CN115197203A - 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯胺嘧啶类化合物、其制备方法及应用。本发明具体公开了一种如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，并公开了其制备方法及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用。本发明的苯胺嘧啶类化合物不仅能够抑制EGFR L858R/T790M二突变，对EGFR L858R/T790M/C797S三突变也有良好的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯胺嘧啶类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
肺癌是世界上发病率和死亡率增长最快、对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，全球每年新发肺癌病例数约160万。其中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80％-85％，约75％的患者发现时已处于中晚期，5年生存率仅为17％。EGFR(epidermalgrowth factor receptor，表皮生长因子受体)-TKI(tyrosinekinase inhibitor，酪氨酸激酶抑制剂)作为一种小分子抑制剂，通过内源性配体竞争结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，从而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应，是肺癌治疗的主要靶点之一。
目前已上市的EGFR-TKI主要分为三代：2002年，第一代EGFR-TKI吉非替尼获批上市，紧接着厄洛替尼、埃克替尼等药物相继上市，第一代EGFR-TKI对19号外显子缺失和L858R突变的NSCLC疗效显著，但这类药物在治疗一段时间后都出现了获得性耐药，最常见的耐药机制为EGFR基因T790M突变。第二代EGFR-TKI阿法替尼于2013年在美国上市，其能够靶向T790M突变，但在抑制T790M突变的同时，也抑制了野生型EGFR，出现了剂量限制性毒性，临床应用受限。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，虽然其针对T790M突变导致的耐药性具有较高的响应率，但患者有21％的几率会出现新的EGFR C797S突变。
目前对于奥希替尼耐药后容易出现的三重突变L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的标准，临床需求迫在眉睫。因此，针对C797S突变、克服奥希替尼耐药，为患者提供更加安全有效的第四代EGFR L858R/T790M/C797S三突变抑制剂具有重要的研究意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的苯胺嘧啶类化合物种类单一，对EGFRL858R/T790M/C797S三突变疗效较差的缺陷，而提供了一种苯胺嘧啶类化合物、其制备方法及应用。本发明的苯胺嘧啶类化合物不仅能够抑制EGFR L858R/T790M二突变，对EGFRL858R/T790M/C797S三突变也有良好的抑制作用。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为未取代或被R1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-10元杂环烷基、或-NR1-2R1-3；
R1-1为C1-6烷基、-NR1-1aR1-1b、未取代或被R1-1c取代的C3-7环烷基、或未取代或被R1-1d取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-7元杂环烷基；
R1-2和R1-3独立地为H、C1-6烷基或-(CH2)n-NR1-2aR1-2b；
n为1、2、3或4；
R1-1a、R1-1b、R1-2a和R1-2b独立地为H或C1-6烷基；
R1-1c和R1-1d独立地为C1-6烷基；
R2为H、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1-1、R1-1c和R1-1d的个数独立地为1个或多个。
在一些实施方案中，某些基团的定义如下所示，未定义的基团如前所述(以下简称在“在一些实施方案中”)，R1可为未取代或被R1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的6-7元杂环烷基或-NR1-2R1-3。
在一些实施方案中，R1可为被1个R1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的6-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R1可为被1个R1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的7元杂环烷基或-NR1-2R1-3。
在一些实施方案中，R1-1可为C1-6烷基。
在一些实施方案中，n可为2。
在一些实施方案中，R2可为H或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，R2可为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，某些基团的定义可如下所示，
R1为未取代或被R1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的7元杂环烷基或-NR1-2R1-3；
R1-1为C1-6烷基；
R1-2和R1-3独立地为H、C1-6烷基或-(CH2)n-NR1-2aR1-2b；
n为2；
R1-2a和R1-2b独立地为H或C1-6烷基；
R2为C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，某些基团的定义可如下所示，
R1为被1个R1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的6-7元杂环烷基或-NR1-2R1-3；
R1-1为C1-6烷基；
R1-2和R1-3独立地为H、C1-6烷基或-(CH2)n-NR1-2aR1-2b；
n为1、2、3或4；
R1-2a和R1-2b独立地为H或C1-6烷基；
R2为H或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，某些基团的定义可如下所示，
R1为被1个R1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的6-7元杂环烷基；
R1-1为C1-6烷基；
R2为H或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，R1中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-10元杂环烷基可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-7元单环杂环烷基，又可为“杂原子选自N和O，杂原子个数为1或2个”的3-7元单环杂环烷基，又可为氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或高哌嗪基，例如
在一些实施方案中，R1-1的个数可为1、2或3个。
在一些实施方案中，R1-1中，所述的C1-6烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为甲基或异丙基。
在一些实施方案中，R1-1中，R1-1c的个数可为1、2或3个。
在一些实施方案中，R1-1中，所述的C3-7环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基，又可为环己基。
在一些实施方案中，R1-1中，R1-1d的个数可为1、2或3个。
在一些实施方案中，R1-1中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-7元杂环烷基可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2个”的3-6元杂环烷基，又可为“杂原子选自N，杂原子个数为1或2个”的5-6元杂环烷基，又可为哌啶基或哌嗪基，例如
在一些实施方案中，R1-2和R1-3中，所述的C1-6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为甲基或乙基。
在一些实施方案中，R1-1a、R1-1b、R1-2a和R1-2b中，所述的C1-6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为甲基。
在一些实施方案中，R1-1c和R1-1d中，所述的C1-6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，又可为甲基。
在一些实施方案中，R2中，所述的C1-6烷基可独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，R2中，所述的C1-6烷氧基可独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，又可为甲氧基。
在一些实施方案中，R1可为
在一些实施方案中，R2可为H或甲氧基。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物可为以下任一结构，
本发明提供了一种上述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的消去反应，即得所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物；
其中，R1和R2的定义同前任一方案所述。
在一些实施方案中，所述的消去反应的条件和操作与本领域该类反应常规的条件和操作相同。
本发明提供了一种如式II所示化合物，
其中，R1和R2的定义同前任一方案所述。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
本发明还提供了一种上述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
在一些实施方案中，所述的癌症可为非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、上皮癌、头颈癌或胶质母细胞癌，又可为非小细胞肺癌，进一步可为由EGFR突变诱导的非小细胞肺癌。
本发明还提供了一种用于治疗癌症的上述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物。
在一些实施方案中，所述的癌症可为非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、上皮癌、头颈癌或胶质母细胞癌，又可为非小细胞肺癌，进一步可为由EGFR突变诱导的非小细胞肺癌。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，其包括向患者给予治疗有效量的上述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物。
在一些实施方案中，所述的患者可为哺乳动物，优选人类。
在一些实施方案中，所述的癌症可为非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、上皮癌、头颈癌或胶质母细胞癌，又可为非小细胞肺癌，进一步可为由EGFR突变诱导的非小细胞肺癌。
本发明还提供了一种上述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物治疗癌症的应用。
在一些实施方案中，所述的癌症可为非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、上皮癌、头颈癌或胶质母细胞癌，又可为非小细胞肺癌，进一步可为由EGFR突变诱导的非小细胞肺癌。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C1～C6)的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“烷氧基”是指基团RX-O-，其中，RX为上文所定义的烷基。
术语“环烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C3-7)的、仅由碳原子组成的、饱和的单环环状基团。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如3-10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基、高哌嗪基等。
基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，-NR1-2R1-3是指该基团通过N原子与其他片段连接。
结构片段中的
是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，
是指环己基。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
当任意变量(例如基团R1-1c)在化合物的定义中多次出现时，它们的定义互相独立、互不影响。例如，被3个R1-1c取代的C3-7环烷基是指C3-7环烷基会被3个R1-1c取代，3个R1-1c的定义互相独立、互不影响。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,2002)。
术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009)。
术语“治疗”是指下述任一情形：(1)缓解疾病的一种或多种生物学表现；(2)干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；(3)减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。
术语“患者”是指已经或即将接受治疗的任何动物，优选哺乳动物，最优选人类。哺乳动物包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。
当本发明的化合物中存在一个或多个手性中心时，该化合物可为单一构型的异构体，或不同单一构型异构体的混合物，可以对映异构体、非对映异构体及其外消旋混合物和其他混合物的形式存在，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
本发明的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药用辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
本发明的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法来制备，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型给药方式包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本发明化合物的治疗剂量可根据以下而定：例如治疗的具体用途、给予化合物的方式、患者的健康和状态，以及签处方医师的判断。本申请化合物在药用组合物中的比例或浓度可不固定，取决于多种因素，它们包括剂量、化学特性(例如疏水性)和给药途径。例如可通过含约0.1～10％w/v该化合物的生理缓冲水溶液提供本申请化合物，用于肠胃外给药。某些典型剂量范围为约1μg/kg～约1g/kg体重/日。在某些实施方案中，剂量范围为约0.01mg/kg～约100mg/kg体重/日。剂量很可能取决于此类变量，如疾病或病症的种类和发展程度、具体患者的一般健康状态、所选择的化合物的相对生物学效力、赋形剂制剂及其给药途径。可通过由体外或动物模型试验系统导出的剂量-反应曲线外推，得到有效剂量。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的苯胺嘧啶类化合物不仅能够抑制EGFRL858R/T790M二突变，对EGFR L858R/T790M/C797S三突变也有良好的抑制作用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1：化合物1的合成
合成方法
将2,4-二氯嘧啶(10.00g，67.10mmol)投入二氧六环：水＝4:1的混合溶剂(100mL)中，依次加入苯并噻吩-3-硼酸(13.14g，73.80mmol)、K2CO3(18.55g，134.20mmol)、Pd(dppf)Cl2(4.90g，6.70mmol)，N2保护下，升温至95℃反应。自然冷却至室温，反应液减压浓缩，乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗两遍，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，残留物经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得到4-(苯并噻吩-3-基)-2-氯嘧啶(中间体VI-1)白色固体7.70g，收率46.70％，ES-API(m/z):247.71[M+H]+。
将4-(苯并噻吩-3-基)-2-氯嘧啶(2.90g，11.80mmol)投入二氧六环(50mL)中，加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(2.41g，12.90mmol)、对甲苯磺酸一水合物(2.46g，12.90mmol)，N2保护下，升温至85℃反应8h。自然冷却至室温，加入氨水(5mL)和冰水(25mL)的混合溶液，搅拌析晶4h，析出黄色固体，过滤，滤饼用二氧六环∶水(3:1，30mL×3)洗涤，45℃减压干燥10h，得到4-(苯并噻吩-3-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2-胺(中间体V-1)黄色固体3.70g，收率78.50％，ES-API(m/z):397.40[M+H]+。
将上一步得到的中间体V(2.00g，5.05mmol)投入DMF(40mL)，加入N-甲基哌嗪(0.86g，8.59mmol)，DIPEA(0.98g，7.58mmol)，N2保护下，升温至85℃反应5h。自然冷却至室温，加入水(20mL)，搅拌析晶30min，过滤，滤饼用水(2mL×3)洗涤，45℃减压干燥10h，得到4-(苯并[b]噻吩-3-)-N-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基]嘧啶-2-胺(中间体Ⅳ-1)橙色固体2.25g，收率93.50％，ES-API(m/z):477.56[M+H]+.
将上一步得到的中间体IV-1(1.60g，3.36mmol)投入无水甲醇(50mL)中，加入钯碳(10％)0.18g，甲酸铵(1.77g，28.07mmol)，升温至40℃反应4h。反应液抽滤除去钯碳，滤液减压浓缩，乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗两遍，有机相无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，得到N1-(4-(苯并[b]噻吩-3-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯-1,3-二胺(中间体III-1)黄绿色固体1.40g，收率93.42％，ES-API(m/z):447.57[M+H]+.
将上一步得到的中间体III-1(1.40g，3.14mmol)投入丙酮(40mL)中，加入K2CO3(0.30g，2.20mmol)，N2保护下，降温至0℃，滴加3-氯丙酰氯(0.68g，5.34mmol)，滴毕后保温0℃反应3h。加入甲醇(4mL)，加入NaOH水溶液(0.48g，38mL)调pH至8.5左右，析出大量白色固体，室温搅拌2h。抽滤，滤饼用丙酮：水(1:1，10mL)洗涤，滤饼减压干燥，得N-[5-[[4-(苯并[b]噻吩-3-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-3-氯丙酰胺(中间体II-1)淡黄色固体0.56g，收率33.39％，ES-API(m/z):538.08[M+H]+.
将上步得到的中间体II-1(0.50g，0.93mmol)投入乙腈(10mL)中，N2保护下，滴加三乙胺(0.56g，5.58mmol)，升温至80℃回流反应10h。自然冷却至室温，滴加H2O(5mL)，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用乙腈：水(1:1，10mL)洗涤，45℃干燥，得到N-[5-[[4-(苯并[b]噻吩-3-基)嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]丙烯酰胺(化合物1)，米白色固体0.33g，收率71.83％。ES-API(m/z):501.62[M+H]+.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):9.68(s,1H)，8.58(s,1H)，8.56(s,1H)，8.55(s,1H)，8.42(d,1H)，7.91(d,1H)，7.68(s,1H)，7.47～7.43(m,1H)，7.40～7.37(m,1H)，7.16(d,1H)，6.80(s,1H)，6.45～6.26(m,2H)，5.76(d,1H)，3.88(s,3H)，2.92(t,4H)，2.61(s,4H)，2.39(s,3H).
实施例2：化合物2的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物2，米白色固体0.20g，收率71.10％。ES-API(m/z):503.08[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):10.11(s,1H)，9.75(s,1H)，8.63(s,1H)，8.57(d,1H)，8.42(d,1H)，7.91(d,1H)，7.70(s,1H)，7.46～7.42(m,1H)，7.40～7.36(m,1H)，7.16(d,1H)，6.80(s,1H)，6.49～6.27(m,2H)，5.70(dd,1H)，3.89(s,3H)，2.88(t,2H)，2.71(s,3H)，2.28(d,2H)，2.29(s,6H)。
实施例3：化合物3的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物3，米白色固体0.20g，收率72.30％。ES-API(m/z):517.15[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):9.71(s,1H)，8.73(s,1H)，8.58(s,1H)，8.57(d,1H)，8.43(d,1H)，7.91(d,1H)，7.70(s,1H)，7.46～7.43(m,1H)，7.39(t,1H)，7.16(d,1H)，6.77(s,1H)，6.45～6.29(m,2H)，5.74(d,1H)，3.89(s,3H)，2.89(t,2H)，2.63(s,3H)，2.30(t,2H)，2.19(s,6H)，1.65～1.61(m,2H)。
实施例4：化合物4的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物4，米白色固体0.30g，收率70.90％。ES-API(m/z):517.17[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):10.25(s,1H)，9.75(s,1H)，8.64(s,1H)，8.58(d,1H)，8.42(d,1H)，7.91(d,1H)，7.77(s,1H)，7.46～7.43(m,1H)，7.39(t,1H)，7.16(d,1H)，6.77(s,1H)，6.46～6.26(m,2H)，5.69(d,1H)，3.88(s,3H)，2.98(t,2H)，2.95(t,2H)，2.33(s,6H)，2.20(t,2H)，0.94(t,3H)。
实施例5：化合物5的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物5，米白色固体0.20g，收率65.40％。ES-API(m/z):543.36[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):9.68(s,1H)，8.65(s,1H)，8.55(d,2H)，8.42(d,1H)，7.90(d,1H)，7.68(s,1H)，7.44(t,1H)，7.38(t,1H)，7.15(d,1H)，6.81(s,1H)，6.45～6.26(m,2H)，5.76(d,1H)，3.86(s,3H)，3.33～3.26(m,1H)，2.92(d,2H)，2.84(t,2H)，2.68～2.52(m,2H)，1.72(s,1H)，1.15(dd,6H),0.99(d,3H)。
实施例6：化合物6的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物6，米白色固体0.20g，收率67.20％。ES-API(m/z):543.42[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):9.67(s,1H)，8.65(s,1H)，8.55(d,2H)，8.43(d,1H)，7.91(d,1H)，7.68(s,1H)，7.44(t,1H)，7.38(t,1H)，7.15(d,1H)，6.81(s,1H)，6.45～6.26(m,2H)，5.76(d,1H)，3.86(s,3H)，3.34～3.28(m,1H)，2.93(d,2H)，2.85(t,2H)，2.70～2.53(m,2H)，1.37～1.26(m,1H)，1.16(dd,6H),1.00(d,3H)。
实施例7：化合物7的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物7，米白色固体0.30g，收率62.40％。ES-API(m/z):584.43[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):9.64(s,1H)，8.55(d,2H)，8.49(s,1H)，8.42(d,1H)，7.91(d,1H)，7.67(s,1H)，7.44(t,1H)，7.38(t,1H)，7.15(d,1H)，6.74(s,1H)，6.43～6.25(m,2H)，5.75(d,1H)，3.88(s,3H)，3.04(d,2H)，2.74～2.70(m,4H)，2.63～2.50(m,4H)，2.43～2.37(m,1H)，2.35(s,3H)，2.07～2.05(m,2H),1.71～1.64(m,2H)，1.37～1.24(m,2H)。
实施例8：化合物8的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物8，米白色固体0.50g，收率65.80％。ES-API(m/z):584.21[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):9.67(s,1H)，8.59(s,1H)，8.55(d,2H)，8.42(d,1H)，7.90(d,1H)，7.68(s,1H)，7.44(t,1H)，7.38(t,1H)，7.15(d,1H)，6.81(s,1H)，6.44～6.25(m,2H)，5.75(d,1H)，3.86(s,3H)，2.99(d,2H)，2.91(t,4H)，2.74(s,4H)，2.33(s,3H)，2.09～2.03(m,2H)，1.90～1.87(m,2H)，1.74～1.66(m,2H),1.37～1.25(m,1H)。
实施例9：化合物9的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物9，米白色固体0.30g，收率58.70％。ES-API(m/z):569.05[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):9.67(s,1H)，8.62(s,1H)，8.55(d,2H)，8.42(d,1H)，7.91(d,1H)，7.68(s,1H)，7.44(t,1H)，7.38(t,1H)，7.15(d,1H)，6.82(s,1H)，6.44～6.26(m,2H)，5.75(d,1H)，3.86(s,3H)，2.91(s,4H)，2.76(s,4H)，1.95～1.83(m,4H)，1.67(d,2H)，1.28～1.25(m,4H)，1.18～1.12(m,1H)。
实施例10：化合物10的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物10，米白色固体1.14g，收率81.06％。ES-API(m/z):529.68[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):δ9.05(s,1H),8.48～8.35(m,2H),8.24(s,1H),7.98(dd,J＝14.1,3.8Hz,1H),7.57～7.38(m,2H),7.30(d,J＝14.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.39(s,1H),6.22～5.95(m,2H),5.65(dd,J＝32.4,5.4Hz,1H),4.89(s,1H),3.84(s,3H),3.45～3.29(m,2H),3.12～2.97(m,2H),2.25(s,6H),2.00～1.55(m,5H)。
实施例11：化合物11的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物11，淡黄色固体1.90g，收率79.62％。ES-API(m/z):485.62[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):δ9.89(s,1H),8.52～8.40(m,2H),8.29(s,1H),8.03(dd,J＝14.1,3.8Hz,1H),7.60～7.43(m,2H),7.34(d,J＝15.0Hz,1H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),6.87～6.74(m,2H),6.14(ddd,J＝26.5,24.8,12.5Hz,2H),5.68(dd,J＝32.9,4.9Hz,1H),4.80(s,1H),3.60(dd,J＝24.8,14.3Hz,1H),3.35～3.08(m,3H),2.97～2.71(m,2H),2.62～2.44(m,1H),2.26(s,3H),1.11(d,J＝12.3Hz,3H)。
实施例12：化合物12的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物12，淡黄色固体0.47g，收率68.88％。ES-API(m/z):485.30[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):δ8.76(s,1H),8.59(d,J＝7.1Hz,2H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.90(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.47～7.39(m,3H),7.12(t,J＝7.6Hz,2H),6.56～6.39(m,2H),5.76(d,J＝11.3Hz,1H),3.18(dt,J＝8.9,7.0Hz,2H),3.08～3.02(m,2H),2.39(s,6H),2.23～2.16(m,1H),1.26(dd,J＝12.9,5.6Hz,2H)。
实施例13：化合物13的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物13，米白色固体0.34g，收率69.59％。ES-API(m/z):485.30[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):δ8.89(d,J＝0.6Hz,1H),8.58(dd,J＝11.5,4.0Hz,2H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.94～7.86(m,1H),7.64(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.43(dtd,J＝18.4,7.3,1.3Hz,2H),7.32(s,1H),7.10(t,J＝6.1Hz,2H),6.77～6.41(m,2H),5.80～5.72(m,1H),3.29(d,J＝5.8Hz,2H),3.10～2.93(m,2H),2.51(s,6H),2.25～2.20(m,1H),1.28(s,2H)。
实施例14：化合物14的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物14，米白色固体0.51g，收率75.00％。ES-API(m/z):501.30[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):δ8.95(s,1H),8.44(d,J＝5.2Hz,2H),8.31(s,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.50～7.32(m,4H),7.07(d,J＝5.1Hz,1H),6.43～6.31(m,2H),5.68(dd,J＝19.4,10.5Hz,1H),4.19～4.02(m,4H),3.89(s,3H),2.63(s,6H),1.36(t,J＝7.3Hz,1H)。
实施例15：化合物15的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物15，淡黄色固体0.98g，收率44.16％。ES-API(m/z):471.60[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):δ8.56(d,J＝8.2Hz,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.10(d,J＝4.6Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.53～7.46(m,2H),7.41(ddd,J＝19.3,11.0,6.6Hz,3H),7.04(d,J＝5.2Hz,1H),6.82～6.67(m,2H),6.43(dd,J＝16.8,1.4Hz,1H),5.73(d,J＝9.8Hz,1H),3.82(dd,J＝10.6,6.0Hz,4H),2.50(s,6H),1.38～1.30(m,1H)。
实施例16：化合物16的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物16，黄色固体73mg，收率79.77％。ES-API(m/z):458.25[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):δ8.84(s,1H),8.68(s,1H),8.59(d,J＝7.5Hz,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(s,1H),7.92(d,J＝7.3Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.49～7.39(m,2H),7.35(dd,J＝7.3,5.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,3.8Hz,1H),6.42(dd,J＝16.9,1.2Hz,1H),6.30(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),5.80(d,J＝11.1Hz,1H),3.92～3.83(m,4H),2.92～2.84(m,4H)。
实施例17：化合物17的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物17，黄色固体0.66g，收率76.63％。ES-API(m/z):471.60[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):δ9.22(s,1H),8.53～8.41(m,2H),8.29(s,1H),8.03(dd,J＝14.1,3.8Hz,1H),7.61～7.43(m,2H),7.34(d,J＝15.0Hz,1H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),6.88～6.75(m,2H),6.24～6.00(m,2H),5.69(dd,J＝32.0,6.0Hz,1H),5.20(s,1H),3.44(t,J＝10.6Hz,4H),2.35(t,J＝10.6Hz,4H),2.21(s,3H)。
实施例18：化合物18的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物18，黄色固体0.27g，收率75.07％。ES-API(m/z):485.62[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):δ9.85(s,1H),8.53～8.40(m,2H),8.29(s,1H),8.03(dd,J＝14.3,3.9Hz,1H),7.63～7.43(m,2H),7.34(d,J＝15.0Hz,1H),7.12(d,J＝2.7Hz,1H),6.90～6.74(m,2H),6.26～5.99(m,2H),5.69(dd,J＝32.3,5.6Hz,1H),5.20(s,1H),3.97(t,J＝12.5Hz,2H),3.64(t,J＝9.6Hz,2H),3.09(t,J＝10.2Hz,2H),2.78(t,J＝9.6Hz,2H),2.18(s,3H),1.70(tt,J＝12.3,10.2Hz,2H)。
实施例19：化合物19的合成
合成方法参考化合物1，得到化合物19，黄色固体0.12g，收率76.27％。ES-API(m/z):515.10[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):δ9.62(s,1H),8.83(s,1H),8.55(d,J＝5.1Hz,2H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.36～7.46(dt,J＝24.2,7.1Hz,2H),7.14(d,J＝5.1Hz,1H),6.77(s,1H),6.45(d,J＝16.5Hz,1H),6.32(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),5.75(d,J＝10.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.12(t,J＝6.1Hz,4H),2.81～2.71(m,4H),2.46(s,3H),1.99～1.90(m,2H)。
实验例1：体外激酶抑制活性实验
1.1 EGFR(L858R/T790M)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的EGFR(L858R/T790M)母液进行稀释，按每孔加入6μl 1.67×的0.167ng/μl的工作液(终浓度为0.1ng/μl)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物和对照化合物(奥希替尼)加入到孔中，使待测化合物终浓度为1000nM-0.24nM，对照化合物为100nM-0.024nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μM ATP(终浓度为5μM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，U Light-poly GT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eμ-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发320 or 340nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。实验结果见表1。
表1：体外EGFR(L858R/T790M)激酶抑制活性结果
由表1可知，本发明化合物中，化合物2、4、19对EGFR(L858R/T790M)激酶的抑制活性均优于阳性对照药奥希替尼。
1.2 EGFR(L858R/T790M/C797S)抑制活性筛选
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween 20)将50ng/μL的EGFR(L858R/T790M/C797S)母液进行稀释，按每孔加入6μl 1.67×的0.167ng/μl的工作液(终浓度为0.1ng/μl)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物和对照化合物(奥希替尼)加入到孔中，使待测化合物终浓度为1000nM-0.24nM，阳性化合物为100nM-0.024nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的25μM ATP(终浓度为5μM)与与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，U Light-poly GT)，按1:1混合后按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2h后，每孔加入5μL 4×的40mM EDTA(终浓度为10mM)，室温5min，再每孔加入5μL 4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Eμ-anti-phospho-tyrosine antibody)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发320或340nm，发射665nm)，采用四参数拟合，计算IC50。实验结果见表2。
表2：体外EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶抑制活性结果
由上表2可知，化合物2、3、4对EGFR(L858R/T790M/C797S)三突变的激酶抑制活性阳性对照药相当。化合物1、17、18、19对EGFR(L858R/T790M/C797S)三突变的激酶抑制活性明显优于阳性对照药。
Claims (12)
1.一种如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为未取代或被R1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-10元杂环烷基、或-NR1-2R1-3；
R1-1为C1-6烷基、-NR1-1aR1-1b、未取代或被R1-1c取代的C3-7环烷基、或未取代或被R1-1d取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-7元杂环烷基；
R1-2和R1-3独立地为H、C1-6烷基或-(CH2)n-NR1-2aR1-2b；
n为1、2、3或4；
R1-1a、R1-1b、R1-2a和R1-2b独立地为H或C1-6烷基；
R1-1c和R1-1d独立地为C1-6烷基；
R2为H、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R1-1、R1-1c和R1-1d的个数独立地为1个或多个。
2.如权利要求1所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为未取代或被R1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的6-7元杂环烷基或-NR1-2R1-3，优选R1为被1个R1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的7元杂环烷基或-NR1-2R1-3；
和/或，R1-1为C1-6烷基；
和/或，n为2；
和/或，R2为H或C1-6烷氧基，优选R2为C1-6烷氧基。
3.如权利要求1所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物为以下任一方案：
方案1：
R1为未取代或被R1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的7元杂环烷基或-NR1-2R1-3；
R1-1为C1-6烷基；
R1-2和R1-3独立地为H、C1-6烷基或-(CH2)n-NR1-2aR1-2b；
n为2；
R1-2a和R1-2b独立地为H或C1-6烷基；
R2为C1-6烷氧基；
方案2：
R1为被1个R1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的6-7元杂环烷基或-NR1-2R1-3；
R1-1为C1-6烷基；
R1-2和R1-3独立地为H、C1-6烷基或-(CH2)n-NR1-2aR1-2b；
n为1、2、3或4；
R1-2a和R1-2b独立地为H或C1-6烷基；
R2为H或C1-6烷氧基；
方案3：
R1为被1个R1-1取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的6-7元杂环烷基；
R1-1为C1-6烷基；
R2为H或C1-6烷氧基。
4.如权利要求1所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-10元杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-7元单环杂环烷基；
和/或，R1-1的个数为1、2或3个；
和/或，R1-1中，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，R1-1中，R1-1c的个数为1、2或3个；
和/或，R1-1中，所述的C3-7环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，R1-1中，R1-1d的个数为1、2或3个；
和/或，R1-1中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-7元杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1或2个”的3-6元杂环烷基；
和/或，R1-2和R1-3中，所述的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，R1-1a、R1-1b、R1-2a和R1-2b中，所述的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，R1-1c和R1-1d中，所述的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，R2中，所述的C1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
和/或，R2中，所述的C1-6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
5.如权利要求1或4所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-10元杂环烷基为“杂原子选自N和O，杂原子个数为1或2个”的3-7元单环杂环烷基；
和/或，R1-1中，所述的C1-6烷基为甲基或异丙基；
和/或，R1-1中，所述的C3-7环烷基为环己基；
和/或，R1-1中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-7元杂环烷基为“杂原子选自N，杂原子个数为1或2个”的5-6元杂环烷基；
和/或，R1-2和R1-3中，所述的C1-6烷基独立地为甲基或乙基；
和/或，R1-1a、R1-1b、R1-2a和R1-2b中，所述的C1-6烷基独立地为甲基；
和/或，R1-1c和R1-1d中，所述的C1-6烷基独立地为甲基；
和/或，R2中，所述的C1-6烷氧基独立地为甲氧基。
6.如权利要求5所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-10元杂环烷基为氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或高哌嗪基，例如
和/或，R1-1中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2或3个”的3-7元杂环烷基为哌啶基或哌嗪基，例如
7.如权利要求5所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1为
和/或，R2为H或甲氧基。
8.如权利要求1所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物为以下任一结构，
9.一种如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱的存在下，将如式II所示化合物进行如下所示的消去反应，即得所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物；
其中，R1和R2的定义如权利要求1-7中任一项所述。
10.一种如式II所示化合物，
其中，R1和R2的定义如权利要求1-7中任一项所述。
11.一种药物组合物，其特征在于，其包括如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。
12.一种如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示的苯胺嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求11所述的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用；
所述的癌症可为非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腺癌、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌、上皮癌、头颈癌或胶质母细胞癌，又可为非小细胞肺癌，进一步可为由EGFR突变诱导的非小细胞肺癌。
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