CN111991366A - 一种尼拉帕尼微囊制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种尼拉帕尼微囊制剂的制备方法。本发明以主药尼拉帕尼和辅料硼酸为囊心物，加入聚乙烯醇制成尼拉帕尼微囊，然后将微囊和其他辅料混合均匀，制备成尼拉帕尼微囊制剂。本发明的微囊制剂载药量大，包封率好，显著地提高了尼拉帕尼的稳定性，降低了尼拉帕尼的不良反应，使药物在体内平稳释放，更好地发挥尼拉帕尼的作用，适合工业化大生产。

Description

一种尼拉帕尼微囊制剂的制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种抗癌药物微囊制剂，具体涉及一种尼拉帕尼微囊制剂及其制备方法。
技术背景
卵巢癌是美国妇科肿瘤的首要死亡原因，是女性癌症死亡的第五大原因，只有不足40％的卵巢癌女性可以治愈。卵巢癌的发生率随着年龄增加，60-70年龄段发病率最高，中位诊断年龄63岁，70％诊断时为进展期疾病。卵巢癌的发病可能与以下几个方面有关：癌症发病外部因素(包括化学、物理、生物等致癌因子)；癌症发病内部因素(包括免疫功能、内分泌、遗传、精神因素等)，以及饮食营养失调和不良生活习惯等。多发生于围绝经期的妇女。35岁以上者多发卵巢上皮性癌，而青年及幼年女性多为生殖细胞类恶性肿瘤。
卵巢恶性肿瘤尤其是上皮癌难以早期发现，病因不明，除遗传性卵巢癌外，没有一级预防措施，目前主张早诊早治，争取早期发现病变，有关早期诊断的研究正在进行中。
PARP是一类广泛存在于真核细胞中催化多聚ADP核糖化细胞核酶，至少含有17种亚型，其中PARP-1研究最多。PARP-1主要参与DNA损伤修复，其感应损伤被激活后，迅速消耗细胞内大量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸对自身及其他靶点蛋白进行剧ADP核糖化，进而修复损伤。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等拥有相同“流氓基因”的遗传性癌症。
尼拉帕尼(Niraparib)是由默克(Merck)研发的一种新型的口服的PARP-1抑制剂(2012年后由Tesaro公司接手)，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。尼拉帕尼对PARP-1/PARP-2抑制IC50分别为3.8nM/2.1nM。2008年进入临床研究，针对复发性种系BRCA突变的卵巢癌和散发性非BRCA缺失的卵巢癌。目前，Tesaro公布Niraparib针对晚期卵巢癌的三期临床数据，展现了极为良好的疗效。每日口服Niraparib一次，“中位无进展生存时间”是21个月，而对照组(使用化疗)的病人5.5个月得到了显著延长。预计Niraparib销售峰值会达到每年20亿美元。
尼拉帕尼(Niraparib)结构式如下：
Figure BDA0002663112060000021
尼拉帕尼胶囊在2017年被批准在美国上市，生产厂家为美国泰萨罗公司。尼拉帕尼最常见的的不良反应(发生率大于或等于20％)有恶心、疲劳(包括虚弱)、呕吐、贫血、腹痛、味觉障碍、便秘、食欲下降、腹泻、血小板降低和气喘。其中10％的患者由于不良反应而停药，主要为疲劳和虚弱。0.5％的患者发生了骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。尼拉帕尼较高的不良反应发生率限制了它的使用。而且，尼拉帕尼其活性组分是游离碱，不稳定，普通的口服固体制剂很难克服这些问题。
微囊是利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固体或液体药物作为囊心物包裹而成的贮库型微型胶囊。将药物微囊化有很多优势，主要表现为：①提高药物的稳定性；②使药物具有缓释或控释性能，靶向性；③掩盖药物的不良气味及口味；④防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激；⑤避免复方制剂中某些药物的配伍禁忌或有利于复方药物的配伍；⑥使液态药物固体化，便于贮存或再制成各种剂型等。将尼拉帕尼做成微囊制剂，能使药物在体内平稳释放，防止瞬时血药浓度过高，进而降低尼拉帕尼的不良反应。同时，在囊材的包裹下，高药物的稳定性得以提高。
微囊是近三十多年来发展起来的一种新剂型，目前存在载药量低、包封率差等问题，这限制了此方法的广泛使用。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种尼拉帕尼微囊制剂。按照本发明生产的微囊制剂载药量大，包封率好，显著地提高尼拉帕尼的稳定性，使药物在体内平稳释放，降低尼拉帕尼的不良反应，更好的发挥尼拉帕尼的作用，适合工业化大生产。
本发明提供一种尼拉帕尼微囊制剂，其特征在于它由主药尼拉帕尼和辅料硼酸为囊心物、聚乙烯醇为囊材和其它辅料组成，重量比如下：
Figure BDA0002663112060000022
优选重量组分如下：
Figure BDA0002663112060000031
其中，所述微囊的平均粒径为10～100μm。
所述的其他辅料为崩解剂和稀释剂。
所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素、共聚维酮S-630、淀粉或天然硅胶中的一种或多种。
所述的稀释剂为磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、木糖醇、微粉硅胶、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、糊精、羧甲基纤维素钠或淀粉中的一种或多种。
本发明所述的微囊制剂为口服固体制剂。
本发明的另一目的在于提供适合尼拉帕尼微囊制剂的制备方法。
本发明提供的制备方法能够显著地提高尼拉帕尼微囊的载药量和包封率，显著地提高尼拉帕尼的稳定性，降低尼拉帕尼的不良反应，使药物在体内平稳释放，适合工业化大生产，具体包括以下步骤：
①将尼拉帕尼和硼酸混合粉碎80目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是65～75℃；
②将聚乙烯醇边搅拌边加入到65～75℃是纯化水中，配制成质量百分比为5-10％的聚乙烯醇溶液。
③将囊材聚乙烯醇溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.2～0.4Mpa；输送速度为15～20r/min；溶液喷完后持续进风干燥，至水分<1.5％，停止加热，冷却出料，获得尼拉帕尼微囊；
④将尼拉帕尼微囊和处方量的崩解剂及稀释剂混合均匀，常规工艺制备，即得。
上述方法中，步骤③所述的囊材溶液为囊材质量百分比为5～10％的水溶液。
发明人通过一系列的实验研究，最终选择将尼拉帕尼和硼酸为囊心物，以聚乙烯醇为囊材，采用喷雾干燥法制备尼拉帕尼微囊，在流化床内对尼拉帕尼进行悬浮包衣，并在热气流中干燥，该方法条件温和，制备的微囊载药量大，包封率好，提高了主药的稳定性，同时使药物在体内平稳释放，防止瞬时血药浓度过高，进而降低了尼拉帕尼的不良反应。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
(1)本发明工艺条件温和，操作简单，制备的微囊载药量大，包封率好，适合工业化大生产。
(2)本发明中，发明人在尼拉帕尼囊心物中创造性的使用了硼酸，使药物溶出度高，且溶出平稳，避免了血药浓度严重的峰谷现象，提高了药物的生物利用度，并降低了尼拉帕尼的副作用，增强了尼拉帕尼的治疗效果。
(3)本发明将主药制备成微囊后，避免了药物在储藏和使用时的吸湿、分解等问题，提高了主药的稳定性，增强了用药的安全性。
附图说明
图1：市售尼拉帕尼胶囊和尼拉帕尼微囊制剂(实施例1-3，对比实施例1)的药物溶出曲线图。
具体实施例
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1：本发明尼拉帕尼胶囊剂的制备
Figure BDA0002663112060000041
制备工艺：
①将尼拉帕尼和硼酸混合粉碎80目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是65～75℃；
②将聚乙烯醇边搅拌边加入到65～75℃是纯化水中，配制成质量百分比为5-10％的聚乙烯醇溶液。
③将囊材聚乙烯醇溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.2～0.4Mpa；输送速度为15～20r/min；溶液喷完后持续进风干燥，至水分<1.5％，停止加热，冷却出料，获得尼拉帕尼微囊；
④将尼拉帕尼微囊和处方量的共聚维酮S-630及糊精混合均匀，直接灌装，得到本发明的尼拉帕尼微囊胶囊剂。
实施例2：本发明尼拉帕尼微囊胶囊剂的制备
Figure BDA0002663112060000051
制备工艺：
①将尼拉帕尼和硼酸混合粉碎80目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是65～75℃；
②将聚乙烯醇边搅拌边加入到65～75℃是纯化水中，配制成质量百分比为5-10％的聚乙烯醇溶液。
③将囊材聚乙烯醇溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.2～0.4Mpa；输送速度为15～20r/min；溶液喷完后持续进风干燥，至水分<1.5％，停止加热，冷却出料，获得尼拉帕尼微囊；
④将尼拉帕尼微囊和处方量的交联聚维酮及木糖醇混合均匀，直接灌装，得到本发明的尼拉帕尼微囊胶囊剂。
实施例3：本发明尼拉帕尼微囊胶囊剂的制备
Figure BDA0002663112060000052
制备工艺：
①将尼拉帕尼和硼酸混合粉碎80目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是65～75℃；
②将聚乙烯醇边搅拌边加入到65～75℃是纯化水中，配制成质量百分比为5-10％的聚乙烯醇溶液。
③将囊材聚乙烯醇溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.2～0.4Mpa；输送速度为15～20r/min；溶液喷完后持续进风干燥，至水分<1.5％，停止加热，冷却出料，获得尼拉帕尼微囊；
④将尼拉帕尼微囊和处方量的微晶纤维素及预胶化淀粉混合均匀，直接灌装，得到本发明的尼拉帕尼微囊胶囊剂。
实施例4：本发明尼拉帕尼微囊片剂的制备
Figure BDA0002663112060000061
制备工艺：
①将尼拉帕尼和硼酸混合粉碎80目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是65～75℃；
②将聚乙烯醇边搅拌边加入到65～75℃是纯化水中，配制成质量百分比为5-10％的聚乙烯醇溶液。
③将囊材聚乙烯醇溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.2～0.4Mpa；输送速度为15～20r/min；溶液喷完后持续进风干燥，至水分<1.5％，停止加热，冷却出料，获得尼拉帕尼微囊；
④将尼拉帕尼微囊和处方量的低取代羟丙纤维素及乳糖混合均匀，直接压片，得到本发明的尼拉帕尼微囊片剂。
实施例5：本发明尼拉帕尼微囊颗粒剂的制备
Figure BDA0002663112060000062
Figure BDA0002663112060000071
制备工艺：
①将尼拉帕尼和硼酸混合粉碎120目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是40～50℃；
②将聚乙烯醇边搅拌边加入到纯化水中，配制成质量百分比为15-25％的聚乙烯醇溶液。
③将囊材聚乙烯醇溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.2～0.4Mpa；输送速度为20～25r/min；溶液喷完后持续进风干燥，至水分<1.0％，停止加热，冷却出料，获得尼拉帕尼微囊；
④将尼拉帕尼微囊和处方量的羧甲基淀粉钠及蔗糖混合均匀，装袋，即得本发明的尼拉帕尼微囊颗粒剂。
对比实施例1：尼拉帕尼微囊胶囊剂的制备
Figure BDA0002663112060000072
制备工艺：
①将尼拉帕尼粉碎80目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是65～75℃；
②将聚乙烯醇边搅拌边加入到65～75℃是纯化水中，配制成质量百分比为5-10％的聚乙烯醇溶液。
③将囊材聚乙烯醇溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.2～0.4Mpa；输送速度为15～20r/min；溶液喷完后持续进风干燥，至水分<1.5％，停止加热，冷却出料，获得尼拉帕尼微囊；
④将尼拉帕尼微囊和处方量的微晶纤维素及预胶化淀粉混合均匀，直接灌装，得到本发明的尼拉帕尼微囊胶囊剂。
以下通过实验例进一步说明本发明的效果：
实验例1：囊材筛选试验
微囊(microcapsules)系利用天然的或合成的高分子材料将固体或液体药物包嵌而成的粒径为5～250μm的微型胶囊，简称微囊。视制备方法不同，范围可扩大到0.25～1000μm。
包封率指微囊中的实际含药量占微囊样品中总药量(即载药量)的百分率比，即制得的微囊含药量占系统总含药量的百分比。包封率越高，表明药物被包封的程度越好。本实验中我们以包封率作为微囊一个评价指标对影响微囊制备的处方及工艺因素进行探索。
载药量的测定方法：
取干燥的微囊适量，于研钵中碾碎，置于50mL容量瓶中，加少量0.4％NaOH溶液充分溶解并定容，超声15min，微孔滤膜(0.25μm)过滤，测定吸收度。由0.4％NaOH溶媒下的标准曲线得出微囊内外总药量D1，载药量计算公式：载药量＝(微囊内外总药量D1/微囊的质量)×100％。
包封率的具体测定方法：
通过每克未成囊药物与每克成囊的药物含量测定结果，可按下式计算每克微囊囊材的含量：每克微囊的囊材重量＝1-每克未成微囊的含药量/每克微囊的含药量。
在上述方法的基础上，取与上述等量的干燥微囊加水振荡，放置1min，以保证未成微囊的药物全部溶于水中，取上清液微孔滤膜(0.25μm)过滤，测定吸收度。由水溶媒下的标准曲线得出囊外药量D2，包封率计算公式：包封率＝(微囊总药量-囊外药量/微囊总药量)×100％＝(D1-D2)/D1×100％。
1)囊材种类筛选试验：
实验人员在研究过程中发现，不同的囊材对微囊的粒径和包封率均有影响，此处提供一组试验数据，该试验设定的组方为：尼拉帕尼10份，硼酸2份，囊材60份。
工艺步骤：
①将尼拉帕尼和硼酸混合粉碎80目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是65～75℃；
②配制囊材溶液。
③将囊材溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.2～0.4Mpa；输送速度为15～20r/min；溶液喷完后持续进风干燥，至水分<1.5％，停止加热，冷却出料，获得尼拉帕尼微囊。
表1囊材筛选实验结果
序号 囊材 包封率(％)
1 聚乙烯醇 98.3
2 明胶 44.7
3 淀粉 56.5
4 硬脂酸 56.3
5 海藻酸钠 20.1
6 聚乙二醇 76.9
7 阿拉伯胶 58.7
8 聚丙烯酸 34.0
9 聚乙烯吡咯烷酮 85.1
10 聚异丁基丙烯酸酯 63.9
11 羧甲基纤维素 42.8
12 羟乙基纤维素 49.0
13 羟丙基纤维素 82.0
14 羟丙基甲基纤维素 62.5
15 甲基丙烯酸二甲氨基乙酯 72.0
16 Ⅳ型丙烯酸树脂 36.6
17 甲基丙烯酸酯共聚物 58.3
从表1可以看出，本试验处方的囊材选择为聚乙烯醇时，包封率最高。
2)囊材用量筛选试验：
实验人员在研究过程中发现，囊材聚乙烯醇的用量对微囊的粒径和包封率均有影响，此处提供一组试验数据，该试验设定的组方为：尼拉帕尼10份，硼酸2份，聚乙烯醇若干份。
工艺步骤：
①将尼拉帕尼和硼酸混合粉碎80目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是65～75℃；
②将聚乙烯醇边搅拌边加入到65～75℃是纯化水中，配制成质量百分比为5-10％的聚乙烯醇溶液。
③将囊材聚乙烯醇溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.2～0.4Mpa；输送速度为15～20r/min；溶液喷完后持续进风干燥，至水分<1.5％，停止加热，冷却出料，获得尼拉帕尼微囊。
表2囊材筛选实验结果
Figure BDA0002663112060000101
从表2可以看出，囊材用量少于50份时，包封率随着囊材用量增加而增加。当囊材用量大于50份时，包封率达到最好并稳定，且不再随囊材用量增加而增加，故综合成本和质量考虑，优选囊材用量为50-70份。
实验例2：溶出度测定
参照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录XC第二法)，转速为每分钟50转，温度37℃±0.5℃，分别于投药后的0min、30min、60min、120min、180min、240min、300min取样，取样10ml，即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。样品经0.8um水系微孔滤膜滤过，弃去初滤液3ml，取续滤液，HPLC测定含量。将尼拉帕尼普通胶囊和实施例1～3、对比实施例1所得尼拉帕尼微囊制剂进行溶出实验，相应数据见表3和图1。
表3药物溶出曲线数据
名称时间 0min 30min 60min 120min 180min 240min 300min
市售尼拉帕尼胶囊(％) 0 58.8 84.3 90.8 90.9 92.2 92.1
实施例1(％) 0 10.0 20.2 39.6 59.9 80.2 99.9
实施例2(％) 0 9.8 19.2 38.6 58.1 77.2 98.0
实施例3(％) 0 9.9 20.5 39.7 59.7 80.4 100.4
对比实施例1(％) 0 7.1 16.2 34.9 55.9 73.2 73.3
从表3和图1中可以看出：本发明实施例溶出度高，且溶出曲线平稳；对比实施例未使用用硼酸作为囊心物，溶出平稳，但溶出度差；市售尼拉帕尼胶囊为非微囊制剂，溶出过快，溶出不平稳。溶出度测定结果进一步验证了硼酸和原料作为囊心物制备的微囊制剂，溶出度高，溶出平稳。
实验例3：本发明的尼拉帕尼微囊制剂影响因素试验
将市售尼拉帕尼胶囊、实施例1-3所得微囊胶囊剂和对比实施例1所得微囊胶囊剂，按2015《中国药典》二部附录原料药与药物制剂稳定性试验指导原则进行影响因素试验。高温试验：取实施例及对照实施例置60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。高湿试验：取实施例及对照品置RH92.5％±RH5％下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。强光照射试验：取实施例及对照实施例放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测；影响因素试验结果见表4。
表4影响因素试验结果
Figure BDA0002663112060000111
Figure BDA0002663112060000121
从表4可以看出：实施例杂质含量低，溶出度稳定，产品质量无不良趋势；对比实施例杂质和溶出度存在不利趋势，稳定性差；市售尼拉帕尼胶囊为非微囊制剂，杂质和溶出度存在不良趋势，稳定性差。以上进一步验证了本发明的优越性。
实验例4：加速试验稳定性考察：
将市售尼拉帕尼胶囊、实施例1-3所得微囊胶囊剂和对比实施例1所得微囊胶囊剂，置于同样的包装下置于40℃/RH75％的恒温恒湿箱内贮存6个月，分别于0月和第6个月时分别进行溶出度和有关物质的考察。有关物质和溶出度用HPLC法进行测定，结果见表5。
表5加速试验稳定性考察结果
Figure BDA0002663112060000122
如表5所示，加速试验过程中，市售尼拉帕尼胶囊的溶出度明显变小，有关物质明显变大；而本发明的微囊胶囊剂的溶出基本上未发生变化，有关物质的增加也比市售胶囊剂小得多，说明本发明所制备的微囊制剂能够提高药物的稳定性，延长制剂的货架期。有关物质的控制有利于控制药物的不良反应。
实验例6：引湿性考察
实验人员设计了引湿性试验，药物引湿性测定参考2010版药典药物引湿性实验指导原则中的方法和引湿增重界定的标准。测试环境条件为(25±2)℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱。以胶囊剂的相对吸湿增重变化表征药物的引湿性改变。实验测定比较了市售尼拉帕尼胶囊剂和本发明的微囊胶囊剂引湿性的变化，具体结果见表6。
表6不同胶囊剂的引湿性
样品 相对引湿增重/％(n＝3) 引湿性评价
市售尼拉帕尼胶囊 4.00 有引湿性
实施例1 0.10 不具引湿性
实施例2 0.09 不具引湿性
实施例3 0.09 不具引湿性
对比实施例1 0.15 不具引湿性
由表6可见，市售尼拉帕尼胶囊剂具有引湿性，而将尼拉帕尼制备成微囊，再灌装成胶囊，引湿性降低，这解决了胶囊剂在储存过程中的吸潮问题。由此可见，将尼拉帕尼制备成微囊，不仅提高了主药的稳定性，而且增强了尼拉帕尼制剂用药的安全性。

Claims (2)

1.一种尼拉帕尼微囊制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
①将尼拉帕尼和硼酸混合粉碎80目，置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是65～75℃；
②将聚乙烯醇边搅拌边加入到65～75℃的纯化水中，配制成质量百分比为5-10％的聚乙烯醇溶液；
③将囊材聚乙烯醇溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.2～0.4Mpa；输送速度为15～20r/min；溶液喷完后持续进风干燥至水分<1.5％，停止加热，冷却出料，获得尼拉帕尼微囊；
④将尼拉帕尼微囊和处方量的崩解剂及稀释剂混合均匀，常规工艺制备即得尼拉帕尼微囊制剂，其中所述崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素、共聚维酮S-630、淀粉或天然硅胶中的一种或多种；所述稀释剂为磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、木糖醇、微粉硅胶、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、糊精、羧甲基纤维素钠或淀粉中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种尼拉帕尼微囊制剂的制备方法，其特征在于，所述尼拉帕尼微囊制剂为口服固体制剂，由主药尼拉帕尼和辅料硼酸为囊心物，聚乙烯醇为囊材和崩解剂、稀释剂组成，重量比如下：
Figure FDA0002663112050000011
所述微囊的平均粒径为10～100μm。
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