５０値で、ＥＧＦＲまたはそのエクソン２０変異体を阻害する。いくつかの実施形態では、非限定の例示的化合物は、本明細書に開示される１種または複数の阻害活性を示す。例えば、１種または複数の対象化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、より大きな親和性で、エクソン２０変異型ＥＧＦＲに結合する。
いくつかの実施形態では、変異型ＥＧＦＲに対する、本明細書に開示される化合物の阻害活性は他の既知の阻害剤の活性を超える可能性がある。例えば、開示される化合物は、エルロチニブまたはゲフィチニブと少なくとも同様に、エルロチニブまたはゲフィチニブより約２倍強力に、または約１０倍強力に、変異型ＥＧＦＲを阻害することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１種または複数の化合物はＨＥＲ２に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１種または複数の化合物は、１つまたは複数の変異を有するＨＥＲ２に結合する（例えば、選択的に結合する）。いくつかの実施形態では、変異型ＨＥＲ２の阻害に対する対象化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満または約１ｐＭ未満であり得る。
いくつかの実施形態では、エクソン２０中に１つまたは複数の変異を有する変異型ＨＥＲ２に対する対象化合物のＩＣ５０は、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満または約１ｐＭ未満であり得る。いくつかの実施形態では、ＩＣ５０値は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満または約２５０ｎＭ未満であり得る。いくつかの実施形態では、変異型ＨＥＲ２は、エクソン２０ドメイン中にＹＶＭＡ挿入を有する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、別のチロシンキナーゼのＩＣ５０より、少なくとも約１０倍低い、少なくとも約５０倍低い、少なくとも約１００倍低いまたは少なくとも約５００倍低いＩＣ５０値で、ＨＥＲ２またはそのエクソン２０変異体を阻害する。いくつかの実施形態では、非限定の例示的化合物は、本明細書に開示される１種または複数の阻害活性を示す。例えば、１種または複数の対象化合物は、野生型ＥＧＦＲと比較して、より大きな親和性で、エクソン２０変異型ＨＥＲ２に結合する。いくつかの実施形態では、変異型ＨＥＲ２に対する、本明細書に開示される化合物の阻害活性は、他の既知の阻害剤の活性を超える可能性がある。
いくつかの実施形態では、化合物はまた、限定されないが、ＥＧＦＲファミリーキナーゼを含めた様々なキナーゼを特徴づけるための、ならびに生物学的及び病理学的現象におけるそのようなキナーゼの役割を研究するための；新規キナーゼ阻害剤を比較評価するために、そのようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路を研究するための；ならびに細胞系統及び動物モデルにおいて様々ながんを研究するための、標準物質及び試薬として有用である。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される１種若しくは複数の化合物またはそれらの医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）ならびに１種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤、担体（不活性な固形の希釈剤及びフィラーを含める）、希釈剤（滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含める）、浸透促進剤、可溶化剤及び補助剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、第２の活性薬剤、例えばさらなる治療剤（例えば化学療法剤）を含む。
本明細書に記載のように、開示される組成物は、開示される化合物を医薬的に許容可能な担体とともに含み、これには、本明細書で使用する場合、所望の特定の剤形に適している限り、ありとあらゆる溶媒、希釈剤または他のビヒクル、分散若しくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。例えば、任意の望ましくない生物学的作用をもたらすこと、または医薬組成物の任意の他の構成要素（複数可）と有害な様式で相互作用することによって、任意の従来の担体媒体が本明細書で提供される化合物と不適合である場合を除いて、その担体が本開示の範囲内にあることが企図される。
１．製剤
医薬組成物は以下について適しているものを含めた、固体または液体形態での投与のために、特別に製剤化することができる：経口投与、例えば、舌及び十二指腸内経路への適用のための、飲薬（水性または非水性の液剤または懸濁剤）、錠剤（例えば、頬側、舌下及び全身的吸収を標的にするもの）、カプセル剤、ボーラス、粉末剤、顆粒剤、ペースト剤；静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、または例えば滅菌した液剤若しくは懸濁剤としての注入、または持続性放出製剤を含めた、非経口投与；例えば、皮膚に適用される、クリーム剤、軟膏剤または制御放出パッチ剤またはスプレー剤としての、局所適用；例えば、腟坐剤、クリーム剤、ステントまたはフォーム剤として腟内または直腸内；舌下；眼；肺；カテーテルまたはステントによる局部送達；髄腔内または経鼻。
医薬組成物中で用いることができる適切な水性及び非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）及びこれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、例えばレシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散剤の場合には、必要とされる粒径を維持することによって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
これらの組成物は、補助剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、潤滑剤及び／または抗酸化剤を含むこともできる。様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことによって、本明細書に記載の化合物に対する微生物作用の防止を確実にすることができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物に含むことが望ましい場合もある。さらに、注射可能な医薬形態の遷延性吸収を、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含むことによってもたらすことができる。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本明細書に記載の化合物及び／または化学療法剤を、担体、及び場合により、１種または複数の補助成分と混合するステップを含む。一般に、製剤は、本明細書で開示される化合物を液状担体または微粉砕固体担体または両方と均一且つ密接に混合し、次いで必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
そのような医薬組成物の調製は当技術分野で周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ編，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，第３版，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ編，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第９版，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ編，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第３２版（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）（これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。例えば、任意の望ましくない生物学的作用をもたらすこと、または医薬的に許容可能な組成物の任意の他の構成要素（複数可）と有害な様式で相互作用することによって、任意の従来の賦形剤媒体が本明細書で提供される化合物と不適合である場合を除いて、賦形剤の使用が本開示の範囲内にあることが企図される。
いくつかの実施形態では、開示される医薬組成物中に提供される化合物の１つまたは複数についての濃度は、約１００％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、約０．０９％、約０．０８％、約０．０７％、約０．０６％、約０．０５％、約０．０４％、約０．０３％、約０．０２％、約０．０１％、約０．００９％、約０．００８％、約０．００７％、約０．００６％、約０．００５％、約０．００４％、約０．００３％、約０．００２％、約０．００１％、約０．０００９％、約０．０００８％、約０．０００７％、約０．０００６％、約０．０００５％、約０．０００４％、約０．０００３％、約０．０００２％または約０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ未満であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物の１つまたは複数についての濃度は、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１９．７５％、約１９．５０％、約１９．２５％ 約１９％、約１８．７５％、約１８．５０％、約１８．２５％、約１８％、約１７．７５％、約１７．５０％、約１７．２５％、約１７％、約１６．７５％、約１６．５０％、約１６．２５％、約１６％、約１５．７５％、約１５．５０％、約１５．２５％、約１５％、約１４．７５％、約１４．５０％、約１４．２５％、約１４％、約１３．７５％、約１３．５０％、約１３．２５％、約１３％、約１２．７５％、約１２．５０％、約１２．２５％、約１２％、約１１．７５％、約１１．５０％、約１１．２５％、約１１％、約１０．７５％、約１０．５０％、約１０．２５％、約１０％、約９．７５％、約９．５０％、約９．２５％、約９％、約８．７５％、約８．５０％、約８．２５％、約８％、約７．７５％、約７．５０％、約７．２５％、約７％、約６．７５％、約６．５０％、約６．２５％、約６％、約５．７５％、約５．５０％、約５．２５％、約５％、約４．７５％、約４．５０％、約４．２５％、約４％、約３．７５％、約３．５０％、約３．２５％、約３％、約２．７５％、約２．５０％、約２．２５％、約２％、約１．７５％、約１．５０％、約１．２５％、約１％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、約０．０９％、約０．０８％、約０．０７％、約０．０６％、約０．０５％、約０．０４％、約０．０３％、約０．０２％、約０．０１％、約０．００９％、約０．００８％、約０．００７％、約０．００６％、約０．００５％、約０．００４％、約０．００３％、約０．００２％、約０．００１％、約０．０００９％、約０．０００８％、約０．０００７％、約０．０００６％、約０．０００５％、約０．０００４％、約０．０００３％、約０．０００２％または約０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ超であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物の１つまたは複数についての濃度は、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ、ｖ／ｖの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物の１つまたは複数についての濃度は、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖの範囲であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物の１つまたは複数についての量は、約１０ｇ、約９．５ｇ、約９．０ｇ、約８．５ｇ、約８．０ｇ、約７．５ｇ、約７．０ｇ、約６．５ｇ、約６．０ｇ、約５．５ｇ、約５．０ｇ、約４．５ｇ、約４．０ｇ、約３．５ｇ、約３．０ｇ、約２．５ｇ、約２．０ｇ、約１．５ｇ、約１．０ｇ、約０．９５ｇ、約０．９ｇ、約０．８５ｇ、約０．８ｇ、約０．７５ｇ、約０．７ｇ、約０．６５ｇ、約０．６ｇ、約０．５５ｇ、約０．５ｇ、約０．４５ｇ、約０．４ｇ、約０．３５ｇ、約０．３ｇ、約０．２５ｇ、約０．２ｇ、約０．１５ｇ、約０．１ｇ、約０．０９ｇ、約０．０８ｇ、約０．０７ｇ、約０．０６ｇ、約０．０５ｇ、約０．０４ｇ、約０．０３ｇ、約０．０２ｇ、約０．０１ｇ、約０．００９ｇ、約０．００８ｇ、約０．００７ｇ、約０．００６ｇ、約０．００５ｇ、約０．００４ｇ、約０．００３ｇ、約０．００２ｇ、約０．００１ｇ、約０．０００９ｇ、約０．０００８ｇ、約０．０００７ｇ、約０．０００６ｇ、約０．０００５ｇ、約０．０００４ｇ、約０．０００３ｇ、約０．０００２または約０．０００１ｇ以下であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物の１つまたは複数についての量は、約０．０００１ｇ、約０．０００２ｇ、約０．０００３ｇ、約０．０００４ｇ、約０．０００５ｇ、約０．０００６ｇ、約０．０００７ｇ、約０．０００８ｇ、約０．０００９ｇ、約０．００１ｇ、約０．００１５ｇ、約０．００２ｇ、約０．００２５ｇ、約０．００３ｇ、約０．００３５ｇ、約０．００４ｇ、約０．００４５ｇ、約０．００５ｇ、約０．００５５ｇ、約０．００６ｇ、約０．００６５ｇ、約０．００７ｇ、約０．００７５ｇ、約０．００８ｇ、約０．００８５ｇ、約０．００９ｇ、約０．００９５ｇ、約０．０１ｇ、約０．０１５ｇ、約０．０２ｇ、約０．０２５ｇ、約０．０３ｇ、約０．０３５ｇ、約０．０４ｇ、約０．０４５ｇ、約０．０５ｇ、約０．０５５ｇ、約０．０６ｇ、約０．０６５ｇ、約０．０７ｇ、約０．０７５ｇ、約０．０８ｇ、約０．０８５ｇ、約０．０９ｇ、約０．０９５ｇ、約０．１ｇ、約０．１５ｇ、約０．２ｇ、約０．２５ｇ、約０．３ｇ、約０．３５ｇ、約０．４ｇ、約０．４５ｇ、約０．５ｇ、約０．５５ｇ、約０．６ｇ、約０．６５ｇ、約０．７ｇ、約０．７５ｇ、約０．８ｇ、約０．８５ｇ、約０．９ｇ、約０．９５ｇ、約１ｇ、約１．５ｇ、約２ｇ、約２．５、約３ｇ、約３．５、約４ｇ、約４．５ｇ、約５ｇ、約５．５ｇ、約６ｇ、約６．５ｇ、約７ｇ、約７．５ｇ、約８ｇ、約８．５ｇ、約９ｇ、約９．５または約１０ｇ超であり得る。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物の１つまたは複数についての量は、約０．０００１〜約１０ｇ、約０．０００５〜約９ｇ、約０．００１〜約０．５ｇ、約０．００１〜約２ｇ、約０．００１〜約８ｇ、約０．００５〜約２ｇ、約０．００５〜約７ｇ、約０．０１〜約６ｇ、約０．０５〜約５ｇ、約０．１〜約４ｇ、約０．５〜約４または約１〜約３ｇの範囲であり得る。
１Ａ．経口投与用製剤
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び経口投与に適した医薬賦形剤を含む、経口投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、（ｉ）有効量の開示される化合物；場合により（ｉｉ）有効量の１種または複数の第２の薬剤；及び（ｉｉｉ）経口投与に適した１種または複数の医薬賦形剤を含む経口投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口摂取に適した液体医薬組成物であり得る。経口投与に適した医薬組成物は、個別剤形、例えば、カプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤または液剤若しくはエアゾールスプレー（それぞれ、粉末として、または顆粒、水性若しくは非水性液体状の溶液若しくは懸濁液、水中油型エマルジョン若しくは油中水型液体エマルジョン中に、所定量の活性成分を含む）として提供することができる。そのような剤形は、調剤法のうちのいずれによって調製することができるが、すべての方法は、活性成分を１種または複数の成分を構成する担体と混合するステップを含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を液状担体または微粉砕固体担体または両方と均一且つ密接に混合し、次いで必要であれば、生成物を所望の提供形態に成形することによって調製される。例えば、錠剤は、場合により１種または複数の補助成分とともに、圧縮または成型することによって、調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動形態状の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができ、場合により賦形剤、例えば、限定されないが、結合剤、潤滑剤、不活性な希釈剤及び／または表面活性剤若しくは分散剤と混合することができる。成型錠剤は、湿性の粉末化化合物と不活性な液体希釈剤の混合物を適切な機械で成型することによって、作製することができる。
錠剤は、消化管での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって、より長い期間にわたって持続性作用を提供するための既知の技法によって、コーティングされていなくても、コーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固形の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されていてもよい硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水若しくは油媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブ油と混合されていてもよい軟質ゼラチンカプセル剤としても提供することができる。
水が一部の化合物の分解を促進する可能性があるので、本開示は、活性成分を含む無水の医薬組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、経時的な製剤の貯蔵寿命または安定性などの特徴を決定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として、医薬分野では、水を（例えば約５％）加える可能性がある。無水の医薬組成物及び剤形は、無水または低水分含有の成分及び低水分または低湿気条件を使用して、調製することができる。例えば、製造、包装及び／または貯蔵の間に、水分及び／または湿気との実質的な接触が予想される場合は、ラクトースを含む医薬組成物及び剤形を無水にすることができる。無水の医薬組成物を、その無水の性質が維持されるように調製及び貯蔵することができる。したがって、無水の医薬組成物を、適切な製剤用キット中にそれらを含めることができるように、水への暴露を防止することが知られている材料を使用して包装することができる。適切な包装容器の例としては、限定されないが、密封されたホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられる。
従来の医薬調合法に従って、活性成分を医薬担体との密接な混合物中に組み合わせることができる。担体は、投与に所望される調整物の形態に応じて、多種多様の形態をとることができる。経口投与剤形用の医薬組成物の調製では、通常の医薬的媒体のうちのいずれかを担体として用いることができ、例えば、経口液体調製物（懸濁剤、溶液剤及びエリキシル剤）若しくはエアロゾル剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などとであり；または経口固体調製物の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤及び崩解剤などの担体を使用することができ、いくつかの実施形態では、ラクトースを使用しない。いくつかの実施形態では、化合物を、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカノン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／またはポリビニルアルコールと混合して、続いて製剤化することができる。例えば、適切な担体としては、固体経口調製物について、粉末、カプセル及び錠剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、標準的な水性または非水性の技法によって、錠剤をコーティングすることができる。
医薬組成物及び剤形での使用に適した結合剤としては、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、天然及び合成のゴム、例えば、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末化トラガント、グアーゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロースならびにこれらの混合物が挙げられる。
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形で使用するのに適したフィラーの例としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びこれらの混合物が挙げられる。
本明細書で提供される医薬組成物において崩壊剤を使用して、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供することができる。崩壊剤が多すぎると、ボトル中で崩壊する恐れがある錠剤が生成される可能性がある。少なすぎると、崩壊が生じるのに不十分である可能性があり、したがって、剤形からの活性成分（複数可）の放出の速度及び程度が変化する可能性がある。したがって、活性成分（複数可）の放出を不利益に変化させるほど少なすぎることもなく、多すぎることもない十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される化合物の剤形を形成することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプ及び投与様式に基づいて変動する可能性があり、この量は当業者に容易に認識され得る。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を、医薬組成物中で使用することができる。医薬組成物及び剤形を形成するのに使用することができる崩壊剤としては、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴムまたはこれらの混合物が挙げられる。
医薬組成物及び剤形を形成するのに使用することができる潤滑剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天またはこれらの混合物が挙げられる。さらなる潤滑剤としては、例えば、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾルまたはこれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は、場合により、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で加えることができる。
水性懸濁剤及び／またはエリキシル剤が経口投与に所望される場合、その中の活性成分を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの様々な組み合わせなどの希釈剤とともに、様々な甘味剤または着香剤、着色料または色素、ならびに例えば、乳化剤及び／または懸濁化剤と組み合わせることができる。
医薬組成物及び剤形を形成するのに使用することができる界面活性剤としては、限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤及びこれらの混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を用いることができ、親油性界面活性剤の混合物を用いることができ、または少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物を用いることができる。
適切な親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも約１０のＨＬＢ値を有し得るが、適切な親油性界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性の両親媒性化合物の相対的な親水性及び疎水性を特徴づけるのに使用される実験的パラメーターは、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。ＨＬＢ値が低い界面活性剤ほどより親油性または疎水性であり、油中の溶解度がより大きく、一方で、ＨＬＢ値が高い界面活性剤ほどより親水性であり、水溶液中の溶解度がより大きい。親水性界面活性剤は、一般に、約１０を越えるＨＬＢ値を有する化合物、及びＨＬＢスケールが一般に適用されない陰イオン性、陽イオン性または双性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用及び化粧用エマルジョンの製剤化を可能にするのに一般に使用される大まかな指標にすぎない。
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれかであり得る。適切なイオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド及びポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチン及び水素化レシチン；リゾレシチン及び水素化リゾレシチン；リン脂質及びその誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルスルフェートの塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）；モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化されたモノ及びジグリセリド；モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにこれらの混合物が挙げられる。
前述のグループ内で、イオン性界面活性剤としては、例として：レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルスルフェートの塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルアクチレート；モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化されたモノ及びジグリセリド；モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにこれらの混合物が挙げられる。
イオン性界面活性剤は、イオン化形態のレシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化されたモノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート，オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリル硫酸、テラセシル硫酸（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチンならびにこれらの塩及び混合物であり得る。
親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えばポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えばポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸及びステロールの少なくとも１つのメンバーとのポリオールの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体；ポリオキシエチル化ビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ならびにこれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルならびにトリグリセリド、植物油及び水素化植物油の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの親水性エステル交換生成物を挙げることができる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトールまたはサッカリドであり得る。
他の親水性−非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルコハク酸ＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノラウレート、ショ糖モノパルミテート、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノール系列、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノール系列及びポロキサマーが挙げられる。
適切な親油性界面活性剤としては、例示目的にすぎないが以下のものが挙げられる：脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ及びジグリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸及びステロールの少なくとも１つのメンバーとのポリオールの疎水エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにこれらの混合物。このグループ内で、親油性界面活性剤の非限定例としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル及びこれらの混合物が挙げられ、または植物油、水素化植物油及びトリグリセリドの少なくとも１つのメンバーとのポリオールの疎水エステル交換生成物である。
一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物の優れた可溶化及び／または溶解を確実にするために、及び化合物の沈殿を最小限にするために、可溶化剤を含むことができる。これは、非経口使用のための医薬組成物、例えば注射用医薬組成物にとって特に重要であり得る。親水性薬物及び／若しくは他の構成要素、例えば界面活性剤の溶解度を高めるために、または安定な若しくは均一な溶液若しくは分散体として医薬組成物を維持するために、可溶化剤を加えることもできる。
適切な可溶化剤の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：アルコール及びポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びこれらの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体；約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ；アミド及び他の窒素含有化合物、例えば、２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドン；エステル、例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトン及びその異性体、δ−バレロラクトン及びその異性体、β−ブチロラクトン及びその異性体；ならびに当技術分野で既知の他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及び水。
可溶化剤の混合物を使用することもできる。例としては、限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００〜１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール及びジメチルイソソルビドが挙げられる。いくつかの実施形態では、可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール及びプロピレングリコールが挙げられる。
含むことができる可溶化剤の量は、組成物によって変動し得る。所与の可溶化剤の量は生物学的に許容可能な量に制限される可能性があり、この量は、当業者が容易に決定することができる。状況によっては、例えば薬物の濃度を最大にするために、生物学的に許容可能な量をはるかに超える、可溶化剤の量を含み、過剰な可溶化剤を、医薬組成物を対象に与える前に、蒸留または蒸発などの従来の技法を使用して除去することが、有利であり得うる。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤を合わせた重量に基づいて、約１０％、約２５％、約５０％、約１００％または約２００重量％までの重量比であり得る。必要に応じて、非常に少量の可溶化剤を使用することもでき、例えば、約５％、２％、１％またはそれ以下である。一般的には、可溶化剤は、約１％〜約１００％の量で、より一般的には約５％〜約２５重量％の量で存在し得る。
医薬組成物は、１種または複数の医薬的に許容可能な添加剤及び賦形剤をさらに含むことができる。そのような添加剤及び賦形剤としては、限定されないが、粘着防止剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、粘度調節剤（ｖｉｓｃｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒｓ）、風味剤、着色料、油、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、フィラー、可塑剤、潤滑剤及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的な防腐剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤及び他の防腐剤を挙げることができる。例示的な抗酸化剤としては、限定されないが、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムが挙げられる。例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸及びエデト酸三ナトリウムが挙げられる。例示的な抗菌性防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール及びチメロサールが挙げられる。例示的な抗真菌性防腐剤としては、限定されないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及びソルビン酸が挙げられる。例示的なアルコール防腐剤としては、限定されないが、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート及びフェニルエチルアルコールが挙げられる。例示的な酸性防腐剤としては、限定されないが、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸及びフィチン酸が挙げられる。他の防腐剤としては、限定されないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート、セトリミド、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ
Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ及びＥｕｘｙｌが挙げられる。ある種の実施形態では、防腐剤は抗酸化剤であり得る。他の実施形態では、防腐剤はキレート剤であり得る。
例示的な油としては、限定されないが、アーモンド油、キョウニン油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリ種子油、ルリジサ油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、シナモン油、ココアバター油、ココナツ油、タラの肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、マツヨイグサ油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、リツェアクベバ油、マカデミアナッツ油、マロー油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、ピーチカーネル油、ピーナッツ油、ケシ油、カボチャ種子油、ナタネ油、米糠油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、及び麦芽油が挙げられる。例示的な油としては、限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油及びこれらの組み合わせが挙げられる。
油／水性エマルジョン製剤は乳化剤を含むことができ、またはこれは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油との、または脂肪と油の両方との混合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、安定化剤として働く親油性乳化剤とともに親水性乳化剤を含むことができる。一実施形態では、油と脂肪の両方を使用することができる。一緒に、乳化剤（複数可）は、安定化剤（複数可）の有無にかかわらず乳化ワックスを作出し、このワックスは、油及び脂肪とともに乳化軟膏基剤を形成する。この軟膏基剤は、クリーム剤の油性分散相を形成する。開示される製剤での使用に適した乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリンの単独若しくはワックスを伴うもの、または当技術分野で周知である他の材料が挙げられる。ある場合には、医薬的エマルジョン製剤で使用されそうな油（複数可）中の活性化合物の溶解度は、低い可能性がある。直鎖または分岐鎖の、一または二塩基性のアルキルエステルは溶解度を促進することができ、例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分枝鎖；エステルの混合物を使用することができる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独でまたは組み合わせて使用することができる。あるいは、白色軟パラフィンなどの高融点脂質及び／若しくは液体パラフィンまたは他の鉱油を使用することができる。
さらに、処理しやすくするために、安定性を増強するために、または他の理由で、酸または塩基を医薬組成物中に組み込むことができる。医薬的に許容可能な塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。医薬的に許容可能な酸、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基も適切である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムなどの、多塩基酸の塩も使用することができる。塩基が塩である場合、陽イオンは任意の好都合且つ医薬的に許容可能な陽イオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などであり得る。例としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム及びアンモニウムを挙げることができる。
適切な酸は、医薬的に許容可能な有機酸または無機酸である。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。適切な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
１Ｂ．非経口投与用製剤
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び非経口投与に適した１種または複数の医薬賦形剤を含む非経口投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、（ｉ）有効量の開示される化合物；場合により（ｉｉ）有効量の１種または複数の第２の薬剤；及び（ｉｉｉ）非経口投与に適した１種または複数の医薬賦形剤を含む非経口投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含む。
注射による投与のために開示される医薬組成物を組み込むことができる形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液及び同様の医薬用ビヒクルを含む、水性または油生の懸濁剤またはエマルジョンが挙げられる。生理的食塩水の水溶液も、注射用に従来から使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール、ベンジルアルコールなど（及びこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、緩衝液ならびに植物油を用いることもできる。
生理的食塩水の水溶液も、注射用に従来から使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど（及びこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体ならびに植物油を用いることができる。適切な流動性を、例えば、分散剤の場合には必要とされる粒径を維持するためのコーティング剤、例えばレシチンの使用によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物作用の防止を、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすることができる。
いくつかの実施形態では、活性成分を、生理的食塩水、デキストロース若しくは水を含めた適切な担体との、またはシクロデキストリン（例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化剤（例えば、プロピレングリコール）またはミセル可溶化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）との組成物として、注射によって投与することができる。
滅菌した注射可能な溶液は、本明細書で開示される必要量の化合物を、必要に応じて、上で列挙したような様々な他の成分を含む適切な溶媒中に組み込み、続いて濾過滅菌することによって、調製される。一般に、分散剤は、様々な滅菌活性成分を、基礎分散媒体と上で列挙したものからの適切な他の成分を含む滅菌ビヒクル中に組み込むことによって、調製される。滅菌した注射可能な溶液を調製するための滅菌粉末の場合には、ある種の調製方法は、活性成分と任意のさらなる成分との粉末を、前もって滅菌濾過したそれらの溶液からもたらす、真空乾燥法及び凍結乾燥法である。
滅菌した注射可能な調製物は、例えば１，３−ブタンジオールの溶液のような、非経口的に許容可能な無毒の希釈剤または溶媒中の、滅菌した注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に用いられる。この目的のために、合成のモノ−またはジグリセリドを含めた、任意の無菌の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過すること、または使用前に滅菌水若しくは他の滅菌した注射可能な媒体中で溶解若しくは分散させることができる滅菌個体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。注射可能な組成物は、約０．１〜約５％ｗ／ｗの本明細書で開示される化合物を含むことができる。
１Ｃ．局所投与用製剤
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び局所投与に適した１種または複数の医薬賦形剤を含む局所（例えば経皮）投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、（ｉ）有効量の開示される化合物；場合により（ｉｉ）有効量の１種または複数の第２の薬剤；及び（ｉｉｉ）局所投与に適した１種または複数の医薬賦形剤を含む局所投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、局部または局所投与に適した固体、半固体、半流動性または液体の形態の調製物に製剤化することができ、例えば、ゲル剤、水溶性ゼリー剤、リニメント剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、フォーム剤、粉末剤、スラリー、軟膏剤、溶液剤、油、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、エマルジョン、生理食塩溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液である。一般に、高密度の担体は、活性成分をある部位に遷延的に暴露することができる。それとは対照的に、溶液製剤は、活性成分を選択部位により即時に曝露することができる。例えば、軟膏製剤はパラフィン系基剤または水混和性基剤のいずれかを有し得る。あるいは、活性成分を、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤化することができる。クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物を含むことができる。
医薬組成物は、皮膚の角質層透過性障壁の向こう側への治療分子の浸透を増大させる、または送達に役立つ化合物である、適切な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含むこともできる。局所製剤分野の当業者に既知の多くのこうした浸透増強分子が存在する。そのような担体及び賦形剤の例としては、限定されないが、保水剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ならびにポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。
開示される方法で使用するための別の例示的製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。そのような経皮パッチを使用して、別の薬剤とともに、または別の薬剤なしで、制御された量の本明細書で提供される化合物の連続的または非連続的な注入を提供することができる。パッチは、リザーバー及び多孔性膜タイプのものでもよいし、固体マトリックス種のものでもよい。いずれの場合も、活性薬剤を、リザーバーまたはマイクロカプセルから受容者の皮膚または粘膜と接触している活性薬剤透過性接着剤中に膜を通して連続的に送達することができる。活性薬剤が皮膚を通して吸収される場合は、制御された所定の流量の活性薬剤を受容者に投与することができる。マイクロカプセルの場合には、カプセル化剤は膜として機能することもできる。
医薬品を送達するための経皮パッチの構築及び使用は当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号及び第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬品の連続的送達、パルス状送達またはオンデマンド送達用に構築することができる。
本明細書に記載の医薬的に許容可能な皮内組成物を送達するのに使用するための適切なデバイスとしては、短い針のデバイス、例えば、米国特許第４，８８６，４９９号；第５，１９０，５２１号；第５，３２８，４８３号；第５，５２７，２８８号；第４，２７０，５３７号；第５，０１５，２３５号；第５，１４１，４９６；及び第５，４１７，６６２号に記載されているものなどが挙げられる。皮内組成物は、皮膚への針の有効な侵入長を制限するデバイス、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／３４８５０に記載されているもの及びその機能的同等物によって投与することができる。液体ジェット注射器を介して及び／または角質層を貫通し、真皮に達するジェットをもたらす針を介して液体ワクチンを真皮に送達する、ジェット注射デバイスが適切である。ジェット注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号；第５，５９９，３０２号；第５，３３４，１４４号；第５，９９３，４１２号；第５，６４９，９１２号；第５，５６９，１８９号；第５，７０４，９１１号；第５，３８３，８５１号；第５，８９３，３９７号；第５，４６６，２２０号；第５，３３９，１６３号；第５，３１２，３３５号；第５，５０３，６２７号；第５，０６４，４１３号；第５，５２０，６３９号；第４，５９６，５５６号；第４，７９０，８２４号；第４，９４１，８８０；第４，９４０，４６０号；ならびにＰＣＴ公開ＷＯ９７／３７７０５及びＷＯ９７／１３５３７に記載されている。皮膚の外層から真皮まで粉末状のワクチンを加速するのに圧縮ガスを使用する弾道粉末／粒子送達デバイスが適切である。あるいはまたはさらに、皮内投与の古典的なマントー法で従来の注射器を使用することができる。
局所的に投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の開示される化合物を含むことができるが、式Ｉの化合物の濃度は、溶媒中の化合物の溶解度限界と同じ程度の高さでもよい。いくつかの実施形態では、局所的に投与可能な製剤は、例えば、約０．００１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の化合物、約１％〜約９％（ｗ／ｗ）の化合物、例えば約１％〜約８％（ｗ／ｗ）、さらに、例えば約１％〜約７％（ｗ／ｗ）、さらに、例えば約１％〜約６％（ｗ／ｗ）、さらに、例えば約１％〜約５％（ｗ／ｗ）、さらに、例えば約１％〜約４％（ｗ／ｗ）、さらに、例えば約１％〜約３％（ｗ／ｗ）、さらに、例えば約１％〜約２％（ｗ／ｗ）、さらに、例えば約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の化合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、局所製剤は、１日１〜４回、例えば、１回または２回投与される、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇを含む。局所投与用製剤は、本明細書に記載のさらなる医薬的に許容可能な賦形剤の１つまたは複数をさらに含むことができる。
１Ｄ．吸入投与用製剤
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び局所投与に適した１種または複数の医薬賦形剤を含む吸入投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、（ｉ）有効量の開示される化合物；場合により（ｉｉ）有効量の１種または複数の第２の薬剤；及び（ｉｉｉ）吸入投与に適した１種または複数の医薬賦形剤を含む吸入投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含む。
吸入または吹送用の医薬組成物としては、医薬的に許容可能な水性溶媒若しくは有機溶媒中の溶液剤及び懸濁剤またはこれらの混合物、ならびに粉末剤が挙げられる。液体または固体の医薬組成物は、本明細書に記載されるような適切な医薬的に許容可能な賦形剤を含むことができる。例えば、適切な賦形剤としては、限定されないが、生理的食塩水、ベンジルアルコール及びフルオロ炭素が挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、局部的または全身的作用のために、口または鼻の呼吸経路によって投与される。医薬的に許容可能な溶媒中の医薬組成物は、不活性ガスを使用して噴霧することができる。噴霧された溶液剤を噴霧デバイスから直接的に吸入することができ、または噴霧デバイスをフェイスマスクテント若しくは間欠性陽圧呼吸器に取り付けることができる。溶液剤、懸濁剤または粉末剤の医薬組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、例えば、経口的または経鼻に投与することができる。
１Ｅ．眼投与用製剤
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び眼部投与に適した１種または複数の医薬賦形剤を含む眼部投与用医薬組成物が本明細書で提供される。眼投与に適した医薬組成物は、個別剤形、例えば、それぞれ所定量の活性成分を含む滴剤またはスプレー剤、水性若しくは非水性液体状態の溶液剤または懸濁剤、水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして、提供することができる。他の投与形態としては、眼内注射、硝子体内注射、局所的、または薬物溶出デバイス、マイクロカプセル、埋没物若しくはマイクロ流体デバイスの使用を介するものが挙げられる。ある場合には、本明細書で開示される化合物は、界面フィルムで取り囲まれた油性のコアを有するコロイド粒子を含む油水エマルジョンなどの、化合物の眼内浸透度を増大させる担体または賦形剤とともに投与される。局所、結膜下、眼球周囲、眼球後方、眼球鞘下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下、強膜近傍及び脈絡膜上投与を含めた、眼へのすべての局部的経路を使用できることが企図される。全身または非経口投与は実行可能であり得、これには、限定されないが、静脈内、皮下及び経口送達が含まれる。例示的投与方法は、溶液剤若しくは懸濁剤の硝子体内若しくは眼球鞘下注射、または生体侵食性若しくは非生体侵食性デバイスの硝子体内または眼球鞘下設置、または溶液剤若しくは懸濁剤の局所眼投与によること、またはゲル剤若しくはクリーム剤の後強膜近傍投与である。
点眼剤は、滅菌水溶液、例えば、生理食塩水、緩衝溶液などに活性成分を溶解することによって、または使用前に粉末組成物を組み合わせて溶解することによって、調製することができる。当該技術分野において知られているような他のビヒクルを選択することができ、これには、限定されないが、以下が含まれる：平衡塩溶液、生理的食塩水溶液、水溶性ポリエーテル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニル、例えばポリビニルアルコール及びポビドン、セルロース誘導体、例えばメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、石油誘導体、例えば鉱油及び白色ワセリン、動物性脂肪、例えばラノリン、アクリル酸のポリマー、例えばカルボキシポリメチレンゲル、植物性脂肪、例えばピーナッツ油、ならびに多糖、例えばデキストラン及びグリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸ナトリウム。いくつかの実施形態では、点眼剤で通常使用される添加剤を加えることができる。そのような添加剤としては、等張剤（例えば、塩化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど）、増ちょう剤（例えば、サッカリド、例えば、ラクトース、マンニトール、マルトースなど；例えば、ヒアルロン酸またはその塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなど；例えば、ムコ多糖、例えば、コンドロイチン硫酸など；例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは当業者に既知の他の薬剤）が挙げられる。
ある場合には、コロイド粒子は、少なくとも１つの陽イオン性薬剤及び少なくとも１つの非イオン性界面活性剤、例えば、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステルまたはステアリン酸ポリオキシルを含む。ある場合には、陽イオン性薬剤は、アルキルアミン、３級アルキルアミン、４級アンモニウム化合物、陽イオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、陽イオン性化合物またはこれらの混合物から選択することができる。ある場合には、陽イオン性薬剤は、ビグアニジン塩、例えば、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジンまたはこれらの混合物であり得る。ある場合には、４級アンモニウム化合物は、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘンアルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム、ハロゲン化クロルアリルメテナミン、ハロゲン化ルニリスチルアルコニウム（ｒｎｙｒｉｓｔｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｈａｌｉｄｅ）、ハロゲン化ステアラルコニウムまたはこれらの２つ以上の混合物であり得る。ある場合には、陽イオン性薬剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼテニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｅｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウムまたはこれらの２つ以上の混合物であり得る。ある場合には、油相は、鉱油及び軽油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ココナツ油；水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油または水素化ダイズ油を含む水素化油；ポリオキシル−４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル−６０水素化ヒマシ油またはポリオキシル−１００水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体であり得る。
いくつかの実施形態では、製剤中の本明細書で開示される化合物の量は、約０．５％〜約２０％、０．５％〜約１０％または約１．５％ｗ／ｗであり得る。
１Ｆ．制御放出投与用製剤
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び制御放出投与に適した１種または複数の医薬賦形剤を含む制御放出投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、（ｉ）有効量の開示される化合物；場合により（ｉｉ）有効量の１種または複数の第２の薬剤；及び（ｉｉｉ）制御放出投与に適した１種または複数の医薬賦形剤を含む制御放出投与用医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、この医薬組成物は、（ｉｖ）有効量の第３の薬剤をさらに含む。
本明細書で提供される化合物などの活性薬剤は、当業者に周知である制御放出手段または送達デバイスによって投与することができる。例としては、限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，５３６，８０９号；第３，５９８，１２３号；及び第４，００８，７１９号；第５，６７４，５３３号；第５，０５９，５９５号；第５，５９１，７６７号；第５，１２０，５４８号；第５，０７３，５４３号；第５，６３９，４７６号；第５，３５４，５５６号；第５，６３９，４８０号；第５，７３３，５６６号；第５，７３９，１０８号；第５，８９１，４７４号；第５，９２２，３５６号；第５，９７２，８９１号；第５，９８０，９４５号；第５，９９３，８５５号；第６，０４５，８３０号；第６，０８７，３２４号；第６，１１３，９４３号；第６，１９７，３５０号；第６，２４８，３６３号；第６，２６４，９７０号；第６，２６７，９８１号；第６，３７６，４６１号；第６，４１９，９６１号；第６，５８９，５４８号；第６，６１３，３５８号；第６，６９９，５００号（これらのそれぞれは、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。そのような剤形を使用して、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧システム、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはこれらの組み合わせを使用して、１種または複数の活性薬剤の徐放または制御放出を提供して、様々な比率で所望の放出プロファイルを提供することができる。本明細書に記載のものを含めた、当業者に既知の適切な制御放出製剤は、本明細書で提供される活性薬剤とともに使用するために、容易に選択することができる。したがって、提供される医薬組成物は、経口投与に適した単一単位剤形、例えば、限定されないが、制御放出に適している、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及びカプレット剤を包含する。
すべての制御放出医薬製品には、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目的がある。いくつかの実施形態では、医学的治療における制御放出調製物の使用は、最小限の薬物物質を用いて、疾患、障害または状態を最小限の時間で治癒または制御することを特徴とすることができる。制御放出製剤の利点としては、薬物活性の延長、投与頻度の低減、及び対象の服薬遵守の向上が挙げられる。さらに、制御放出製剤を使用して、作用の開始時間または他の特徴、例えば、薬物の血中レベルに影響を及ぼすことができ、したがって、副（例えば、有害）作用の発生に影響を及ぼすことができる。
いくつかの実施形態では、制御放出製剤は、迅速に所望の治療効果をもたらす量の本明細書で開示される化合物を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果または予防効果を維持するために、徐々に且つ絶えず他の量の化合物を放出するように設計されている。この一定レベルの化合物を体内で維持するために、化合物は、体から代謝され排出されている薬物の量に置き換わる速度で剤形から放出されるべきである。活性薬剤の制御放出は、限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水若しくは他の生理的条件若または化合物を含めた様々な条件によって、刺激され得る。
ある種の実施形態では、静脈内注入、埋め込み式の浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソームまたは他の投与様式を使用して、医薬組成物を投与することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｎｄｅｋら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照されたい）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態では、制御放出システムを、当業者によって決定された適切な部位で対象中に配置することができ、すなわち、そのため、全身的用量のごく一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，１１５−１３８（ｖｏｌ．２，１９８４）を参照されたい。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）による総説で論じられている。１種または複数の活性薬剤を、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えば、アクリル及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋された部分加水分解ポリ酢酸ビニル中に分散させることができ、このマトリックスは、体液に不溶性である外部ポリマー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニリデンとエチレンとプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーで取り囲まれている。次いで、放出速度制御ステップにおいて、１種または複数の活性薬剤は外部ポリマー膜を通って拡散する。そのような非経口組成物中の活性薬剤のパーセンテージは、その特定の性質及び対象の要求に左右され得る。
２．投薬量
本明細書に記載の化合物は、１種または複数の医薬的に許容可能な賦形剤とともに製剤化された治療有効量の本明細書に記載の１種または複数の化合物及び／または１種または複数のさらなる治療剤、例えば化学療法剤を含む、医薬的に許容可能な組成物の形態で送達することができる。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤なしで、本明細書で提供される化合物のみを剤形中に含むことができる。場合によっては、本明細書に記載の化合物及びさらなる治療剤は別々の医薬組成物中で投与され、（例えば、異なる物理的及び／または化学的特性のために）異なる経路で投与することができる（例えば、一方の治療剤を経口的に投与することができ、一方で、他方を静脈内に投与することができる）。他の場合では、本明細書に記載の化合物及びさらなる治療剤を別々に、しかし同じ経路（例えば、両方とも経口または両方とも静脈内）を介して、投与することができる。さらに他の場合では、本明細書に記載の化合物及びさらなる治療剤を同じ医薬組成物で投与することができる。
選択される投薬量レベルは、例えば、用いられる特定の化合物の活性、状態の重症度、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物の排出速度または代謝速度、吸収の速度及び程度、治療の継続期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／または材料の投与、治療を受けている患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康状態及び既往歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含めた、様々な因子に依存する。
投薬量レベルは、場合により、至適投薬量範囲を特定するのを支援するために用いることができるインビトロまたはインビボアッセイによっても、知ることができる。有効用量に対する大まかな指標は、インビトロまたは動物モデルの試験系に由来する用量応答曲線から外挿することができる。
一般に、本明細書に記載の化合物及び／または化学療法剤の適切な１日用量は、いくつかの実施形態では、治療効果をもたらすのに有効な最も低い用量であり得る、化合物の量である。そのような有効用量は、一般に上記の因子に依存する。一般に、患者に対する本明細書に記載の化合物の用量は、指定の効果について使用される場合、１日あたり約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１日あたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１日あたり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１日あたり約０．１ｍｇ〜約１２５ｍｇ、または１日あたり約０．０００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１日あたり約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または１日あたり約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１日あたり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１日あたり約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、または１日あたり約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または１日あたり約５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲にわたる。例示的投薬量は、１日あたり約１０〜約３０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、７０ｋｇのヒトについては、適切な用量は、約０．０５〜約７ｇ／日、例えば約０．０５〜約２ｇ／日であろう。本明細書に記載の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に対して毒性を持つことなく、特定の患者、組成物及び投与様式に所望される治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように、変化させることができる。場合によっては、前述の範囲の下限より低い投薬量レベルで十分すぎる可能性があるが、他の場合では、さらに大きな用量をいかなる有害な副作用も引き起こすことなしに用いることができ、これは、例えばそのような大きな用量をいくつかの小さな用量に分割して１日を通して投与することによる。
いくつかの実施形態では、化合物は、毎日、１日おき、週３回、週２回、週１回、２週に１回または別の間欠的なスケジュールで投与することができる。投薬スケジュールは「休薬期間」を含むことができ、すなわち、２週間服用、１週間非服用、若しくは３週間服用、１週間服用、若しくは４週間服用、１週間非服用などで、または休薬期間なしで連続的に薬物を投与することができる。化合物は、経口的に、直腸に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、局所的に、経皮的に、筋肉内に、皮下に、大槽内に、腟内に、鼻腔内に、舌下に、頬側に、または任意の他の経路によって、投与することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、複数回用量で投与することができる。投薬は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回または６回以上であり得る。投薬は、月約１回、約２週に１回、約週１回または約１日おきに１回であり得る。別の実施形態では、本明細書で開示される化合物とび別の薬剤は、１日あたり約１回〜１日あたり約６回一緒に投与される。例えば、無期限に、または何週間かにわたって、例えば、４〜１０週にわたって、週ベース（例えば、毎週月曜日）で、１日あたり１回または複数回、化合物を投与することができる。あるいは、化合物を何日か（例えば、２〜１０日）にわたって毎日投与することができ、その後に何日か（例えば、１〜３０日）にわたって化合物の投与なしが続き、このサイクルを、無期限にまたは所与の反復数、例えば、４〜１０サイクルにわたって繰り返す。一例を挙げると、本明細書で提供される化合物を５日間毎日投与し、次いで９日間中断し、次いでさらに５日間毎日投与し、次いで９日間中断するなどができ、このサイクルを無期限に、または合計で４〜１０回にわたって反復する。別の実施形態では、本明細書で提供される化合物及び薬剤の投与は、約７日未満にわたって続く。さらに別の実施形態では、投与は、約６日間、約１０日間、約１４日間、約２８日間、約２か月間、約６か月間または約１年間を超えて続く。ある場合には、連続的投薬は、必要な限り達成され、維持され得る。
本明細書で開示される医薬組成物の投与は、必要な限り続けることができる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される薬剤は、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約１４日間または約２８日間を超えて投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される薬剤は、約２８日間、約１４日間、約７日間、約６日間、約５日間、約４日間、約３日間、約２日間または約１日間未満、投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される薬剤は、例えば、慢性作用の治療のために、継続して慢性的に投与することができる。
本明細書に記載の化合物を、他の治療（例えば、さらなる化学療法剤、放射線照射または手術）と組み合わせて投与することができるので、各薬剤または療法の用量は、単剤療法の対応する用量より低い可能性がある。単剤療法の用量は、例えば、１日につき体重１キログラムあたり、約０．０００１〜約２００ｍｇまたは約０．００１〜約１００ｍｇまたは約０．０１〜約１００ｍｇまたは約０．１〜約１００ｍｇまたは約１〜約５０ｍｇの範囲にわたり得る。
本明細書で提供される化合物が１種または複数の薬剤及びの１つまたは複数を含む医薬組成物中で投与され、その薬剤が本明細書で提供される化合物より短い半減期を有する場合は、薬剤（複数可）及び本明細書で提供される化合物の単位用量形態を、適宜調整することができる。
３．キット
いくつかの実施形態では、キットが本明細書で提供される。キットは、適切な包装に入れた本明細書に記載の化合物または医薬組成物、及び使用のための指示、臨床研究の考察、副作用のリストなどを含み得る文書を含むことができる。キットは、錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与剤形の送達によく適している。そのようなキットは、医薬組成物の活性及び／または利点を示す若しくは確証する及び／または用量決定（ｄｏｓｉｎｇ）、投与、副作用、薬物相互作用または医療提供者に有用な他の情報を説明する情報、例えば、科学論文の参考文献、添付文書資料、臨床試験結果及び／またはこれらの要約などを含むこともできる。そのような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを含む実験動物を使用する研究及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づき得る。
いくつかの実施形態では、記憶補助を、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣に数字の形でキットに備えることができ、ここでは、数字が、そう指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべきレジメンの日に対応する。そのような記憶補助の別の例は、例えば、「第１週、月曜日、火曜日、．．．など．．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．」などのようにカードに印刷されたカレンダーであり得る。記憶補助の他のバリエーションは、容易に明らかになるであろう。「１日用量」は、所与の日に服用すべき、単一の錠剤若しくはカプセル剤またはいくつかの錠剤若しくはカプセル剤であり得る。
キットは別の薬剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び薬剤は、キット内の別々の容器に別々の医薬組成物として提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物及び薬剤は、キット中の１つの容器に単一の医薬組成物として提供される。適切な包装及び使用のためのさらなる物品（例えば、液体調製物用の計量カップ、空気への暴露を最小限にするためのホイルラッピングなど）は、当技術分野で既知であり、キット中に含むことができる。他の実施形態では、キットは、さらに、活性薬剤を投与するのに使用するデバイスを含むことができる。そのようなデバイスの例としては、限定されないが、注射器、点滴バッグ、パッチ及び吸入器が挙げられる。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局員（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｏｆｆｉｃｉａｌｓ）などを含めた医療提供者に提供、販売及び／または販売促進することができる。いくつかの実施形態では、キットを消費者に直接販売することもできる。
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、医薬的単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装用に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明のプラスチック材料のホイルでカバーされた比較的硬い材料のシートから成る。包装プロセスの間に、プラスチックホイル中に凹部を形成する。凹部は、包装することになる錠剤またはカプセル剤のサイズ及び形を有する。次に、錠剤またはカプセル剤を凹部に配置し、比較的硬い材料のシートを、凹部が形成された方向と反対側のホイル面でプラスチックホイルに対して密閉する。その結果、錠剤またはカプセル剤が、プラスチックホイルとシートの間の凹部に密閉される。シートの強度は、手作業で凹部に圧力をかけ、それによって、凹部の場所でシートに開口部を形成することによって、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるようなものである。次いで、前記開口部を介して錠剤またはカプセル剤を取り出すことができる。
キットは、１種または複数の活性薬剤を投与するのに使用することができる医薬的に許容可能なビヒクルをさらに含むことができる。例えば、活性薬剤が、非経口投与用に再構成する必要がある固体形態で提供される場合、キットは、活性薬剤を溶解して、非経口投与に適した、粒子を含まない滅菌溶液を形成することができる、適切なビヒクルの密閉容器を含むことができる。医薬的に許容可能なビヒクルの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：注射用水ＵＳＰ；水性ビヒクル、例えば、限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液ならびに乳酸化リンガー注射液；水混和性ビヒクル、例えば、限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール；ならびに非水性ビヒクル、例えば、限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及びベンジル安息香酸。
水が一部の化合物の分解を促進する可能性があるので、本開示は、活性成分を含む無水の医薬組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、経時的な製剤の貯蔵寿命または安定性などの特徴を決定するために、長期貯蔵をシミュレートする手段として、医薬分野では、水を（例えば約５％）加える可能性がある。無水の医薬組成物及び剤形は、無水または低水分含有の成分及び低水分または低湿気条件を使用して、調製することができる。例えば、製造、包装及び／または貯蔵の間に、水分及び／または湿気との実質的な接触が予想される場合は、ラクトースを含む医薬組成物及び剤形を無水にすることができる。無水の医薬組成物を、その無水の性質が維持されるように調製及び貯蔵することができる。したがって、無水の医薬組成物を、適切な製剤用キット中にそれらを含めることができるように、水への暴露を防止することが知られている材料を使用して包装することができる。適切な包装容器の例としては、限定されないが、密封されたホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられる。
治療方法
本明細書で使用する場合、「変異型ＥＧＦＲ媒介性障害」は、そのエクソンのうちのいずれかの中に１つまたは複数の変異を有するＥＧＦＲと関係がある異常なＥＧＦＲ媒介性シグナル伝達経路を伴う疾患または状態を指し、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の変異を有することを含む。一実施形態では、変異型ＥＧＦＲは、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の変異を有する。別の実施形態では、変異型ＥＧＦＲ媒介性障害は、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の変異を有するＥＧＦＲと関係がある可能性がある。
本明細書で使用する場合、「変異型ＨＥＲ２媒介性障害」は、そのエクソンのうちのいずれかの中に１つまたは複数の変異を有するＥＧＦＲと関係がある異常なＨＥＲ２媒介性シグナル伝達経路を伴う疾患または状態を指し、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の変異を有することを含む。一実施形態では、変異型ＨＥＲ２は、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の変異を有する。別の実施形態では、変異型ＨＥＲ２媒介性障害は、エクソン２０ドメイン中に１つまたは複数の変異を有するＨＥＲ２と関係がある可能性がある。
いくつかの実施形態では、変異型ＥＧＦＲを、本明細書で提供される有効量の化合物若しくはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）または医薬組成物と、ある場合には溶液中で、接触させて、変異型ＥＧＦＲのキナーゼ活性を阻害することによって変異型ＥＧＦＲの活性を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、変異型ＥＧＦＲを発現する細胞、組織または器官を本明細書で提供される化合物と接触させることによって変異型ＥＧＦＲの活性を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、有効量の本明細書で提供される化合物を対象に投与して、対象において変異型ＥＧＦＲの活性を阻害するまたは低減させることによって、（ヒトなどの哺乳動物を含めた）対象において変異型ＥＧＦＲの活性を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物と接触させた場合に、そのような接触がない場合のキナーゼ活性と比較して、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％より多くキナーゼ活性を阻害する（例えば、低減させる）ことができる。いくつかの実施形態では、キナーゼは、エクソン２０変異型ＥＧＦＲであり得る。例えば、変異型ＥＧＦＲはエクソン２０変異型ＥＧＦＲであり得る。
ＥＧＦＲキナーゼでは、エクソン２０ドメインは、キナーゼのＣ−ヘリックスのＣ末端側から始まるループ中にある（Ｙａｓｕｄａ ２０１２）。ＨＥＲ２のエクソン２０は同様の位置にある。Ｃ−ヘリックスは活性部位の一部を形成するが、エクソン２０のループは、変異を受けた場合、より間接的なコンホメーション的な動きを及ぼす。コンホメーション変化は、活性部位ポケットが微妙に変化を受けるように、Ｃ−ヘリックスに影響を及ぼす。いかなる理論にも束縛されないが、このコンホメーション変化によって、野生型ＥＧＦＲに対する、エクソン２０変異型ＥＧＦＲ及び／またはエクソン２０変異型ＨＥＲ２の選択的阻害が可能になり得る。
いくつかの実施形態では、エクソン２０変異型ＥＧＦＲは、そのエクソン２０ドメイン中に挿入変異を有する。挿入変異は、ＥＧＦＲの少なくとも残基７６２〜７７４について実証されており、アミノ酸Ａ７６７、Ｓ７６８、Ｖ７６９、Ｄ７７０、Ｐ７７２及びＨ７７３を含むものは、既知の阻害剤、例えば、ゲフィチニブまたはエルロチニブで治療した場合に、無応答を示す（Ｙａｓｕｄａ ２０１２）。他のタイプの変異はエクソン２０ドメイン中に生じ得、例えば、Ｔ７９０Ｍ「ゲートキーパー」点変異であり、これは、ＥＧＦＲの活性部位にある。Ｔ７９０Ｍ変異は、欠失変異、例えばＤＴ、他の点変異、例えばＬＴ、と共に生じ得る。開示される化合物は、Ｔ７９０Ｍ変異ＥＧＦＲに対して阻害活性を有し得、エクソン２０挿入変異体に対して活性を有し得る。
一実施形態では、開示される化合物は、表１に示すＥＧＦＲエクソン２０挿入変異体の１つまたは複数に対して阻害活性を示す。相対頻度は、患者のＥＧＦＲ変異（複数可）を確認した公開済み臨床試験の調査に由来する（Ｙａｓｕｄａ ２０１２）。
別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エクソン２０変異型ＥＧＦＲのＶａｌ７６９＿Ａｓｐ７７０ｉｎｓＡｌａＳｅｒＶａｌ及び／またはＡｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓＡｓｎＰｒｏＧｌｙ挿入変異に対して阻害活性を示す。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エクソン２０変異型ＥＧＦＲのＡｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｈｉｓ７７３＿Ｖａｌ７７４ｉｎｓＮＰＨ及びＡｌａ７６３＿Ｔｙｒ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ（配列番号４）挿入変異の１つまたは複数に対して阻害活性を示す。本明細書で提供される場合、変異型ＥＧＦＲ媒介性障害の治療方法は、表１に列挙されるエクソン２０挿入変異を有する対象を含む。他の実施形態では、エクソン２０の挿入変異は、Ｖａｌ７６９＿Ａｓｐ７７０ｉｎｓＡｌａＳｅｒＶａｌ及び／またはＡｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓＡｓｎＰｒｏＧｌｙから選択することができる。他の実施形態では、エクソン２０の挿入変異は、Ａｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｈｉｓ７７３＿Ｖａｌ７７４ｉｎｓＮＰＨ及びＡｌａ７６３＿Ｔｙｒ７６４ｉｎｓＦＱＥＡ（配列番号４）から選択することができる。
いくつかの実施形態では、ＨＥＲ２を、本明細書で提供される有効量の化合物若しくはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）または医薬組成物と接触させて、ＨＥＲ２活性を阻害することによって変異型ＨＥＲ２活性を阻害する（例えば、選択的に調節する）方法が開示される。いくつかの実施形態では、変異型ＨＥＲ２は、１つまたは複数のエクソン２０変異を有する。いくつかの実施形態では、キナーゼを有効量の化合物を含む溶液と接触させて、ＨＥＲ２を阻害することによってキナーゼ活性を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、キナーゼを発現する細胞、組織または器官を本明細書で提供される化合物と接触させることによってＨＥＲ２キナーゼ活性を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、有効量の本明細書で提供される化合物を対象に投与することによって、対象においてキナーゼ活性を阻害する方法。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物と接触させた場合に、そのような接触がない場合のキナーゼ活性と比較して、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％より多くキナーゼ活性を阻害する（例えば、低減させる）ことができる。いくつかの実施形態では、キナーゼはエクソン２０変異型ＨＥＲ２であり得る。いくつかの実施形態では、（ヒトなどの哺乳動物を含めた）対象において変異型ＨＥＲ２活性を阻害する方法であって、前記対象において変異型ＨＥＲ２の活性を阻害するまたは低減させるのに十分である量の本明細書で提供される化合物と前記対象を接触させることによる方法が、本明細書で提供される。例えば、変異型ＨＥＲ２はエクソン２０変異型ＨＥＲ２であり得る。
いくつかの実施形態では、エクソン２０変異型ＨＥＲ２は、そのエクソン２０ドメイン中に、ＨＥＲ２の少なくとも残基７７０〜８３１について実証されている挿入変異を有する（Ａｒｃｉｌａ ２０１２；Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５；６５：１６４２−４６）。一実施形態では、開示される化合物は、表２に示すＨＥＲ２エクソン２０挿入変異体の１つまたは複数に対して阻害活性を示す。
別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、Ａｌａ７７５＿Ｇｌｙ７７６ｉｎｓＴｙｒＶａｌＭｅｔＡｌａ（配列番号５）のエクソン２０変異型ＨＥＲ２挿入変異に対して阻害活性を示す。変異型ＨＥＲ２媒介性障害についての開示される治療方法は、中でも、エクソン２０挿入変異Ａｌａ７７５＿Ｇｌｙ７７６ｉｎｓＴｙｒＶａｌＭｅｔＡｌａ（配列番号５）または表２に列挙される別のエクソン２０挿入変異を有する対象に適用可能である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ１、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２／ＮＥＵ、ＨＥＲ３／ＥＲＢＢ３及びＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４を含む野生型の受容体型チロシンキナーゼに対して阻害活性を示す。
一実施形態では、対象において変異型ＥＧＦＲ媒介性障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物または医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、対象において変異型ＥＧＦＲ媒介性障害を回復させる方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物または医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、変異型ＥＧＦＲを阻害する方法であって、インビトロまたはインビボで変異型ＥＧＦＲを発現する細胞を有効量の本明細書で提供される化合物または組成物と接触させることを含む方法が本明細書で提供される。これら全ての実施形態では、変異体は、例えば、エクソン２０挿入変異体であり得る。別の態様では、すべての上記の実施形態において、変異体は、場合によりＤまたはＬなどの別の変異を伴う、エクソン２０点変異であり得る。
いくつかの実施形態では、別の抗がん剤（複数可）（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ）に対抗性である変異型ＥＧＦＲ媒介性障害（変異がエクソン２０挿入の場合など）を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする対象に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
特定の理論によって制限されるものでないが、１つまたは複数のエクソン２０挿入変異を有するＥＧＦＲは、肺がん（例えば、非小細胞肺がんＮＳＣＬＣ、肺腺癌）、結腸直腸がん、膵臓がん及び頭頸部がんと関係があった。エクソン２０挿入変異は、ＮＳＣＬＣで最も広く認められる：西ヨーロッパ人の１５％、東アジア人の３０％及び非喫煙者の５０％（Ｙａｓｕｄａ ２０１２）。頭頸部がんでは、変異型ＥＧＦＲを標的にする現在の療法は、セツキシマブ、キメラのマウス−ヒトＩｇＧ１抗体を含む（Ｃｈｏｎｇら ２０１３）。エクソン２０変異型ＥＧＦＲ結腸直腸がんは、セツキシマブ及びパニツムマブ、完全ヒト化ＩｇＧ２抗体を使用して治療されている（同上）。エクソン２０変異型ＥＧＦＲ膵臓がんは、エルロチニブで治療されている（同上）。場合によりエクソン１９のＤ変異及び／またはエクソン２１のＬ変異を伴うＴ７９０Ｍ点変異を有するＥＧＦＲは、１種または複数の他のＴＫＩ、例えば、エルロチニブ及びゲフィチニブ対して抵抗性を生じたＮＳＣＬＣと関係があった。
特定の理論によって制限されるものでないが、１つまたは複数のエクソン２０挿入変異を有するＨＥＲ２は、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、乳がん、卵巣がん、子宮がん及び胃がんと関係があった（Ｓａｎｔｉｎら Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎａｅｃｏｌ Ｏｂｓｔｅｔ
２００８；１０２：１２８−３１）。現在の療法は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ及びペルツザマブ（ｐｅｒｔｕｚａｍａｂ）を含む。ＨＥＲ２変異は、ＮＳＣＬＣの約２〜４％に存在し、それらの患者の８０〜８４％はＹＶＭＡエクソン２０挿入変異を有する（Ａｒｃｉｌａ ２０１２）。
いくつかの実施形態では、限定されないが、変異型ＥＧＦＲまたは変異型ＨＥＲ２の１つまたは複数のタイプに関係する疾患を含めた疾患状態を治療するための、本明細書で提供される式Ｉの化合物若しくはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）または医薬組成物の使用方法が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本開示は、対象において過剰増殖性障害を治療する方法であって、本明細書で提供される治療有効量の化合物またはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）または医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法に関する。
それを必要とする対象において変異型ＥＧＦＲまたは変異型ＨＥＲ２障害を治療するための医薬の製造に関する化合物及び医薬組成物が、本明細書に開示される。それを必要とする対象において変異型ＥＧＦＲ媒介性障害または変異型ＨＥＲ２媒介性障害を治療するための化合物及び医薬組成物も提供される。上記の実施形態のすべてにおいて、変異体はエクソン２０挿入変異であり得る。別の態様では、すべての上記の実施形態において、変異体は、場合によりＤまたはＬなどの別の変異を伴う、エクソン２０点変異であり得る。
本明細書で提供される方法に従って、本明細書で提供される化合物またはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）または医薬組成物で治療することができる患者としては、限定されないが、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん及び頭頸部がんを有すると診断された患者が挙げられる。他の実施形態では、患者は、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮がん及び胃がんと診断され得る。疾患または障害の治療、防止及び／または管理における本明細書で提供される化合物の有効性は、当技術分野で既知の様々な動物モデルを使用して試験することができる。例えば、Ｙａｓｕｄａ ２０１２を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される疾患または障害と関係がある症状を、対照レベルに対して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％低減させることができる。対照レベルとしては、当技術分野で既知の任意の適切な対照が挙げられる。例えば、対照レベルは、治療される試料または対象の治療前レベルであり得、または対照集団におけるレベル（例えば、疾患若しくは障害を有さない対象におけるレベル、若しくは疾患若しくは障害を有さない対象に由来する試料中のレベル）であり得る。いくつかの実施形態では、例えば、適切なパラメトリックまたはノンパラメトリックな統計学的比較を使用して評価した場合に、低下は統計学的に有意であり得る。
いくつかの実施形態では、変異型ＥＧＦＲ媒介性障害または変異型ＨＥＲ２媒介性障害の治療は、対象において、固形腫瘍またはがんの他の形態、例えば白血病を含めたがんの成長、発達または伝播をする阻害する、遅らせるまたは逆転させるために、（単独療法として、または１種または複数の他の抗がん剤、副作用を回復させるための１種または複数の薬剤、放射線照射などと組み合わせて）治療有効量の本明細書に開示される化合物をそれを必要としているヒトまたは動物に投与することを含む。そのような投与は、開示される化合物またはその医薬的に許容可能な形態のうちの１つによって阻害される１種または複数のキナーゼが媒介する疾患を治療または予防するための方法を構成する。一実施形態では、変異体はエクソン２０挿入変異であり得る。
組み合わせ療法
いくつかの実施形態では、組み合わせ療法のための方法が本明細書で提供され、ここでは、他の経路、または同じ経路の他の構成要素、または重複する標的酵素のセットさえも調節することが知られている薬剤が、本明細書で提供される化合物またはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）と組み合わせて使用される。一態様では、そのような療法は、相乗的または相加的治療効果を提供するために、限定されないが、対象化合物と化学療法剤、治療用抗体及び放射線治療との組み合わせを含む。
組み合わせとして投与する場合に、同時に若しくは異なる時間に連続して投与される別々の組成物として治療剤を製剤化することができ、または単一組成物として治療剤を与えることができる。別の医薬品と共に開示される化合物を使用することへの言及における、フレーズ「組み合わせ療法」は、いずれの場合も、薬物の組み合わせの有益効果を提供するレジメンにおける、実質的に同時の様式での各薬剤の共投与、及び連続的な様式での各薬剤の投与を意味する。共投与としては、特に、例えば、固定比率の活性薬剤を有する単一の錠剤、カプセル剤、注射または他の剤形での同時送達、及びそれぞれ各薬剤について、複数の別々の剤形での同時送達が挙げられる。したがって、開示される化合物の投与は、がんの防止または治療の分野の当業者に既知のさらなる療法、例えば、放射線療法または細胞分裂阻害剤、細胞毒性剤、他の抗がん剤及びがんの症状若しくはいずれかの薬物の副作用を回復させるための他の薬物との併用でもよい。
固定用量として製剤化する場合は、そのような組み合わせ生成物は、適切な投薬量範囲内で、開示される化合物を用いる。組み合わせ製剤が不適切な場合、本明細書で提供される化合物を、他の抗がん剤または細胞毒性剤とともに連続して投与することもできる。本明細書で定義されるように、組み合わせ療法は、投与の順序が制限されず、開示される化合物を、他の抗がん剤または細胞毒性剤の投与より前に、その投与と同時またはその投与の後に投与することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩；キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質または抗血管過剰増殖化合物から選択されるさらなる薬剤；及び任意の医薬的に許容可能な担体、補助剤またはビヒクルを含むことができる。
本明細書に開示される代替医薬組成物は、本明細書に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩；及び医薬的に許容可能な担体、補助剤またはビヒクルを含む。そのような組成物は、例えば、キナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体など）、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗生物質または抗血管過剰増殖化合物を含めた、１種または複数のさらなる治療剤を場合により含むことができる。
一態様では、本明細書で提供される化合物若しくはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）または本明細書で提供される医薬組成物は、他のキナーゼ（複数可）の生成または活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与される場合に、相乗的または相加的有効性を呈することができる。そうした効果が生じる場合、そのような組み合わせは、本明細書に記載の化合物及び組成物の望まれない副作用を低減することができる。
いくつかの実施形態では、治療は、１種または複数の他のがん療法と組み合わせて提供することができ、手術、放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、密封小線源療法及び全身的放射性同位体など）、内分泌療法、生物応答修飾因子（例えば、インターフェロン、インターロイキン及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、温熱療法、寒冷療法、任意の有害作用を減弱するための薬剤（例えば、制吐剤）ならびに他のがん化学療法薬を含むことができる。他の薬剤（複数可）製剤は、本明細書で提供される化合物とともに使用されるものと同じまたは異なる、製剤、投与経路及び投薬スケジュールを使用して投与することができる。
変異型ＥＧＦＲ媒介性疾患及び変異型ＨＥＲ２媒介性疾患の治療のために、本明細書で提供される化合物若しくはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）または本明細書で提供される医薬組成物を、限定されないが、抗がん薬（例えば、抗増殖剤、抗血管新生剤及び他の化学療法剤）を含めた一般に処方される薬物と組み合わせて、使用することができる。別の態様では、ある量の抗がん剤（例えば、化学療法剤）と組み合わせて、ある量の本明細書で提供される化合物またはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）を含む、対象において異常な細胞成長を阻害するための医薬組成物が、本明細書で提供される。多くの化学療法剤が、現在当技術分野で既知であり、本明細書で提供される化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、インターカレーティング抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物応答修飾因子、抗ホルモン、血管新生阻害剤、抗生物質、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤及び抗アンドロゲン剤から選択することができる。非限定例としては、化学療法剤、細胞毒性剤及び非ペプチド小分子、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）及びアドリアマイシンならびに多くの化学療法剤が挙げられる。化学療法剤の非限定例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスファオアミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）及びトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含めたエチレンイミン及びメチラメラミン；ＢＴＫ阻害剤、例えば、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）及びＡＶＬ−２９２；ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、モセチノスタット、アブレキノスタット（ａｂｒｅｘｉｎｏｓｔａｔ）、エンチノスタット、ＳＢ９３９、レスミノスタット、ギビノスタット、ＣＵＤＣ−１０１、ＡＲ−４２、ＣＨＲ−２８４５、ＣＨＲ−３９９６、４ＳＣ−２０２、ＣＧ２００７４５、ＡＣＹ−１２１５及びケベトリン（ｋｅｖｅｔｒｉｎ）；ＪＡＫ−ＳＴＡＴ阻害剤、例えば、レスタウルチニブ、トファシチニブ、ルクソリチニブ、パクリチニブ、ＣＹＴ３８７、バリシチニブ、ホスタマチニブ、ＧＬＰＧ０６３６、ＴＧ１０１３４８、ＩＮＣＢ１６５６２及びＡＺＤＩ４８０；ナイトロジェンマスタード、例えば、ベダムスチン（ｂｅｄａｍｕｓｔｉｎｅ）、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プララトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）及びＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（パクリタキセルタンパク質結合粒子）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）が挙げられる。さらに、適切な化学療法の細胞調整剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含めた抗エストロゲン剤など；ならびに抗アンドロゲン剤、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；及びジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）が挙げられる。
必要に応じて、本明細書で提供される化合物または医薬組成物は、一般に処方される抗がん薬、例えば、限定されないが、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ（Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナファイド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗新生物薬、抗腫瘍性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシイミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、クリゾチニブ、細胞周期非特異的抗新生物剤、ジクロロ酢酸、ディスコデルモリド、エルサマイシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、イクザテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ラルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー（Ｐａｗｐａｗ）、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダル、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６及びゾスキダルと組み合わせて使用することができる。
他の化学療法剤としては、限定されないが、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン及びメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴスクルクリン（ｇｏｓｃｒｃｌｉｎ）及びリュープロリド）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド及びビカルタミド）、光線力学療法（例えば、ベルトポルフィン（ｖｅｒｔｏｐｏｒｆｉｎ）（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４及びデメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン及びメルファラン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン及びトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル同等物、例えば、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、ポリグルタメート結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）、ＡＮＧ１００５（３分子のパクリタキセルに結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ−２）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）及びグルコースコンジュゲート型パクリタキセル、例えば、２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシネート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ（ｍｙｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ）、代謝拮抗薬、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰ脱水素酵素阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン及びＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素及びデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド、テガフール−ウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例えば、シタラビン（ａｒａ Ｃ）、シトシンアラビノシド及びフルダラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例えば、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３及びＫＨ１０６０）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作用性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤（例えば、タプシガルジン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮＴＭ、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ−３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ−５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマクサニブ（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＢＩＢＷ２９９２（ＴＯＶＯＫＴＭ（登録商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ１１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ１１９８１、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７及び／またはＸＬ２２８）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）、ＡＺＤ８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＴ２２６（Ｎｏｒｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ７６５（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＦ−４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、ＳＦｌ１２６（Ｓｅｍａｆｏｅ）及びＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ）、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎ）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン−アミノプテリンならびにヘキサメチルメラミンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、限定されないが、以下の代謝拮抗剤の１つまたは複数から選択することができる：５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチホリン酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、ＣｉｂａＧｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビンコンジュゲート、Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２１−フラニジル）フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ
ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ
ＴＡＣ７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、Ｔａｉｈｏ ＵＦＴ及びウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、限定されないが、以下のアルキル化型薬剤の１つまたは複数から選択することができる：Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ２５４−Ｓ、アルドホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｄ３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞分裂阻害剤（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンホスフェートナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ Ｇ Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトルフ（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌｆ）Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン及びトリメラモール。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、限定されないが、以下の抗生物質型薬剤の１つまたは複数から選択することができる：Ｔａｉｈｏ ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＮ３、Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｏｄａアニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＮＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＮＹ−２６６０５、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ ＢＮＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２８４３８、ブレオマイシンスルフェート、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ、ＤＣ８９−Ａｌ、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−Ａｌ、エスペラミシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＫ−９７３、ホストリエシン、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジン、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａ ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダニシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ５８８７、Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ Ｂｒａｎｄ ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−２１０２０、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、Ｔａｉｈｏ ４１８１−２、タリソマイシン、Ｔａｋｅｄａ ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、スラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリンＡ、Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ Ｙ−２５０２４及びゾルビシン。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、限定されないが、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤及びホルモン剤を含めた、以下の抗新生物剤の１つまたは複数から選択することができる：β−カロテン、β−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナファイド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１Ｆ Ｈｅｎｋｅｌ ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ ＢＩＭ−２３０１５、ビスアントレン、ＢｒｉｓｔｏＭｙｅｒｓ ＢＮＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ ボロン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−７７３、カラセミド、塩酸カルメチゾール、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｓ ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９２１、ＷａｒｎｅｒＬａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、Ｙａｋｕｌｔ Ｈｏｎｓｈａ ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ Ｐｈａｒｍａｒ ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓｅｉｙａｋｕ ＤＮ−９６９３、ドセタキセルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、Ｔｓｕｍｕｒａ ＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ ＦＲ−５７７０４ｔ硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、Ｃｈｕｇａｉ ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ ＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ Ｃｒｏｓｓ ＨＯ−２２１、ホモハリントニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ Ｃｏｒｐ ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ ＬＵ１１２１ Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ） ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＭＧＩ１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド、ミトキドン モピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ Ｋｏｇｙｏ ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｆｌｏｕｒ Ｍｉｌｌｉｎｇ Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム、Ｔａｉｓｈｏ ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサング（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）、Ｏｎｏ ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ＷａｒｎｅｒＬａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ
ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ
ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ ＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ ＳＰ１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド（Ｕｎｉｍｅｄ）、ＳＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルジオン、Ｓｕｎｔｏｒｙ
ＳＵＮ ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ ＳＵＮ ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ
ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、Ｔｅｉｊｉｎ ＴＴ８２、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンエストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノライド及びＹａｍａｎｏｕｃｈｉ ＹＭ。
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、限定されないが、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ
エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ天然、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ＮＩ、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファｃｏｎ１、インターフェロンアルファ天然、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナンスルフェート、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球産生刺激タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０ オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ天然、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解産物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー若しくはゾレドロン酸；アバレリックス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニデル（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅｌ）フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）ＳＤＯ１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキンイプロキシフェン（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキシド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）ｙ ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶解産物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）またはバルスポダールから選択することができる。
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、限定されないが、抗がん性のアルキル化またはインターカレート剤（例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン及びイホスファミド）；代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート）；プリンアンタゴニストまたはピリミジンアンタゴニスト（例えば、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビル（Ｃｙｔａｒａｂｉｌｅ）及びゲムシタビン）；紡錘体毒（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン及びパクリタキセル）；ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、イリノテカン、トポテカン）；抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン及びマイトマイシン）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン）；無機イオン（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンまたはオキシプラチン）；酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；ホルモン（例えば、タモキシフェン、リュープロリド、フルタミド及びメゲストロール）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス（ラパマイシン）、テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＡＰ２３５７３または米国特許第７，０９１，２１３号に開示されている他の化合物）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ベルケイド、別のプロテアソーム阻害剤（例えばＷＯ０２／０９６９３３を参照されたい）またはＩｋＫ阻害剤を含めた別のＮＦ−ｋＢ阻害剤）；他のキナーゼ阻害剤（例えば、Ｓｒｃ、ＢＲＣ／Ａｂｌ、ｋｄｒ、ｆｌｔ３、オーロラ−２、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（「ＧＳＫ−３」）、ＥＧＦ−Ｒキナーゼ（例えば、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａなど）、ＶＥＧＦ−Ｒキナーゼ、ＰＤＧＦ−Ｒキナーゼなどの阻害剤）；がんに関与する受容体またはホルモンに対する、抗体、可溶性受容体または他の受容体アンタゴニスト（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ及びＩＧＦ−Ｒなどの受容体；ならびにＨｅｒｃｅｐｔｉｎ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｅｒｂｉｔｕｘなどのような薬剤が含まれる）などから選択することができる。
他の治療剤の例は、本明細書の他の個所で記述され、中でも、ジロプリム、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｍａｂ）、アルトレタミン、アミホスチン、ナストロゾール（ｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、前立腺特異的膜抗原に対する抗体（例えば、ＭＬＮ−５９１、ＭＬＮ５９１ＲＬ及びＭＬＮ２７０４）、三酸化ヒ素、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、Ｇｌｉａｄｅｌ Ｗａｆｅｒ、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン−エピネフリンゲル、クラドリビン、シタラビンリポソーム、ダウノルビシンリポソーム、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デキスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エリオットＢ溶液、エピルビシン、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、５−ＦＵ、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツズマブ−オゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イダルビシン、イダマイシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、イリノテカン（若しくはＭＬＮ５７６（ＸＲ１１５７６）などの抗体を含めた他のトポイソメラーゼ阻害剤）、レトロゾール、ロイコボリン、ロイコボリンレバミソール、リポソームダウノルビシン、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ＭＬＮ５１８またはＭＬＮ６０８（若しくは、ｆｌｔ−３受容体型チロシンキナーゼ若しくはＰＤＦＧ−Ｒの他の阻害剤）、イトキサントロン（ｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、パクリタキセル、ペガデマーゼ、ペントスタチン、ポルフィマーナトリウム、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、タルク、タモキシフェン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、ＶＭ−２６、トポテカン、トレミフェン、２Ｃ４（若しくはＨＥＲ２媒介性シグナリングを妨げる他の抗体）、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ビノレルビン、またはパミドロネート、ゾレドロネート若しくは別のビスホスホネートが挙げられる。
例示的生物療法剤としては、限定されないが、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫刺激剤及び／または免疫調節（ｉｍｍｕｎｏｄｕｌａｔｏｒｙ）剤（例えば、ＩＬ−１、２、４、６または１２）、免疫細胞成長因子（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ）ならびに抗体（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｔ−ＤＭ１、ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（セツキシマブ）、ＶｅｃｔｉｂｉＸ（パニツムマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）及びＢｅｘｘａｒ（トシツモマブ））が挙げられる。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ＨＳＰ９０阻害剤から選択することができる。ＨＳＰ９０阻害剤は、ゲルダナマイシン誘導体、例えば、ベンゾキノンまたはヒグロキノン（ｈｙｇｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）アンサマイシンＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＩＰＩ−４９３及び／またはＩＰＩ−５０４）であり得る。ＨＳＰ９０阻害剤の非限定例としては、ＩＰＩ−４９３、ＩＰＩ−５０４、１７−ＡＡＧ（タネスピマイシン若しくはＣＮＦ−１０１０としても知られる）、ＢＩＩＢ−０２１（ＣＮＦ−２０２４）、ＢＩＩＢ−０２８、ＡＵＹ−９２２（ＶＥＲ−４９００９としても知られる）、ＳＮＸ−５４２２、ＳＴＡ−９０９０、ＡＴ−１３３８７、ＸＬ−８８８、ＭＰＣ−３１００、ＣＵ−０３０５、１７−ＤＭＡＧ、ＣＮＦ−１０１０、マクベシン（例えば、マクベシンＩ、マクベシンＩＩ）、ＣＣＴ−０１８１５９、ＣＣＴ１２９３９７、ＰＵ−Ｈ７１またはＰＦ−０４９２８４７３（ＳＮＸ−２１１２）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、ＰＩ３Ｋ阻害剤から選択することができる。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのデルタ及びガンマアイソフォームの阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋのアルファアイソフォームの阻害剤であり得る。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋの１つまたは複数のアルファ、ベータ、デルタ及びガンマアイソフォームの阻害剤であり得る。組み合わせて使用することができる例示的ＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、ＷＯ０９／０８８，９９０、ＷＯ０９／０８８，０８６、ＷＯ２０１１／００８３０２、ＷＯ２０１０／０３６３８０、ＷＯ２０１０／００６０８６、ＷＯ０９／１１４，８７０、ＷＯ０５／１１３５５６；ＵＳ２００９／０３１２３１０及びＵＳ２０１１／００４６１６５に記載されている。組み合わせて使用することができるさらなるＰＩ３Ｋ阻害剤としては、限定されないが、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−０９４１、Ｓａｎｏｆｉ ＸＬ１４７、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ＸＬ１４７、ＰＦ−４６９１５０３２、ＢＫＭ１２０、ＣＡＬ−１０１（ＧＳ−１１０１）、ＣＡＬ２６３、ＳＦ１１２６、ＰＸ−８８６及び二重ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＢＥＺ２３５）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、対象における異常な細胞成長の阻害または過剰増殖性障害の治療において、本明細書で提供される化合物若しくはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）または本明細書で提供される医薬組成物を放射線療法と組み合わせて使用するための方法が、本明細書で提供される。放射線療法を施すための技法は当技術分野で既知であり、これらの技法を、本明細書に記載の組み合わせ療法で使用することができる。本組み合わせ療法における本明細書で提供される化合物の投与は、本明細書に記載のように決定することができる。
放射線療法は、限定されないが、外部ビーム療法、内照射療法、組織内照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法及び永続的または一時的な密封小線源療法を含めた、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって施すことができる。本明細書で使用する場合、用語「密封小線源療法」は、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位かその近くで体内に挿入される空間的に閉じ込められた放射性物質によってもたらさせる、放射線療法を指す。この用語は、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、１−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２及びＬｕの放射性同位体）への暴露を含むことが意図される。本明細書で提供される細胞調整剤として使用するための適切な放射線源としては、固体と液体の両方が挙げられる。非限定例として、放射線源は、固体の供給源としての１−１２５、１−１３１、Ｙｂ１６９、Ｉｒ−１９２、固体の供給源としてのＩ−１２５、または光子、ベータ粒子、ガンマ放射線若しくは他の治療線を放射する他の放射性核種などの放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ−１２５またはＩ−１３１の溶液でできている流体であり得、または放射性流体は、固体放射性核種、例えば、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０の小粒子を含む適切な流体のスラリーを使用して生成することができる。さらに、放射性核種（複数可）をゲルまたは放射性マイクロスフェア中に取り入れることができる。
いかなる理論にも制限されるものではないが、本明細書で提供される化合物若しくはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）または本明細書で提供される医薬組成物は、異常な細胞の成長を消滅及び／または阻害するために、放射線による治療に対して異常な細胞をより感受性にすることができる。したがって、対象の異常な細胞を放射線による治療に対して増感させる方法であって、ある量の本明細書で提供される化合物またはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）を対象に投与することを含み、その量が異常な細胞を放射線による治療に対して増感させるのに有効である方法が、本明細書で提供される。この方法で使用される化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確かめる手段に従って、決定することができる。
本明細書で提供される化合物若しくはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）または本明細書で提供される医薬組成物を、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤及び抗増殖剤、解糖阻害剤またはオートファジー阻害剤から選択される、ある量の１種または複数の物質と組み合わせて使用することができる。
抗血管新生剤、例えば、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤及びＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤は、本明細書で提供される化合物及び本明細書に記載の医薬組成物とともに使用することができる。抗血管新生剤としては、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ（ａｌｅｃｏｘｉｂ））、バルデコキシブ及びロフェコキシブが挙げらる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、欧州特許公開第６０６，０４６号、欧州特許公開第９３１，７８８号、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＰＣＴ国際出願出願第ＰＣＴ／１Ｂ９８／０１１１３号、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号、英国特許出願第９９１２９６１．１号、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４号、米国特許第５，８６３，９４９号、米国特許第５，８６１，５１０号及び欧州特許公開第７８０，３８６号に記載されており、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＭＭＰ−２阻害剤及びＭＭＰ−９阻害剤は、ほとんどまたは全くＭＭＰ−１活性を阻害しないものである。他の実施形態としては、他のマトリックスメタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＡＰ−ｌ、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−ＩＩ、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３）と比べて、ＭＭＰ−２及び／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものが挙げられる。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの非限定例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５及びＲＳ１３−０８３０である。
オートファジー阻害剤としては、限定されないが、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、タイプ２Ａまたはタイプ１のプロテインホスファターゼを阻害するオートファジー抑制性藻類毒素、ｃＡＭＰ類似体、及びｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物、例えばアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド及びビンブラスチンが挙げられる。さらに、限定されないが、ＡＴＧ５（これは、オートファジーに関与する）を含めたタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用することができる。
本明細書で提供される化合物またはその医薬的に許容可能な形態（例えば、医薬的に許容可能な塩、水和物、溶媒和化合物、異性体、プロドラッグ及び同位体標識された誘導体）とともに投与することができる医薬としては、吸入によって有効に送達される任意の適切な薬物、例えば、鎮痛剤（例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ）；アンギナ用調製物（例えば、ジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェンまたはネドクロミル）；抗感染剤（例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン）；抗ヒスタミン剤（例えば、メタピリレン；抗炎症剤、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾン）鎮咳剤（例えば、ノスカピン；気管支拡張剤、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール）；利尿剤（例えば、アミロライド）；抗コリン薬（例えば、イプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム）；ホルモン（例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン）；キサンチン（例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネートまたはテオフィリン）；ならびに治療用タンパク質及びペプチド（例えば、インスリンまたはグルカゴン）が挙げられる。必要に応じて、医薬の活性及び／または安定性を至適化するために、医薬を、塩の形態で（例えば、アルカリ金属若しくはアミン塩として、若しくは酸付加塩として）、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として使用することができることは、当業者に明らかであろう。
組み合わせ療法に有用な他の例示的治療剤としては、限定されないが、上記の薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン及びその放出因子、甲状腺薬及び抗甲状腺薬、エストロゲン及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイド及びその合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成及び作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、及び膵臓内分泌部の薬理作用、石灰化及び骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤：カルシウム、ホスフェート、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン、例えば、水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ及びＥ、成長因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体のアゴニスト及びアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部及び／または自律神経節で作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様作用薬、及びアドレナリン受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体のアゴニスト及びアンタゴニストが挙げられる。
治療剤としては、疼痛及び炎症のための薬剤、例えば、ヒスタミン及びヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニン及びブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解産物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛解熱剤、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導性シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導性シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性及び細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、［β−アドレナリンアゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定化剤及びロイコトリエン阻害剤を挙げることもできる。
本明細書で企図されるさらなる治療剤としては、利尿剤、バソプレシン、薬剤、腎臓の水保持に影響を及ぼす薬剤、レンニン、アンギオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、抗高血圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、［β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症治療用薬剤、及び脂質異常症治療用薬剤が挙げられる。
本明細書で企図される他の治療剤としては、胃液酸度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍の治療用薬剤、胃食道逆流性疾患の治療用薬剤、腸管運動促進剤、制吐剤、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆管疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤が挙げられる。治療剤としては、限定されないが、原虫感染症を治療するために使用されるもの、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症及び／若しくはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、ならびに／または蠕虫症の化学療法で使用される薬物が挙げられる。他の治療剤としては、限定されないが、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン及び尿路感染症用薬剤、ペニシリン、セファロスポリン及び他のβ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウムアビウム複合疾患及びハンセン病の化学療法で使用される薬物、抗真菌剤、非レトロウイルス剤及び抗レトロウィルス剤を含めた抗ウイルス剤が挙げられる。
対象化合物と組み合わせることができる治療用抗体の例としては、限定されないが、抗受容体型チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）ならびに他の抗体、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ及びゲムツズマブが挙げられる。
さらに、免疫調節に使用される治療剤、例えば、免疫調節物質、免疫抑制剤、寛容原及び免疫刺激剤が本明細書の方法によって企図される。さらに、血液及び造血器官に作用する治療剤、造血剤、成長因子、ミネラル及びビタミン、抗凝固剤、血栓溶解薬及び抗血小板薬。対象化合物と組み合わせることができるさらなる治療剤は、Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌｉｍｂｉｒｄ及びＧｉｌｍａｎによって編集されたＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”第１０版、またはｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見いだすことができ、これらの両方は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物は、治療を受ける状態に応じて、本明細書で提供される薬剤または他の適切な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、上記の他の薬剤と共投与される。組み合わせ療法で使用する場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別々に投与することができる。この組み合わせ投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別々の剤形での同時投与及び別々の投与を含むことができる。すなわち、本明細書に記載の化合物と上記の薬剤のうちのいずれかを、同じ剤形中に一緒に製剤化し、同時に投与することができる。あるいは、本明細書で提供される化合物と上記の薬剤のうちのいずれかを同時に投与することができ、ここでは、両方の薬剤は別々の製剤に存在する。別の代替法では、本明細書に開示される化合物を投与し、そのすぐ後に、上記薬剤のいずれかを投与することができ、またはその逆もできる。別々の投与のプロトコールでは、本明細書で提供される化合物及び上記の薬剤のうちのいずれかを、数分の差で、または数時間の差で、または数日の差で投与することができる。
本明細書で提供される化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法で成し遂げることができる。有効量の本明細書で提供される化合物は、同様の有用性を有する、許容される薬剤投与様式のうちのいずれかによって、単回投与または複数回投与のいずれかで投与することができ、投与様式には、直腸、頬側、鼻腔内及び経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入薬としてのもの、または例えばステントなどの含浸若しくはコーティングされたデバイス、若しくは動脈に挿入された円筒形のポリマーを介するものが含まれる。
本明細書で提供される化合物が、１種または複数の薬剤を含む医薬組成物中で投与され、その薬剤が本明細書で提供される化合物より短い半減期を有する場合、本明細書で提供される薬剤及び化合物の単位用量形態を適宜調整することができる。
以下に提供する実施例及び調製物は、本明細書で開示される化合物及びそうした化合物の調製方法をさらに例示及び例証する。本開示の範囲は、以下の実施例及び調製物の範囲によって決して制限されないことを理解されたい。以下の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、特記しない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を有する分子は、特記しない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得ることができる。
本明細書に記載の化学的実体は、本明細書の１つまたは複数の例示的スキーム及び／または当技術分野で周知である技法に従って合成することができる。そうでないと明記されない限り、本明細書に記載の反応は、一般に約−１０℃〜約２００℃の温度範囲内の大気圧で行なわれる。さらに、別段の指定がある場合を除き、反応時間及び反応条件はおおよそのものであることが意図され、例えば、約−１０℃〜約２００℃の温度範囲内の大体の大気圧で、例えば約１〜約２４時間あり得る期間にわたって行われ；いくつかの実施形態では、一晩実施するために放置される反応は、平均約１６時間であり得る。
用語「溶媒」、「有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それぞれ、それらとともに記載されている反応状態下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン「ＤＣＭ」）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジンなどが挙げられる。そうでないと明記されない限り、限定試薬の各グラムについては、溶媒の１ｃｃ（またはｍＬ）が１体積当量を構成する。
本明細書に記載の化学的実体及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、任意の適切な分離または精製手法、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー若しくは厚層クロマトグラフィーまたはこれらの手法の組み合わせなどによって、成し遂げることができる。例えば、ＣａｒｅｙらＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，１９９０ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｍｕｎｄｙら，Ｎａｍｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｒｅａｇｅｎｔｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，２００５ Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ：Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓを参照されたい。適切な分離及び単離手法の特定の例示は、本明細書の以下の実施例を参照することにより得られる。しかし、他の同等の分離または単離手法も使用することができる。
必要に応じて、非限定的な例示的化合物の（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、存在する場合、当業者に既知の方法によって、例えば、例えば結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩若しくは錯体の形成によって；例えば、結晶化、ガス−液体若しくは液体クロマトグラフィーによって分離することができるジアステレオ異性体の誘導体の形成を介して；鏡像異性体特異的試薬との一方の鏡像異性体の選択的反応、例えば、酵素的酸化若しくは還元、それに続く、修飾された及び修飾されていないの鏡像異性体の分離で；またはキラル環境での、例えば、結合したキラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上での、若しくはキラル溶媒の存在下での、ガス−液体若しくは液体クロマトグラフィーで、分割することができる。あるいは、特定の鏡像異性体を、光学活性試薬、基質、触媒若しくは溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換で一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体に変換することによって、合成することができる。
本明細書に記載の化合物を、場合により、医薬的に許容可能な酸と接触させて、対応する酸付加塩を形成することができる。さらに、本明細書に記載の化合物を、場合により、医薬的に許容可能な塩基と接触させて、対応する塩基付加塩を形成することができる。
いくつかの実施形態では、開示される化合物は、概して、一般に周知の合成方法の適切な組み合わせによって合成することができる。これらの化学的実体を合成するのに有用な技法は、本開示に基づいて、当業者に容易に明らかになるものと利用可能なもの両方である。場合により置換された出発化合物及び他の反応物の多くは、例えばＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）から市販されており、または一般に用いられる合成方法論を使用して、当業者が容易に調製することができる。
以下の考察は、開示される化合物の作製に使用可能な多様な方法のいくつかを例示するために提供され、本明細書で提供される化合物の調製で使用することができる反応または反応順序の範囲を制限することを意図するものではない。別段の指定がない限り、部類または名付けられた化合物形態における本明細書に開示されるすべての化合物に標準的な原子価が適用されることを当業者なら理解するであろう。
次の省略形は、以下に記載される定義を有する：
− Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート
− ２−ＢｕＯＨ：２−ブタノール（ｓｅｃ−ブチルアルコール）
− ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
− ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
− ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
− ＤＣＭ：ジクロロメタン
− ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
− ジグリム：ジエチレングリコールジメチルエーテル
− ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
− ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
− ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
− ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
− ｄｐｐｅ：エチレンビス（ジフェニルホスフィン）
− ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
− ｄｐｐｐ：１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
− ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
− ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
− ＥｔＯＨ：エタノール
− グリム：１，２−ジメトキシエタン
− ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
− ＨＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
− ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
− ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
− ＩＰＡ：イソ−プロパノール
− ＭｅＣＮ：アセトニトリル
− ＭｅＯＨ：メタノール
− ２−ＭｅＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン
− ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
− ＮＭＲ：核磁気共鳴
− ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
− ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸一水和物
− ＴＢＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート
− ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
− ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
− Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
− キサントホス：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
一般的合成方法
一実施形態では、式Ｉ−１の化合物を式Ｉ−２の化合物と結合させて、式ＩＩ−１の化合物を形成することができる：
（式中：
Ａは
から選択され；
Ｘ１はＮ及びＣＲ１から選択され；
Ｘ２はＮ及びＣＲ２から選択され；
各Ｘ４はＮ及びＣＲ７から独立に選択され；
Ｘ５はＮ及びＣＲ８から選択され；
Ｘ６はＮ及びＣＲ９から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、カルボキシル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、メルカプト、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ７は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２から独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；任意の２個の隣接するＲ７基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ８は、Ｈ、アシル、アルキル、アミド、アミノ、カルバメート、カルボニル及び尿素から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
各Ｒ１２は、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アミノ、カーボネート、カルバメート、カルボニル、エステル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ヒドロキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、ホスフィンオキシド、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される）。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり得、Ｘ２はＮであり得る。一実施形態では、Ｘ２はＮであり得、Ｒ１はアミド及びエステルから選択することができる。別の実施形態では、Ｘ２はＮであり得、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、エステル、ハロ、ＣＮ及びヘテロアリールから選択することができる。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。他の実施形態では、Ｘ１は
から選択することができる。
式Ｉ−１の化合物と式Ｉ−２の化合物は、金属触媒プロセス、例えば、限定されないが、Ｐｒｉｃｅ ａｎｄ Ｎａｃｈｔｓｈｅｉｍ（Ｐｒｉｃｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．２０１１：１−８２；Ｎａｃｈｔｓｈｅｉｍ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０；６：１−２４）中のものを使用して結合させることができる。金属触媒の非限定例としては、ＡｌＣｌ３及びＦｅＣｌ３が挙げられる。一実施形態では、金属触媒はＡｌＣｌ３であり得る。金属触媒の当量と式Ｉ−１の化合物の当量の比は、約０．７５〜約２．５０、例えば約０．７５〜約１．３０、例えば約０．９０〜約１．３０、例えば約１．５０〜約２．５０、例えば約１．７５〜約２．２５、さらに、例えば約１．０５〜約１．１５の範囲にわたり得る。式Ｉ−１の化合物の当量に対する式Ｉ−２の化合物の当量は、約０．７５〜約３．０、例えば約１．５〜約３．０、例えば約１．５〜約２．５、例えば約０．７５〜約１．５０、例えば約０．７５〜約１．２５、さらに、例えば約１．７５〜約２．２５の範囲にわたり得る。
反応時間を、約１時間〜約５時間まで、例えば約２時間〜約５時間まで、さらに、例えば約２時間〜約４時間まで変動させて、式Ｉ−１及びＩ−２の化合物を式ＩＩ−１の化合物に変換することができる。反応温度は、約４０℃〜約１２０℃、例えば約６０℃〜約１００℃、例えば約５０℃〜約６０℃、さらに、例えば約７０℃〜約９０℃の範囲にわたり得る。適切な溶媒としては、限定されないが、ＴＨＦ、ＤＣＥ、グリム、ジオキサン及びジグリムが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＤＣＥが溶媒であり得る。他の実施形態では、グリムが溶媒である。
ステップｂ）：ＩＩ−１及びＩＩ−２からのＩＩＩ−１の形成
一実施形態では、式ＩＩ−１の化合物を式ＩＩ−２の化合物と結合させて、式ＩＩＩ−１の化合物を形成することができる：
（式中：式ＩＩ−１、ＩＩ−２及びＩＩＩ−１の化合物については、
Ｘ３はＮ及びＣＲ４から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＣＮ及びＮＯ２からそれぞれ独立に選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ１１及び−ＳＲ１１から選択され、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で独立に置換され；またはＲ５が−ＮＲ１０Ｒ１１である場合は、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール基を形成することができ、これらのそれぞれは、０、１、２若しくは３個のＲ１２で置換され；
可変物Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上及び本明細書で開示される通りである）。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり得、Ｘ２はＮであり得る。一実施形態では、Ｘ２はＮであり得、Ｒ１はアミド及びエステルから選択することができ、Ｒ３はアルコキシであり得る。別の実施形態では、Ｘ２はＮであり得、Ｒ３はアルコキシであり得、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、エステル、ハロ、ＣＮ及びヘテロアリールから選択することができる。別の実施形態では、Ｒ５はハロ及び−ＮＲ１０Ｒ１１から選択することができる。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。他の実施形態では、Ｘ１は、
から選択することができる。
式ＩＩ−１と式ＩＩ−２の化合物は、Ｐｄ触媒プロセス、例えば、限定されないが、Ｈａｒｔｗｉｇ（Ｈａｒｔｗｉｇら Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６；１２８：３５８４−３５９１）に記載されているものを使用して結合させることができる。Ｐｄ触媒の非限定例としては、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホス、Ｐｄ２ｄｂａ３及びキサントホスならびにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）が挙げられる。一実施形態では、Ｐｄ触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホスである。式ＩＩ−１の化合物の当量に対するＰｄ触媒の触媒の当量の比は、約０．０５〜約０．３０、例えば約０．１０〜約０．２５、さらに、例えば約０．２０〜約０．３０の範囲にわたり得る。このプロセスのための適切な塩基としては、限定されないが、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳ、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＭｅ及びＫＯＨが挙げられる。一実施形態では、塩基はＣｓ２ＣＯ３である。式ＩＩ−１の化合物の当量に対する塩基の当量の比は、約１．０〜約１．５、例えば約１．１〜約１．３、さらに、例えば約１．１５〜約１．２５の範囲にわたり得る。式ＩＩ−１の化合物の当量に対する式ＩＩ−２の化合物の当量の比は、約１．０〜約１．５、例えば約１．２〜約１．４、さらに、例えば約１．２５〜約１．３５の範囲にわたり得る。
このプロセスのための非限定の例示的溶媒としては、ＤＭＦ、トルエン、ジオキサン及びＤＭＥが挙げられる。一実施形態では、溶媒はＤＭＦである。反応時間を、約１時間〜約２４時間まで、例えば約８時間〜約２０時間まで、さらに、例えば約１４時間〜約１８時間まで変動させて、式ＩＩＩ−１の化合物を得ることができる。反応温度は、約５０℃〜約１５０℃、例えば約７５℃〜約１２５℃、さらに、例えば約９０℃〜約１１０℃の範囲にわたり得る。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ−１の化合物と式ＩＩ−２の化合物を、酸触媒プロセスを使用して結合させることができる。酸触媒の非限定例としては、ＰＴＳＡ、ＴＦＡ及びＨＣｌが挙げられる。一実施形態では、酸触媒はＰＴＳＡである。このプロセスのための溶媒の非限定例としては、ジオキサン、ＴＨＦ及びｓｅｃ−ブタノールが挙げられる。一実施形態では、溶媒はジオキサンである。別の実施形態では、溶媒はｓｅｃ−ブタノールである。式ＩＩ−１の化合物の当量に対する式ＩＩ−２の化合物の当量の比は、約１．０〜約３．０、例えば約１．５〜約２．５、さらに、例えば約１．７５〜約２．２５の範囲にわたり得る。式ＩＩ−１の化合物の当量に対する酸の当量の比は、約２．０〜約４．０、例えば約２．５〜約３．５、さらに、例えば約２．７５〜約３．２５の範囲にわたり得る。このプロセスのための反応温度は、約５０℃〜約１５０℃、例えば約７５℃〜約１２５℃、さらに、例えば約９０℃〜約１１０℃の範囲にわたり得る。反応時間を、約１時間〜約２４時間まで、例えば約８時間〜約２０時間まで、さらに、例えば約１４時間〜約１８時間まで変動させて、式ＩＩＩ−１の化合物を得ることができる。
さらに、式ＩＩ−１と式ＩＩ−２の化合物を、塩基媒介プロセスを使用して結合させることができる。塩基の非限定例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及びリン酸カリウムが挙げられる。一実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。溶媒の非限定的リストとしては、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ジオキサン及びＴＨＦが挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒はＭｅＣＮである。式ＩＩ−２の化合物の当量に対する式ＩＩ−１の化合物の当量の比は約０．７５〜約１．２５、例えば約０．９０〜約１．１０、さらに、例えば約０．９５〜約１．０５の範囲にわたり得る。一実施形態では、式ＩＩ−２の化合物の当量に対する式ＩＩ−１の化合物の当量の比は約０．９５〜約１．０５である。式ＩＩ−１またはＩＩ−２の化合物の当量に対する塩基の当量の比は、約５〜約１．５、例えば約５〜約２、例えば約３．５〜約２、例えば約３．５〜約２．５、さらに、例えば約３．２５〜約２．７５の範囲にわたり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩ−１またはＩＩ−２の化合物の当量に対する塩基の当量の比は、約３．２５〜約２．７５の範囲にわたり得る。このプロセスのための反応温度は、約５０℃〜約１５０℃、例えば約７５℃〜約１２５℃、例えば約７５℃〜約８５℃、さらに、例えば約９０℃〜約１１０℃の範囲にわたり得る。反応時間を約１時間〜約２４時間まで、例えば約８時間〜約２０時間まで、さらに、例えば約１４時間〜約１８時間まで変動させて、式ＩＩＩ−１の化合物を得ることができる。
ステップｃ１）：ＩＩＩ−１及びＨＮＲ１０Ｒ１１からのＩＶ−１の形成
一実施形態では、式ＩＩＩ−１の化合物をＨＮＲ１０Ｒ１１と結合させて、式ＩＶ−１の化合物を形成することができる：
（式中：
式ＩＩＩ−１の化合物については、Ｒ５はハロであり；
式ＩＩＩ−１及びＩＶ−１の化合物については、可変物Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上及び本明細書で開示される通りである）。
一実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり得、Ｘ２はＮであり得、Ｒ３はアルコキシであり得る。別の実施形態では、Ｘ２はＮであり得、Ｒ３はアルコキシであり得、Ｘ４はＣＲ４であり得、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はアルキルであり、Ｒ１１は１個のＲ１２で置換されたアルキルであり、Ｒ１２はアミノである。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。他の実施形態では、Ｘ１は
から選択することができる。
反応は、塩基、例えば、限定されないが、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯＨ及びＫＯＨの存在下で実施することができる。一実施形態では、Ｋ２ＣＯ３が塩基である。式ＩＩＩ−１の化合物の当量に対する塩基の当量の比は、約１〜約４、例えば約２〜約４、さらに、例えば約３〜約４の範囲にわたり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ−１の化合物の当量に対する塩基の当量の比は、約３．５〜約４であり得る。
式ＩＩＩ−１の化合物の当量に対するＨＮＲ１０Ｒ１１の当量の比は、約１〜約４、例えば約１．５〜約３．５、例えば約２〜約３、さらに、例えば約２．５〜約２．７５の範囲にわたり得る。一実施形態では、式ＩＩＩ−１の化合物の当量に対するＨＮＲ１０Ｒ１１の当量の比は、約２．５〜約２．７５であり得る。適切な溶媒としては、限定されないが、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ及びｓｅｃ−ブタノールが挙げられる。一実施形態では、溶媒はＭｅＣＮである。別の実施形態では、溶媒はＤＭＦである。反応時間は、約１時間〜約２４時間まで、例えば約２時間〜約１２時間、さらに、例えば約４時間〜約８時間まで変動し得る。一実施形態では、反応時間は約１時間〜約３時間である。反応温度は、約５０℃〜約１２０℃まで、例えば約６０℃〜約８０℃まで、例えば約８０℃〜約１２０℃まで、さらに、例えば約９５℃〜約１０５℃まで変動し得る。
ステップＣ２）：ＩＩＩ−１及びＨＯＲ１１からのＩＶ−２の形成
一実施形態では、式ＩＩＩ−１の化合物をＨＯＲ１１と結合させて、式ＩＶ−２の化合物を形成することができる：
（式中：
式ＩＩＩ−１の化合物については、Ｒ５はハロであり；
式ＩＩＩ−１及びＩＶ−２の化合物については、可変物Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１及びＲ１２は、上及び本明細書で開示される通りである）。
一実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり得、Ｘ２はＮであり得る。別の実施形態では、Ｘ２はＮであり得、Ｒ３はアルコキシであり得、Ｘ３はＣＲ４であり得、Ｒ４はＨである。別の実施形態では、Ｒ１１は１個のＲ１２で置換されたアルキルであり得、Ｒ１２はＨである。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。他の実施形態では、Ｘ１は
から選択することができる。
反応は、塩基、例えば、限定されないが、ＮａＨ、ＫＨ及びＬｉＨの存在下で実施することができる。一実施形態では、塩基はＮａＨである。式ＩＩＩ−１の化合物の当量に対する塩基の当量の比は、約１〜約４、例えば約２〜約４、さらに、例えば約３〜約４の範囲にわたり得る。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ−１の化合物の当量に対する塩基の当量は、約２．７５〜約３．２５である。
式ＩＩＩ−１の化合物の当量に対するＨＯＲ１１の当量の比は、約１〜約２、例えば約１．２〜約１．８、さらに、例えば約１．５〜約１．７５の範囲にわたり得る。適切な溶媒としては、限定されないが、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ＤＭＦ及びジオキサンが挙げられる。一実施形態では、溶媒はＴＨＦである。別の実施形態では、溶媒はＤＭＦである。一実施形態では、塩基とＨＯＲ１１を最初に混合して、約２０℃〜約２５℃で、約１０分〜約１５分間攪拌することができる。次いで、式ＩＩＩ−１の化合物を添加する。添加が完了する場合、反応時間は、約１時間〜約２４時間まで、例えば約２時間〜約２０時間まで、例えば約１２時間〜約１８時間、さらに、例えば約８時間〜約２０時間まで変動し得る。反応温度は、約３０℃〜約８０℃まで、例えば約４０℃〜約６０℃まで、さらに、例えば約４５℃〜約５５℃まで変動し得る。
ステップｄ）：ＩＩＩ−１、ＩＶ−１またはＩＶ−２からのＶ−１の形成
一実施形態では、式ＩＩＩ−１、ＩＶ−１またはＩＶ−２のうちのいずれか１つの化合物を式Ｖ−１の化合物に変換することができる：
（式中：
式ＩＩＩ−１、ＩＶ−１、ＩＶ−２及びＶ−１のうちのいずれか１つの化合物については、可変物Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上記で定義される通りである）。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり得、Ｒ１はアミドまたはエステルである。一実施形態では、Ｘ２はＮであり得、Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択することができる。別の実施形態では、Ｘ２はＮであり得、Ｒ３はアルコキシであり得、Ｘ３はＣＲ４であり得、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。他の実施形態では、Ｘ１は
から選択することができる。
一実施形態では、式ＩＩＩ−１、ＩＶ−１またはＩＶ−２のうちのいずれか１つの化合物の式Ｖ−１の化合物への変換は、ニトロ基を水素化してを介して式Ｖ−１の化合物のアミノ基をもたらすことを通して、生じ得る。Ｈ２の存在下において、適切な水素化触媒としては、限定されないが、ラネーＮｉ、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＰｔＯ２及びＰｄ／Ｃが挙げられる。一実施形態では、Ｐｄ／Ｃが水素化触媒である。水素化触媒の充填は、約２％Ｐｄ／Ｃ、約４％Ｐｄ／Ｃ、約６％Ｐｄ／Ｃ、約８％Ｐｄ／Ｃ、約１５％Ｐｄ／Ｃ及び約２０％Ｐｄ／Ｃから選択することができる。一実施形態では、水素化触媒の充填は約１０％Ｐｄ／Ｃである。式ＩＩＩ−１、ＩＶ−１またはＩＶ−２の化合物の当量に対する水素化触媒の当量の比は、約０．０１〜約０．２５、例えば約０．０５〜約０．１５、さらに、例えば約０．０５〜約０．２０であり得る。一実施形態では、式ＩＩＩ−１、ＩＶ−１またはＩＶ−２の化合物のものに対する水素化触媒の比は、約０．０７５〜約０．１２５である。別の実施形態では、式ＩＩＩ−１、ＩＶ−１またはＩＶ−２の化合物のものに対する水素化触媒の比は、約０．１２５〜約０．１７５であり得る。
別の実施形態では、式ＩＩＩ−１、ＩＶ−１またはＩＶ−２の化合物の式Ｖ−１の化合物への変換は、酸化可能な金属及びプロトン源を用いることによって、ニトロ基を還元してＶ−１アミノ基もたらすことを通して、生じ得る。酸化可能な金属の例としては、限定されないが、鉄、塩化第１スズ、亜鉛及びラネーニッケルが挙げられる。プロトン源の非限定例としては、塩酸、酢酸、ギ酸及び塩化アンモニウムが挙げられる。一実施形態では、酸化可能な金属は亜鉛である。別の実施形態では、プロトン源は塩化アンモニウムである。例示的組み合わせとしては、鉄と塩酸、塩化第１スズと塩酸、亜鉛と塩化アンモニウム及びラネーニッケルとギ酸を挙げることができる。亜鉛金属の当量に対する式ＩＩＩ−１、ＩＶ−１またはＩＶ−２の化合物の当量の比は、約１／４〜約１／１０、例えば約１／４〜約１／８、例えば約１／６〜約１／１０、さらに、例えば約１／５〜約１／７であり得る。塩化アンモニウムの当量に対する式ＩＩＩ−１、ＩＶ−１またはＩＶ−２の化合物の当量の比は、約１／６〜約１／１８、例えば約１／６〜約１／１０、例えば約１／８〜約１／１８、例えば約１／１０〜約１／１８、例えば約１／８〜約１／１６、さらに、例えば約１／８〜約１／１２であり得る。
反応時間は、約１０分〜約２４時間まで、例えば約３０分〜約４時間まで、例えば約３０分〜約２時間まで、例えば約２時間〜約２０時間まで、例えば約１５分〜約４時間まで、例えば約１５分〜約２時間まで、例えば約１５分〜約１時間まで、さらに、例えば約１５分〜約４５分まで変動し得る。適切な溶媒としては、限定されないが、アセトン、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ及びＥｔＯＡｃが挙げられる。適切な溶媒混合物としては、限定されないが、アセトン／水、ＭｅＯＨ／水、ＴＨＦ／水、ＥｔＯＨ／水、ＤＭＦ／水及びＥｔＯＡｃ／水が挙げられる。いくつかの実施形態では、溶媒混合物は、アセトン／水及びＭｅＯＨ／水から選択することができる。一実施形態では、溶媒混合物はアセトン／水である。反応温度は、約１５℃〜約５０℃まで、例えば約１５℃〜約４０℃まで、例えば約１５℃〜約３５℃まで、例えば約１５℃〜約３０℃まで、例えば約２０℃〜約３０℃まで、さらに、例えば約２０℃〜約２５℃まで変動し得る。
ステップｅ）：Ｖ−１及びＶ−２またはＶ−３からのＩ形成
一実施形態では、式Ｖ−１の化合物を式Ｖ−２またはＶ−３のいずれかの化合物と結合させて、式Ｉの化合物を形成することができる：
（式中：
式Ｖ−２、Ｖ−３またはＩのうちのいずれか１つの化合物については、Ｒ６は、Ｈ、アシル、アルキル、アミノ、ハロ、ＣＮ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールから選択することができ、これらのそれぞれは、０、１、２または３個のＲ１２で置換され；式Ｖ−１、Ｖ−２、Ｖ−３及びＩのうちのいずれか１つの化合物については、可変物Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上記で定義される通りである）。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり得、Ｒ１はアミドまたはエステルである。一実施形態では、Ｘ２はＮであり得、Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択することができる。別の実施形態では、Ｘ２はＮであり得、Ｒ３はアルコキシであり得、Ｘ３はＣＲ４であり得、Ｒ４はＨである。他の実施形態では、Ｒ６はＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。他の実施形態では、Ｘ１は
から選択することができる。
一実施形態では、カップリング試薬及び塩基を使用して式Ｖ−１とＶ−２の化合物を結合させて、式Ｉの化合物を形成することができる。カップリング試薬の例としては、限定されないが、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ及びＴ３Ｐが挙げられる。一実施形態では、カップリング試薬はＥＤＣＩである。式Ｖ−１の化合物の当量に対するカップリング試薬の当量の比は、約１．７５〜約２．２５、例えば約１．７５〜約２．０、例えば約１．９０〜約２．２５、さらに、例えば約１．９５〜約２．０５の範囲にわたり得る。塩基の非限定例としては、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。一実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。式Ｖ−１の化合物のものに対する塩基の比は、約０．７５〜約３．５、例えば約１〜約３、例えば約１．５〜約２．５、さらに、例えば約１．７５〜約２．２の範囲にわたり得る。一実施形態では、式Ｖ−１の化合物のものに対する塩基の比は、約１．７５〜約２．２５である。
場合により、カップリング触媒を反応に添加することができる。一実施形態では、カップリング触媒を組み合わせに加える。別の実施形態では、カップリング触媒を組み合わせに加えない。適切なカップリング触媒としては、限定されないが、ピリジン、Ｎ−メチルイミダゾール、イミダゾール、ＤＡＢＣＯ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン及び４−（ピロリジノ）ピリジンが挙げられる。適切なカップリング触媒の非限定例は４−（ジメチルアミノ）ピリジンである。式Ｖ−１の化合物の当量に対するカップリング触媒の当量の比は、約０．０１〜約０．２５、例えば約０．０１〜約０．２０、例えば約０．０５〜約０．１５、さらに、例えば約０．０５〜約０．１０の範囲にわたり得る。一実施形態では、式Ｖ−１の化合物の化合物のものに対するカップリング触媒の比は、約０．０５〜約０．１０の範囲にわたる。式Ｖ−１の化合物の当量に対する式Ｖ−２の化合物の当量の比は、約１．７５〜約２．２５、例えば約１．７５〜約２．０、例えば約１．９０〜約２．２５、さらに、例えば約１．９５〜約２．０５の範囲にわたり得る。一実施形態では、式Ｖ−１の化合物の当量に対する式Ｖ−２の化合物の当量の比は、約１．９５〜約２．０５の範囲にわたる。
反応時間は、約１５分〜約２４時間まで、例えば約１５分〜約２時間まで、例えば約６時間〜約８時間まで、例えば約８時間〜約１６時間まで、さらに、例えば約１６時間〜約２４時間まで変動し得る。反応温度は、約１５℃〜約５０℃まで、例えば約１５℃〜約４０℃まで、例えば約１５℃〜約３５℃まで、例えば約１５℃〜約３０℃まで、例えば約２０℃〜約３０℃まで、さらに、例えば約２０℃〜約２５℃まで変動し得る。適切な溶媒としては、限定されないが、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭｅＣＮ及びＥｔＯＡｃが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＤＣＭが溶媒である。他の実施形態では、ＤＭＦが溶媒である。
別の実施形態では、式Ｖ−１の化合物を式Ｖ−３の化合物と結合させて、式Ｉの化合物形成することができる。式Ｖ−１とＶ−３の化合物は、塩基の存在下で結合させることができる。塩基の非限定例としては、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン及びジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。式Ｖ−１の化合物の当量に対する式Ｖ−３の化合物の当量の比は、０．７５〜約１．２５、例えば約０．７５〜約１．０、例えば約０．９０〜約１．２５、さらに、例えば約０．９５〜約１．０５の範囲にわたり得る。いくつかの実施形態では、式Ｖ−１の化合物のものに対する式Ｖ−３の化合物の比は、約０．９５〜約１．０５である。
適切な溶媒としては、限定されないが、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジン、ジエチルエーテル及びＥｔＯＡｃが挙げられる。一実施形態では、溶媒はＤＣＭである。別の実施形態では、溶媒はＤＭＦである。反応温度は、約−１０℃〜約２５℃、例えば約−１０℃〜約１０℃、例えば約−５℃〜約２５℃、例えば約−５℃〜約１０℃、例えば約２０℃〜約２５℃、さらに、例えば約−５℃〜約５℃の範囲にわたり得る。いくつかの実施形態では、結合は、Ｖ−１の化合物への式Ｖ−３の化合物の付加を含む。いくつかの実施形態では、反応温度は式Ｖ−３の化合物の付加が完了するまで約−５℃〜約５℃であり得、次いで、反応温度を約２０℃〜約２５℃に調整する。反応時間は、約１５分〜約２４時間まで、例えば約１５分〜約２時間まで、例えば約３０分〜約１時間まで、例えば約６時間〜約８時間まで、例えば約８時間〜約１６時間まで、さらに、例えば約１６時間〜約２４時間まで変動し得る。
ステップｆ）：Ｉ及びＨｍＺからのＶＩ−１の形成
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を式ＨｍＺの酸と結合させて、式ＶＩ−１の酸付加塩を形成することができる：
（式中：
式Ｉ及びＶＩ−１のうちのいずれか１つの化合物については、可変物Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、上及び本明細書で開示される通りであり；
Ｚはブレンステッド−ローリー酸の陰イオン形態であり；
ｍは１、２または３であり；
ｎは１、２または３である）。
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＲ１であり得、Ｒ１はアミドまたはエステルである。一実施形態では、Ｘ２はＮであり得、Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＯＲ１１から選択することができる。別の実施形態では、Ｘ２はＮであり得、Ｒ３はアルコキシであり得、Ｘ３はＣＲ４であり得、Ｒ４はＨである。他の実施形態では、Ｒ６はＨであり得る。いくつかの実施形態では、Ａは
であり得る。他の実施形態では、Ｘ１は、
から選択することができる。
本明細書で使用する場合、「ブレンステッド−ローリー酸」は、１つまたは複数のプロトンをアクセプター塩基に供与することができる化合物である。ブレンステッド−ローリー酸の「陰イオン形態」は、所与のブレンステッド−ローリー酸の部分的にまたは完全に脱プロトン化された共役塩基である。例えば、式Ｉの化合物は、ブレンステッド−ローリー酸からのプロトンを受け取るための塩基として働くことができる１つまたは複数の窒素原子を含む。変数「ｎ」は、式Ｉの化合物の範囲、すなわち酸化学量論を示す働きをする。ブレンステッド−ローリー酸は、それ自体、供与のための１つまたは複数の酸性プロトンを含むことができ、これは変数「ｍ」によって示される。酸の（ＨｍＺ）ｎに対する値としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：
ＺはＣｌ−であり、ｍは１である；
ＺはＢｒ−であり、ｍは１である；
ＺはＭｅＳＯ２ −であり、ｍは１である；
ＺはＰｈＳＯ２ −であり、ｍは１である；
Ｚは４−メチルフェニルＳＯ２ −であり、ｍは１である；
Ｚは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ｍは２である；
Ｚは−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ｍは２である；
Ｚは
であり、ｍは３である；
ＺはＳＯ４ ３−でありｍは３である；及び
ＺはＰＯ４ ３−であり、ｍは３である。
いくつかの実施形態では、ＺはＣｌ−であり、ｍは１であり、ｎは１または２である。他の実施形態では、ＺはＣｌ−であり、ｍは１であり、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ＺはＭｅＳＯ２ −であり、ｍは１であり、ｎは１または２である。他の実施形態では、Ｚは
であり、ｍは１であり、ｎは１または２である。
「ＨｍＺ」酸の非限定例はＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９においてＢｅｒｇｅらによって記載されており、例えば、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、硫酸、ホウ酸、カンファー酸、カンファースルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、ドデシルスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、ペクチン酸、ペルオキソ一硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、吉草酸などである。一実施形態では、ｍが１である「ＨｍＺ」酸の非限定例としては、塩酸、メタンスルホン酸、臭化水素酸、ベンゼンスルホン酸、トス酸などが挙げられる。別の実施形態では、ｍが１より大きい整数であり得る「ＨｍＺ」酸の非限定例としては、シュウ酸（ｍは２である）、リン酸（ｍは３である）、クエン酸（ｍは３である）、マロン酸（ｍは２である）、硫酸（ｍは２である）などが挙げられる。式Ｖ−１の酸付加塩の非限定例としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンププロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホネート塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を最初に溶媒に溶解または懸濁させることができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、アルコール、例えば、限定されないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡまたは２−ＢｕＯＨであり得る。他の実施形態では、溶媒は、非アルコール性溶媒、例えば、限定されないが、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、アセトン、ヘプタンまたはアセトニトリルであり得る。さらなる実施形態では、溶媒は、前述の溶媒のうちのいずれかの２つ以上の混合物であり得る。
式Ｉの化合物を溶媒系に添加した後、この混合物を、約３０℃〜約１００℃、例えば約３０℃〜約７５℃、例えば約５０℃〜約１００℃、例えば約３５℃〜約５５℃、例えば約４５℃〜約５５℃、例えば約５０℃〜約７５℃、さらに、例えば約６０℃〜８５℃の温度に加熱することができる。続いて、ＨｍＺをそのまま、または混合物として溶媒に加えることができ、得られた混合物を、約１時間〜約５時間、例えば約１時間〜約３時間、さらに、例えば約１時間〜約２時間、攪拌することができる。式Ｉの化合物のものに対するＨｍＺの比は、約０．７５〜約３．５、例えば約１〜約３、例えば約１〜約２、例えば約１〜約１．５、例えば約１〜約１．２５、例えば約１〜約１．１５、さらに、例えば約０．９５〜約１．０５の範囲にわたり得る。次いで、混合物を約−１０℃〜約室温、例えば約０℃〜約室温、例えば約０℃〜約１０℃、さらに、例えば約１５℃〜約室温の温度に冷却することができる。一実施形態では、混合物を約室温に冷却することができる。非限定例は、約５５℃の所与の溶媒における式Ｉの化合物の初期温度、溶媒へのＨｍＺの添加、約１．５時間の攪拌、及び約室温への冷却であろう。
結晶化誘導の非限定的な方法としては、冷却、貧溶媒の添加、器具で結晶化容器をスクラッチすること、１種または複数の種晶の添加によるもの、またはこれらの方法の任意の組み合わせが挙げられる。一実施形態では、混合物を冷却して、結晶化を誘導することができる。別の実施形態では、貧溶媒を加えて、結晶化を誘導することができる。別の実施形態では、冷却及び貧溶媒の添加によって結晶化を誘導することができる。貧溶媒の非限定例としては、ヘプタン、ヘキサン、ペンタン及びジブチルエーテルが挙げられる。一実施形態では、ヘプタンを加えることができる。結晶化の際に、混合物を濾過して、式ＶＩ−１の化合物を単離することができる。いくつかの実施形態では、母液をデカントすること、混合物中の揮発性溶媒を蒸発すること、固体−液体遠心分離、及び固相結晶化ベースを使用して結晶化を誘導し、続いてベースから除去することによって、式ＶＩ−１の化合物を単離することができる。得られた酸付加塩の化学量論、すなわちｎは、当業者に既知の多くの分析方法、例えば、限定されないが、質量スペクトル分析、元素分析及びＮＭＲ分光法のうちのいずれか１つを使用して、決定することができる。
式Ｉの化合物の例示的調製順序
非限定的な一実施形態では、式Ｉの化合物を、上記の一般的方法ステップの以下の順序を使用して形成することができる：ステップａ）、ステップｂ）、ステップｃ１）、ステップｄ）、次いで、ステップｅ）。別の非限定的な実施形態では、式Ｉの化合物を、上記の一般的方法ステップの以下の順序を使用して形成することができる：ステップａ）、ステップｂ）、ステップｃ２）、ステップｄ）、次いで、ステップｅ）。さらなる非限定的な実施形態では、式Ｉの化合物を、上記の一般的方法ステップの以下の順序を使用して形成することができる：ステップａ）、ステップｂ）、ステップｄ）、次いで、ステップｅ）。
中間体Ａ１
４−フルオロ−２−メトキシアニリン
４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１００ｇ、０．５８４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５Ｌ）溶液に、１０％−Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）を添加した。この混合物を、水素雰囲気下で、室温で一晩攪拌した。続いて、この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、褐色油として、４−フルオロ−２−メトキシアニリン（Ａ１）を得た。
中間体Ａ２
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン
濃硫酸溶液（８００ｍＬ）に、４−フルオロ−２−メトキシアニリン（Ａ３）（７９．４ｇ、０．５６２ｍｏｌ）を−１０℃で添加し、次いで、１時間にわたって硝酸グアニジン（６８．７ｇ、０．５６２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間攪拌した。続いて、この混合物を、ｐＨが７になるまで重炭酸ナトリウムで処理した。次いで、この混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（５Ｌ×２）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、褐色固体として、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（Ａ２）を得た。
中間体Ａ３
Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（Ａ４）（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）とＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中で混合した。この混合物を８０℃で２時間攪拌した。冷却のすぐ後に、この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、赤色油として、Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（Ａ３）を得た。
中間体Ａ４
（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−エトキシプロパン−２−オール
ステップ１：（Ｒ）−（２−クロロメチル）オキシラン（５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（８７０ｍｇ、５ｍｏｌ−％）のＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２．４ｇ）を０℃で添加した。次いで、この混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、この混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空濃縮した。
ステップ２：得られた残留物を、ジメチルアミンのＴＨＦ溶液（３０ｍＬ、２．０Ｍ）を用いて、室温で３時間攪拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、無色の液体として、（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−エトキシプロパン−２−オールを得た。
表３に示す以下の中間化合物は、中間体Ａ４のステップ２に類似した方法で合成した。
中間体Ａ７
イソプロピル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（２．００ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．７ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却してから、ＩＰＡ（０．８０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温に温め、一晩攪拌した。次いで、この混合物を真空濃縮し、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、無色の油として、イソプロピル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（Ａ７）を得た。
中間体Ａ８
７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール
７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．１９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ヨードメタン（１．４０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃に加熱し、一晩攪拌した。次いで、この混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．９０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温に温め、１０分間攪拌してから、さらなるヨードメタン（１．４０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、さらに２時間攪拌した。冷却のすぐ後に、この混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水性相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール（Ａ８）を得た。
中間体Ａ９
Ｎ−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド
５−アミノ−２，４−ジクロロピリミジン（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４１ｍＬ）溶液を、トリフルオロ無水酢酸（１．８７ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、真空濃縮した。得られた残留物をヘプタンに懸濁し、濾過し、風乾して、Ｎ−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（Ａ９）を得た。
中間体Ａ１０
１Ｈ−インドール−１−アミン
インドール（５．７ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１．６ｇ、６０％鉱油分散体）を室温で添加し、この混合物を１時間室温で攪拌した。続いて、クロラミンのジエチルエーテル（３２０ｍＬ）溶液をこの混合物に添加し、２時間室温で攪拌した。得られた混合物に、チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、続いて水（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、褐色固体として、１Ｈ−インドール−１−アミン（Ａ１０）を得た。
中間体Ａ１１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−アミン
１Ｈ−インドール−１−アミン（Ａ１０）（２．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にヨードメタン（２．０ｍＬ）及び炭酸カリウム（４．０ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で２日間攪拌した。続いて、この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、淡褐色固体として、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−アミン（Ａ１１）を得た。
中間体Ａ１２
１−エチル−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のインドール（１．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に水素化ナトリウム（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散体）を添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌してから、ヨードエタン（０．９６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を一晩攪拌してから、水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、１−エチル−１Ｈ−インドール（Ａ１２）を得た。
中間体Ａ１３
１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のインドール（５８５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸（８６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２’−ビピリジン（７８１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と酢酸銅（ＩＩ）（９０８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）懸濁液を添加し、得られた混合物を７０℃で４時間攪拌した。冷却のすぐ後に、この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→２５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、黄色油として、１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール（Ａ１３）を得た。
中間体Ａ１４
イソプロピル（Ｅ）−４−（２−ブトキシビニル）−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート
ＰＥＧ−４００（２ｍＬ）中のイソプロピル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と１−（ビニルオキシ）ブタン（６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とパラジウム（ＩＩ）アセテート（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０３２ｍＬ）の混合物を８０℃で５時間攪拌した。冷却のすぐ後に、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、イソプロピル（Ｅ）−４−（２−ブトキシビニル）−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（Ａ１４）を得た。
中間体Ａ１５
イソプロピル２−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
ジオキサン（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）の中の、イソプロピル（Ｅ）−４−（２−ブトキシビニル）−２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（Ａ１４）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（６６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌してから、ピリジン−２−アミン（３５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を８５℃で２時間攪拌した。冷却のすぐ後に、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をにシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→２５％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）よって精製して、黄色固体として、イソプロピル２−クロロ−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（Ａ１５）を得た。
中間体Ａ１６
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間攪拌した。冷却のすぐ後に、この混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、黄色固体として、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ａ１６）を得た。
中間体Ａ１７
（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ジメチルホスフィンオキシド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ヨード−２，４−ジメトキシピリミジン（２．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）とジメチルホスフィンオキシド（１．１７ｇ、１５ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（０．６７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＸＰｈｏｓ（１．１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（４．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間攪拌した。冷却のすぐ後に、この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として、（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ジメチルホスフィンオキシドを得た。
中間体Ａ１８
（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）ジメチルホスフィンオキシド
（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ａ１７）（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＩ（０．１９ｍＬ）を室温で添加し、０．５時間室温で攪拌した。続いて、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）を混合物に添加し、得られた混合物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として、（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ａ１８）を得た。
中間体Ａ１９
（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）ジメチルホスフィンオキシド
オキシ塩化リン（Ｖ）（５ｍＬ）中の（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ａ１８）（０．６ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で３時間攪拌した。冷却のすぐ後に、この混合物を氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色固体として、（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ａ１８）を得た。
中間体Ａ２０
１−メチル−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール
１，４−ジオキサン（４７ｍＬ）中の３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物にヘキサブチルジスズ（４．７８ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で一晩攪拌した。冷却のすぐ後に、フッ化カリウム水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで、セライトのパッドを通して濾過してから、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、透明な無色の油として、１−メチル−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール（Ａ２０）を得た。
中間体Ａ２１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を−７８℃に冷却してから、塩化トリメチルスズ（７２４ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８７ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温に温め、６時間攪拌した。続いて、ＭｅＯＨを添加し、得られた混合物を真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、透明な無色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル３−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ａ２１）を得た。
中間体Ｂ１
１−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（１．９２６ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液（０℃）にメタンスルホニルクロリド（０．５４ｍｌ、１３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で２時間攪拌した。１−メチル−１Ｈ−インドール−６−オール（３９０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１９２ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３０分間攪拌し、次いで前述の０℃のＴＨＦ溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、続いて真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−メチル−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−１Ｈ−インドール（Ｂ１）を得た。
表４で示す以下の中間化合物は、中間体Ｂ１に類似した方法で合成した。
中間体Ｃ１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Ｎ−ｂｏｃ−２−インドールボロン酸（３．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．４４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を装入したフラスコを排気し、窒素で３回パージした。次いで、１，４−ジオキサン（３８ｍＬ）を添加し、続いて、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１７．３ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素でスパージし、次いで、１００℃で２時間攪拌した。室温に冷却したすぐ後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で水性相を抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、黄色油として、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（Ｃ１）を得た。
表５で示す以下の中間化合物は、中間体Ｃ１に類似した方法で合成した。
中間体Ｃ５
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．８４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、次いで、無希釈のＴＦＡ（３６．３ｍＬ、４７４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、この混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、この混合物を０℃に冷却し、混合物のｐＨが１０を越えるまで水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ）を添加した。この混合物をＤＣＭでさらに希釈した。次いで、層を分離させ、水性相をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、薄いオレンジ色の固体として、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ｃ５）を得た。
表６で示す以下の化合物は、中間体Ｃ５に類似した方法で調製した。
中間体Ｄ１
２−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（Ｃ６）（１．８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、メチル臭化マグネシウム（４ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌してから、２，６−ジクロロピリミジン（１．７４ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１４時間還流撹拌した。室温に冷却したすぐ後に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を混合物に添加した。得られた混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次いで、得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、黄色固体として、２−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（４−クロロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ１）を得た。
表７で示す以下の化合物は、中間体Ｄ１に類似した方法で調製した。
中間体Ｅ１
イソプロピル２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
インドール（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解しこの混合物を、水素化ナトリウム（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、油中６０％分散体）で、０℃で１５分間処理した。イソプロピル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（Ａ７）（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。続いて、水を添加し、この混合物を真空濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。次いで、得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、白色固体として、メチル２−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。
表８で示す以下の化合物は、中間体Ｅ１に類似した方法で調製した。
中間体Ｆ１
３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−エチル−２，４−ジクロロピリミジン（１６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルボロン酸ピナコールエステル（２８７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．０ｍＬ）溶液を添加し、続いて、炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１００℃に加熱し、１４時間攪拌した。冷却のすぐ後に、この混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の２０％（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨで希釈し、さらなるＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の２０％（ｖ／ｖ）ＭｅＯＨを用いて、セライトパッドを通して濾過した。次いで、濾液を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として、３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｆ１）を得た。
表９で示す以下の中間化合物は、中間体Ｆ１に類似した方法で合成した。
中間体Ｆ７
イソプロピル２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）中のイソプロピル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（Ａ７）（０．３１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と１−メチル−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール（Ａ２０）（０．６７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３０分間攪拌した。冷却のすぐ後に、この混合物を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、灰白色固体として、イソプロピル２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｆ７）を得た。
表１０で示す以下の中間化合物は、中間体Ｆ７に類似した方法で合成した。
中間体Ｇ１
メチル２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
メチル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（２．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却してから、塩化アルミニウム（２．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に温め、１５分間攪拌してから、１−メチル−インドール（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃で１．５時間攪拌し、次いで、０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。さらなる水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水性相をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色固体として、メチル２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｇ１）を得た。
表１１で示す以下の中間化合物は、中間体Ｇ１に類似した方法で合成した。
実施例Ｈ１
３−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
３−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール（Ｄ４）（３７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．２ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（６２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に温め、１５分間攪拌した。次いで、この混合物をヨードメタン（９７ｕＬ、１．５５ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理し、室温で３０分間攪拌した。Ｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水性相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、白色粉末として、３−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（Ｈ１）を得た。
表１２で示す以下の中間化合物は、中間体Ｈ１に類似した方法で調製した。
中間体Ｈ１０
イソプロピル４−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
イソプロピル２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｍ４４）（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）溶液に無水酢酸（４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリメチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、飽和炭酸カリウム水溶液を添加し、得られた混合物を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０→２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、赤色固体として、イソプロピル４−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｈ１０）を得た。
中間体Ｉ１
４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
ＭｅＣＮ（２．７ｍＬ）中の３−（４−クロロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（Ｈ１）（２６３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（Ａ２）（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３３４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩攪拌した。この混合物を室温に冷却し、次いで、セライトのパッドを通して濾過し、これをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空濃縮して、４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（Ｉ１）を得た。
表１３で示す以下の中間化合物は、中間体Ｉ１に類似した方法で調製した。
中間体Ｊ１
Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（５−エチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
ジオキサン（１ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｆ１）（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＮ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（Ａ３）（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とキサントホス（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩攪拌した。冷却のすぐ後に、この混合物を真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、赤色固体として、Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−Ｎ４−（５−エチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（Ｊ１）を得た。
表１４で示す以下の中間化合物は、中間体Ｊ１に類似した方法で合成した。
中間体Ｋ１
５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−メチル−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール（Ｈ６）（１．４３ｇ、４．５Ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（Ａ４）（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）とｐＴＳＡ（３．４２ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間加熱した。冷却のすぐ後に、この混合物を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、褐色の残留物として、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｋ１）を得た。
表１５で示す以下の中間化合物は、中間体Ｋ１に類似した方法で合成した。
中間体Ｌ１
Ｎ−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド
２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−アミン（Ｇ１２）（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．８ｍＬ）に懸濁し、塩化イソブチリル（６７ｕＬ、０．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６１ｕＬ、１．１６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌してから、水（５ｍＬ）を添加した。層を分離させ、水性層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、ピンク色の固体としてＮ−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド（Ｌ１）を得た。
中間体Ｌ２
Ｎ−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド
Ｎ−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−イル）イソブチルアミド（Ｌ１）（１６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（３２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理し、次いで、ヨードメタン（４１ｕＬ、０．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理した。この混合物を１５時間室温で攪拌した。続いて、この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、さらなるＤＣＭを用いて、セライトを通して濾過した。次いで、濾液を真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％→７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、赤色固体として、Ｎ−（２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルイソブチルアミド（Ｌ２）を得た。
中間体Ｌ３＆Ｌ４
Ｎ−（２−（（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−イル）ピバルアミド
Ｎ−（２−（（２，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−イル）ピバルアミド
Ｎ２−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２，５−ジアミン（Ｉ７）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．８ｍＬ）に懸濁し、トリメチルアセチルクロリド（５０ｕＬ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０２ｕＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、さらに３０分間室温で攪拌した。この混合物を真空濃縮し、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０％→８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（２−（（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−イル）ピバルアミド（Ｌ３）及びＮ−（２−（（２，４−ジメトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−イル）ピバルアミド（Ｌ４）を得た。
中間体Ｌ５
２−（３−（５−エチル−２−（（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（Ｋ２６）（０．３４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．６ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．３３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．４２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．３９ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で攪拌した。続いて、ブライン（５０ｍＬ）をこの混合物に添加し、吸引濾過によって沈殿物を収集した。収集した固体を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、６０℃で真空乾燥して、褐色固体として、２−（３−（３−エチル−６−（（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド（Ｌ５）を得た。
表１６の以下の化合物は、中間体Ｌ５に類似した方法で調製した。
中間体Ｌ８
３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｍ５０）（２．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物に水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ、２Ｎ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１時間攪拌した。冷却のすぐ後に、ｐＨがおよそ５になるまでＨＣｌ（１Ｎ）をこの混合物に添加した。続いて、この混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮して、赤色固体として、３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｌ８）を得た。
中間体Ｌ９
３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｌ８）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分間攪拌してから、ジオキサン（０．９５ｍＬ、ＴＨＦ中０．４Ｍ）中のアンモニアを添加し、続いて、ＴＥＡ（０．０７９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、この混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮して、赤色固体として、３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（Ｌ９）を得た。
表１７で示す以下の中間化合物は、中間体Ｌ９に類似した方法で合成した。
中間体Ｍ１
Ｎ１−（４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
ＭｅＣＮ（１．１ｍＬ）中の４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（Ｉ１）（３８３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１１４ｕＬ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、炭酸カリウム（３３４ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を９０分間８０℃で攪拌した。冷却のすぐ後に、この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の０％→５％の１．４Ｎアンモニア）によって精製して、赤色油として、Ｎ１−（４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（Ｍ１）を得た。
表１８で示す以下の中間化合物は、中間体Ｍ１に類似した方法で合成した。
中間体Ｎ１
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（（１−（ジメチルアミノ）−３−エトキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
（Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−エトキシプロパン−２−オール（Ａ４）（１３１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、油中６０％分散体）を室温で添加した。室温で１０分間撹拌した後、５−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｋ１５）（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で４時間攪拌した。続いて、この混合物を真空濃縮し、得られた残留物をＤＣＭに溶解し、飽和塩化アンモニウムで洗浄した。水性相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（４−（（１−（ジメチルアミノ）−３−エトキシプロパン−２−イル）オキシ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｎ１）を得た。
表１９で示す以下の中間化合物は、中間体Ｎ１に類似した方法で合成した。
中間体Ｏ１
５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｋ２）（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルプロパルギルアミン（３０ｍｇ、０．０６０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。冷却のすぐ後に、この混合物を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、褐色の残留物として、５−クロロ−Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（Ｏ１）を得た。
表２０で示す以下の中間化合物は、中間体Ｏ１に類似した方法で合成した。
中間体Ｐ１
Ｎ１−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン
Ｎ１−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（２−（メチルアミノ）エチル）−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（Ｍ１９）（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（８７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却のすぐ後に、この混合物を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ１−（５−クロロ−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−（２−（（２−フルオロエチル）（メチル）−アミノ）エチル）−２−メトキシ−Ｎ４−メチル−５−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（Ｐ１）を得た。
表２１の以下の化合物は、中間体Ｐ１に類似した方法で調製した。
中間体Ｑ１
エチル２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中のメチル２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｍ４）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散体）を添加した。次いで、得られた混合物を加熱して、５分間還流させた。冷却のすぐ後に、この混合物を濾過し、ＥｔＯＨですすいで、赤色固体として、エチル２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｑ１）を得た。
表２２で示す以下の中間化合物は、中間体Ｑ１に類似した方法で合成した。
中間体Ｑ２３
（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（Ｍ５０）（５３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物（−７８ｏＣ）に、ＤＩＢＡＬ（ＤＣＭ中１Ｍ、３ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を１時間攪拌してから飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、赤色固体として、（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（Ｑ２３）を得た。
中間体Ｑ２４
３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド
ＤＭＳＯ（７７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）攪拌溶液（−７８℃）に塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、０．２５ｍＬ）を滴加し、この混合物を３０分間攪拌した。続いて、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、この混合物を１時間攪拌した。その混合物にＴＥＡ（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加してから、室温に温めた。飽和重炭酸ナトリウムをこの混合物に添加し、次いで、これをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、赤色固体として、３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（Ｑ２４）を得た。
中間体Ｑ２５
メチル３−（（（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）アミノ）プロパノエート
ＤＣＥ（５ｍＬ）中のメチル３−アミノプロパノエートヒドロクロリド（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃で２０分間攪拌した。冷却のすぐ後に、３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（Ｑ２４）（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をこの混合物に添加し、次いで、これをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、赤色固体として、メチル３−（（（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）アミノ）プロパノエート（Ｑ２５）を得た。
中間体Ｑ２６
１−（（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）アゼチジン−２−オン
ＤＣＥ（３ｍＬ）中のメチル３−（（（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）アミノ）プロパノエート（Ｑ２５）（１５９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（−７８℃）に、トリメチルアルミニウム（ＰｈＭｅ中２Ｍ、０．１３ｍＬ）を添加した。続いて、この混合物を９０℃に加熱し、３時間攪拌した。冷却のすぐ後に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物を、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、赤色固体として、１−（（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）アゼチジン−２−オン（Ｑ２６）を得た。
中間体Ｒ１
Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（５−エチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン
Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（５−エチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−２−ニトロベンゼン−１，４−ジアミン（Ｊ１）（６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のアセトン（１．４ｍＬ）溶液を、亜鉛粉末（３７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、この混合物をセライトのパッドを通して濾過し、収集した固体をＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空濃縮して、Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−Ｎ４−（５−エチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン（Ｒ１）を得た。
表２３で示す以下の中間化合物は、中間体Ｒ１に類似した方法で合成した。
中間体Ｓ１
Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ４−（４−（１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゼン−１，２，４−トリアミン
マイクロ波バイアルに、Ｎ４−（４−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン（Ｒ２）（７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、パラジウム炭素（１０ｗｔ−％、８５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を電子レンジに８０℃で６０分間かけた。次いで、この混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ中の２０％のＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、赤色粘性油として、Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ４−（４−（１−メチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ベンゼン−１，２，４−トリアミン（Ｓ１）を得た。
表２４で示す以下の中間化合物は、中間体Ｓ１に類似した方法で合成した。
中間体Ｔ１
イソプロピル２−（（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート
イソプロピル２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート（Ｍ２８）（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．−％、１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で１時間室温で攪拌した。続いて、この混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、次いで、パッドセライトを通して濾過し、さらなるＤＣＭ（３０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空濃縮して、黄色の残留物として、イソプロピル２−（（５−アミノ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。
表２５で示す以下の中間化合物は、中間体Ｒ１に類似した方法で合成した。
実施例１
Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−エチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ４−（５−エチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン（Ｒ１）（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）溶液を、ＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（７３ｕＬ、０．４２ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（１９ｕＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を真空濃縮し、生成物を分取ＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、オレンジ色の固体として、Ｎ−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−５−（（５−エチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（実施例１）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １０．０１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄｔ， Ｊ＝６．９， １．１ Ｈｚ，
１Ｈ）， ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３−６．８９（ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４−６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６（ｄｄ， Ｊ＝９．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６（ｓ， ３Ｈ）， ２．８５−２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７−２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５
（ｓ， ６Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
表２６で示す以下の例示化合物は、実施例１に類似した方法で合成した。
実施例４３
Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（１−メチル−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド
Ｎ４−（５−クロロ−４−（１−メチル−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２，４−トリアミン（Ｒ７）（１９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。続いて、塩化アクリル（３６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、１０分間攪拌してから、水（５ｍＬ）を添加した。この混合物を真空濃縮し、得られた残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、淡褐色固体として、Ｎ−（５−（（５−クロロ−４−（１−メチル−１，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［ｇ］インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）−（メチル）アミノ）−４−メトキシフェニル）アクリルアミド（実施例４３）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３） δ
１０．０６（ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２（ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４２（ｄｄ， Ｊ＝１６．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ），
６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９（ｄ， Ｊ＝１１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９（ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ＝７．２
Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２６（ｍ， ２Ｈ）， ２．２２（ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５７４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
表２７で示す以下の例示化合物は、実施例４３に類似した方法で合成した。
中間体Ｕ１
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アクリルアミド−５−メトキシ−４−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アクリルアミド−５−メトキシ−４−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（２−アミノ−５−メトキシ−４−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（Ｏ３）を用いた以外は、実施例１に類似した方法で合成した。
表２８で示す以下の中間化合物は、実施例１に類似した方法で合成した。
実施例５７
Ｎ−（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アクリルアミド−５−メトキシ−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）（メチル）アミノ）エチル（メチル）カルバメート（Ｕ１）（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１０分間攪拌した。続いて、この混合物を真空濃縮した。次いで得られた残留物を、ＤＣＭで希釈し、炭酸カリウムの飽和溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルによる分取薄層クロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、黄色粉末として、Ｎ−（４−メトキシ−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−５−（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（実施例５７）（５２ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
９．６５（ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．８６（ｓ，
１Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８−８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９（ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１６−７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０ （ｍ， １Ｈ）， ６．２５−６．２９（ｄ， １Ｈ）， ５．７５
（ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９（ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｚ ５７４．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
表２９で示す以下の例示化合物は、実施例５７に類似した方法で合成した。
生物学的な実施例
実施例１０１：ＡＳＶ＆ＮＰＧ ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異
ＥＧＦＲエクソン２０挿入変異の選択的阻害における化合物の能力は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入が形質導入された、マウスのｐｒｏ−Ｂ細胞系統であるＢａ／Ｆ３細胞を使用して、評価することができる。ヒトＥＧＦＲエクソン２０挿入ＮＰＧ（Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＧ）またはＡＳＶ（Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ）をコードする、発現ベクターのｐＬＶＸ−ＩＲＥＳ ｐｕｒｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、Ｔｒａｎｓ−Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ＯＲＦ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によってＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトして、ＥＧＦＲエクソン２０挿入をコードするウイルスを生成した。１０％ウシ胎仔血清、２００μＭのＬ−グルタミン／２００μｇ／ｍＬペニシリン／２００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及び１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で維持されるＢａ／Ｆ３（ＤＳＭＺ）細胞を、ＥＧＦＲエクソン２０ウイルスに感染させ、続いて、ピューロマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）選択及びＩＬ−３枯渇によって選択した。ＥＧＦＲエクソン２０挿入を発現するＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３−ＥＧＦＲ−エクソン２０−ＮＰＧまたはＢａ／Ｆ３−ＥＧＦＲ−エクソン２０−ＡＳＶと命名）は、ＩＬ−３がない状態で増殖することができる。化合物の抗増殖性活性を、以下のように決定した：９６ウェルプレート中に播種したＢａＦ３−ＥＧＦＲ−エクソン２０細胞（ＮＰＧまたはＡＳＶ）（２５００細胞／ウェル）を、一連の濃度（４倍希釈、最高濃度：１０，０００ｎＭ）の試験化合物（ＤＭＳＯに溶解）で処理した。このプレートをＣＯ２が５％の３７℃のインキュベーター中で７２時間インキュベートし、各ウェルの生細胞数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって、間接的に測定した。このアッセイは、青色のホルマザン誘導体へのテトラゾリウム塩の酵素変換を検出することによってその代謝活性を測定することを介して生細胞数を決定するための比色法である。試薬（２０μＬ）を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーターに２時間戻した。次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、各ウェルの吸光度を４９０ｎｍで測定した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＸＬｆｉｔソフトウェアまたはＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔを使用して、最良適合曲線においてＤＭＳＯ対照と比較して、ＭＴＳシグナルを５０％低下させるのに必要とされる化合物濃度を決定することによって、ＩＣ５０値を計算した。
実施例１０２：ＥＧＦＲのエクソン１９の欠失とエクソン２０のＴ７９０Ｍとの同時変異
ＥＧＦＲのエクソン１９欠失とＴ７９０Ｍの同時変異の選択的阻害における化合物の能力は、ＥＧＦＲのエクソン１９欠失及びＴ７９０Ｍ変異が形質導入された、マウスのｐｒｏ−Ｂ細胞系統であるＢａ／Ｆ３細胞を使用して、評価することができる。ヒトＥＧＦＲのＥ７４６−Ａ７５０欠失及びＴ７９０Ｍ変異をコードする、発現ベクターのｐＬＶＸ−ＩＲＥＳ ｐｕｒｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、Ｔｒａｎｓ−Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ＯＲＦ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によってＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトして、ＥＧＦＲエクソン１９の欠失及びＴ７９０Ｍ変異をコードするウイルスを生成した。１０％ウシ胎仔血清、２００μＭのＬ−グルタミン／２００μｇ／ｍＬペニシリン／２００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及び１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で維持されるＢａ／Ｆ３（ＤＳＭＺ）細胞を、ＥＧＦＲ Ｅ７４６−Ａ７５０欠失及びＴ７９０Ｍ変異ウイルスに感染させ、続いて、ピューロマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）選択及びＩＬ−３枯渇によって選択した。ＥＧＦＲ Ｅ７４６−Ａ７５０欠失及びＴ７９０Ｍ変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３−ＥＧＦＲ−Ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍと命名）は、ＩＬ−３がない状態で増殖することができる。化合物の抗増殖性活性を、以下のように決定した：９６ウェルプレート（２５００細胞／ウェル）中に播種したＢａＦ３−ＥＧＦＲ−Ｄｅｌ／Ｔ７９０Ｍ細胞を、一連の濃度（４倍希釈、最高濃度：１０，０００ｎＭ）の試験化合物（ＤＭＳＯに溶解）で処理した。このプレートをＣＯ２が５％の３７℃のインキュベーター中で７２時間インキュベートし、各ウェルの生細胞数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ；このアッセイは、青色のホルマザン誘導体へのテトラゾリウム塩の酵素変換を検出することによってその代謝活性を測定することを介して生細胞数を決定するための比色法である）によって、間接的に測定した。試薬（２０μＬ）を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーターに２時間戻した。次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、各ウェルの吸光度を４９０ｎｍで測定した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＸＬｆｉｔソフトウェアまたはＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔを使用して、最良適合曲線においてＤＭＳＯ対照と比較して、ＭＴＳシグナルを５０％低下させるのに必要とされる化合物濃度を決定することによって、ＩＣ５０値を計算した。
実施例１０３：ＥＧＦＲのエクソン２１のＬ８５８Ｒとエクソン２０のＴ７９０Ｍとの同時変異
ＥＧＦＲのＬ８５８ＲとＴ７９０Ｍの同時変異の選択的阻害における化合物の能力は、ＥＧＦＲのＬ８５８ＲとＴ７９０Ｍの２重変異が形質導入された、マウスのｐｒｏ−Ｂ細胞系統であるＢａ／Ｆ３細胞を使用して評価することができる。ヒトＥＧＦＲのＬ８５８ＲとＴ７９０Ｍの２重変異をコードする、発現ベクターのｐＬＶＸ−ＩＲＥＳ ｐｕｒｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、ＴＲａｎｓ−Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ＯＲＦ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によってＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトして、ＥＧＦＲのＬ８５８ＲとＴ７９０Ｍの２重変異をコードするウイルスを生成した。１０％ウシ胎仔血清、２００μＭのＬ−グルタミン／２００μｇ／ｍＬペニシリン／２００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及び１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で維持されるＢａ／Ｆ３（ＤＳＭＺ）細胞を、ＥＧＦＲのＬ８５８ＲとＴ７９０Ｍの２重変異ウイルスに感染させ、続いて、ピューロマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）選択及びＩＬ−３枯渇によって選択した。ＥＧＦＲのＬ８５８ＲとＴ７９０Ｍの２重変異を発現するＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３−ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍと命名）は、ＩＬ−３がない状態で増殖することができる。化合物の抗増殖性活性を、以下のように決定した：９６ウェルプレート中に播種したＢａＦ３−ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ細胞（２５００細胞／ウェル）を、一連の濃度（４倍希釈、最高濃度：１０，０００ｎＭ）の試験化合物（ＤＭＳＯに溶解）で処理した。このプレートをＣＯ２が５％の３７℃のインキュベーター中で７２時間インキュベートし、各ウェルの生細胞数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ；このアッセイは、青色のホルマザン誘導体へのテトラゾリウム塩の酵素変換を検出することによってその代謝活性を測定することを介して生細胞数を決定するための比色法である）によって、間接的に測定した。試薬（２０μＬ）を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーターに２時間戻した。次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、各ウェルの吸光度を４９０ｎｍで測定した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＸＬｆｉｔソフトウェアまたはＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔを使用して、最良適合曲線においてＤＭＳＯ対照と比較して、ＭＴＳシグナルを５０％低下させるのに必要とされる化合物濃度を決定することによって、ＩＣ５０値を計算した。
実施例１０４：ＨＥＲ２エクソン２０ＹＶＭＡ挿入変異
ＨＥＲ２エクソン２０ＹＶＭＡ挿入変異の選択的阻害における化合物の能力は、Ｈｅｒ２エクソン２０ＹＶＭＡ挿入が形質導入された、マウスのｐｒｏ−Ｂ細胞系統であるＢａ／Ｆ３細胞を使用して評価することができる。ヒトＥＧＦＲエクソン２０挿入ＹＶＭＡ（Ａ７７５＿Ｇ７７６ｉｎｓ ＹＶＭＡ）をコードする、発現ベクターのｐＬＶＸ−ＩＲＥＳ ｐｕｒｏ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を、Ｔｒａｎｓ−Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ ＯＲＦ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によってＨＥＫ２９３細胞にトランスフェクトして、ＥＧＦＲエクソン２０挿入をコードするウイルスを生成した。１０％ウシ胎仔血清、２００μＭのＬ−グルタミン／２００μｇ／ｍＬペニシリン／２００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及び１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−３（Ｒ＆Ｄ ＳＹＳＴＥＭ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で維持されるＢａ／Ｆ３（ＤＳＭＺ）細胞を、ＥＧＦＲエクソン２０ウイルスに感染させ、続いて、ピューロマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）選択及びＩＬ−３枯渇によって選択した。Ｈｅｒ２エクソン２０ＹＶＭＡ挿入を発現するＢａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３−Ｈｅｒ２エクソン２０ＹＶＭＡと命名）は、ＩＬ−３がない状態で増殖することができる。化合物の抗増殖性活性を、以下のように決定した：９６ウェルプレート中に播種したＢａＦ３−Ｈｅｒ２エクソン２０ＹＶＭＡ細胞（２５００細胞／ウェル）を、一連の濃度（４倍希釈、最高濃度：１０，０００ｎＭ）の試験化合物（ＤＭＳＯに溶解）で処理した。このプレートをＣＯ２が５％の３７℃のインキュベーター中で７２時間インキュベートし、各ウェルの生細胞数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ
Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ；このアッセイは、青色のホルマザン誘導体へのテトラゾリウム塩の酵素変換を検出することによってその代謝活性を測定することを介して生細胞数を決定するための比色法である）によって、間接的に測定した。試薬（２０μＬ）を各ウェルに添加し、プレートをインキュベーターに２時間戻した。次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、各ウェルの吸光度を４９０ｎｍで測定した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＸＬｆｉｔソフトウェアまたはＡｃｃｅｌｒｙｓ Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔを使用して、最良適合曲線においてＤＭＳＯ対照と比較して、ＭＴＳシグナルを５０％低下させるのに必要とされる化合物濃度を決定することによって、ＩＣ５０値を計算した。
表３０は、例示的化合物について、ＡＳＶ及びＮＰＧ挿入変異型エクソン２０ＥＧＦＲのＩＣ５０データを提供する。例示的化合物について、ＹＶＭＡ挿入変異型エクソン２０ＨＥＲ２のＩＣ５０データと共に、ＤＴ変異に関するＩＣ５０データを提供する。群Ａの化合物は、示された変異体に対して約１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する。群Ｂの化合物は、示された変異体に対して約１００〜約５００ｎＭの間のＩＣ５０値を有する。群Ｃの化合物は、示された変異体に対して約５００超〜約１μＭの間のＩＣ５０値を有する。基Ｄの化合物は、示された変異体に対して約１μＭを越えるＩＣ５０値を有する。「ＮＤ」は、データ未提示を示し、化合物が例えば群Ｄなどの任意の特定の活性を有すると解釈されるべきでない。

Claims (11)


  1. から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む、それを必要とする対象においてがんを治療するための医薬組成物。
  2. 前記がんが、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン中の１つまたは複数の挿入または欠失変異と関連する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記がんが、肺がん、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、乳がん、卵巣がん、子宮がん及び胃がんから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記がんが肺がんである、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記がんが非小細胞肺がんである、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記非小細胞肺がんが、ＥＧＦＲのエクソン２０ドメイン中の変異に起因する、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 前記変異がＥＧＦＲのエクソン２０ドメイン中の挿入変異である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記非小細胞肺がんが、ＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン中の変異に起因する、請求項５に記載の医薬組成物。
  9. 前記対象が、請求項１に記載される化合物以外のキナーゼ阻害剤に抵抗性である、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. ＥＧＦＲもしくはＨＥＲ２またはその変異を阻害するための医薬組成物であって、

    から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
  11. 前記変異が、ＥＧＦＲまたはＨＥＲ２のエクソン２０ドメイン中にある、請求項１０に記載の医薬組成物。
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