CN111303123A - 2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式I所示的某些2‑(2,4,5‑取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用。这些化合物或其盐对激活型或耐药型突变体形式的EGFR显示比野生型EGFR更高的抑制。由于与野生型EGFR抑制相关的毒性降低，因而预期这种化合物或其盐具有优异的药效学性能，代谢稳定性更高，血脑屏障通透性更好，更适于用作治疗剂，尤其适用于癌症的治疗。因此，这些化合物或其盐可以用于制备治疗某些突变形态的EGFR介导的疾病，尤其是非小细胞肺癌上的药物。

Description

2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种选择性抑制突变形态的表皮生长因子受体(EGFR)活性的2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，包含所述化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，以及它们在制备治疗某些突变形态的EGFR介导的疾病，尤其是非小细胞肺癌上的药物方面的应用。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶的一种，当其与生长因子配体(例如表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)或者erbB4(HER4))发生异源二聚，erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致细胞内关键酪氨酸残基的磷酸化，并且导致对参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路的刺激。erbB家族信号传导的失调，促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞的生存，并且与肺癌、头颈部癌、结肠癌、乳腺癌等人类癌症密切相关。
因此，erbB家族是抗癌药物开发的理想靶标。特异性蛋白酪氨酸激酶抑制剂作为潜在的抗癌药物备受关注。2004年有报道(Science[2004]第304期，1497-1500以及NewEngland Journal of Medicine[2004]第350期，2129-2139)基于该靶点药物的情况。目前上市的EGFR可逆性抑制剂的典型代表包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)，抑制EGFR野生型和激活突变型(例如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变)，其结构如下，分别用于非小细胞肺癌和乳腺癌的治疗。临床研究证明吉非替尼、厄洛替尼对EGFR发生外显子确实或L858R点突变的非小细胞肺癌患者有良好的治疗作用，然而，他们局限在于患者在接收治疗后产生耐药，使得此类抑制剂在临床上的进一步应用受到限制。研究表明，50％的吉非替尼、厄洛替尼治疗后耐药性产生与EGFR发生第二次突变(T790M)相关(PlosMedicine[2005]，2:1-11)，可逆抑制剂失去疗效。
Figure BDA0002433671770000011
T790M位于EGFR与ATP结合口袋的入口，其边链的大小直接影响EGFR和ATP的结合能力。T790M突变在空间上阻碍EGFR抑制剂与ATP结合位点的作用，增加EGFR对ATP的亲和力，使细胞对EGFR抑制剂产生耐药。
与可逆EGFR抑制剂相比，不可逆EGFR抑制剂具有非常突出的优点。不可逆EGFR抑制剂可长时间地抑制EGFR，只受到受体再结合(也称作为回复)的正常速率的限制。有研究发现，不可逆EGFR抑制剂可通过迈克尔加成(Michael Addition)反应与EGFR上半胱氨酸残基(Cys797)共价结合，使不可逆EGFR抑制剂与ATP结合位点扩大，从而能在一定程度上克服T790M突变引起的耐药性(Oncogene[2008]，27:4702-4711)。目前已上市的不可逆EGFR抑制剂有阿法替尼(Afatinib)、来那替尼(Neratinib)，在研的有EKB-569(Pelitinib)、PF00299804(Dacomitinib)等，其结构如下。
Figure BDA0002433671770000021
然而，这类能抑制EGFR T790M的不可逆EGFR抑制剂，对野生型EGFR的抑制作用也很大，带来较大的毒副作用，如腹泻、皮疹、恶心、厌食、虚弱无力等((Besse,B.等Eur.J.Cancer Suppl.,6,64,abstr.203,2008；Janne,P.A.等,J.Clin.Oncol.,25:3936-3944,2007)。因此虽然据报道，在临床前阿法替尼(Afatinib)和PF00299804(Dacomitinib)显示具有显著的抗肿瘤活性，能抑制EGFR和EGFR T790M的活性，但在临床过程中因为不良反应的发生，最终限制了其临床给药剂量及其血药浓度，使得阿法替尼(Afatinib)和PF00299804(Dacomitinib)在克服T790M耐药突变方面未取得令人满意的进展(Journal ofClinical Oncology，2013,31(27)：3335-3341；Clinical Cancer Research，2011,17(5)：1131-1139；Translational Lung Cancer Research，2013,3(1)：40-49)
上述上市或在研的可逆或不可逆EGFR抑制剂主要结构类型为喹唑啉类化合物，目前已报到的喹唑啉类EGFR抑制剂均为野生型EGFR的ATP竞争性抑制剂，由此导致一些副反应的发生。2009年，研究人员报道了一类嘧啶化合物，其为特异性作用于EGFR T790M的不可逆EGFR抑制剂，结构如下所示。与现有的苯胺喹唑啉EGFR抑制剂相比，此类嘧啶化合物对EGFR T790M的抑制活性增加30-100倍，对野生型EGFR的抑制活性降低了100倍(Nature，2009,462:1070-1074)，但该类嘧啶化合物并未进入临床研究。
Figure BDA0002433671770000031
Avila Therapeutics申请的国际专利WO2012/061299 A1中公布了另外一类嘧啶化合物，其中代表性的化合物为CO1686(Rociletinib)，结构如下。文献报道，CO1686能够选择性作用于EGFR激活型突变和T790M耐药型突变，而对野生型EGFR抑制作用较弱(CancerDiscovery，2013,2(12)：1404-1415)。然而CO1686因低于预期的应答率以及高血糖和QT波延长的副作用，被FDA拒绝提前上市。
Figure BDA0002433671770000032
AstraZeneca申请的国际专利WO2013/01448 A1中也公开了一系列嘧啶化合物，结构式如下，其中具有代表性的化合物为AZD9291(osimertinib)，相对于野生型EGFR，对EGFR激活型突变和T760M耐药型突变有更好的抑制作用，目前该药物已经获批上市。该药物最常见不良反应(≥25％)是腹泻，皮疹，干皮肤，和指甲毒性。
Figure BDA0002433671770000033
文献报道，AZD9291的主要代谢产物为吲哚脱甲基(AZ5104)及二甲氨基脱甲基代谢物(AZ7550)(Journal of Medicinal Chemistry,2014,57(20):8249-8267)，结构如下。其中AZ7550对于激活突变体和T760M耐药型突变形式的EGFR抑制作用大大降低，继而降低了AZD9291在体内的药效，而AZ5104则显示了相对于AZD9291更强的对于激活突变体和T760M耐药型突变形式的EGFR的抑制作用(Cancer discovery,2014,4(9):1046-1061.)。
Figure BDA0002433671770000034
脑转移是EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的主要治疗难题，30％～60％的患者会在不同阶段出现脑转移。但是，绝大多数的EGFR TKI药物都为血脑屏障外排蛋白的底物，颅内的药物浓度非常有限，仅为1.13％～16％，所以无法有效控制颅内转移病灶。AZD3759是阿斯利康开发的一款肺癌EGFR靶点和靶向脑转移的靶向药物。AZD3759主要设计用于有效穿过血脑屏障，以解决EGFRm+的非小细胞肺癌患者的中枢神经系统(CNS)转移。但是AZD 3759只针对于EGFR二代突变的脑转移。
Figure BDA0002433671770000041
为了克服临床中常见的EGFR耐药性突变(例如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变、T790M突变)以及现有EGFR抑制剂的毒副作用问题，开发更多的对某些激活突变体和耐药型突变体形式的EGFR显示较高的抑制且对野生型EGFR显示相对较低的抑制，同时能够有效增加血脑屏障透过性的小分子抑制剂已经成为当前抗肿瘤领域的迫切需要。
发明内容
本发明人在研究EGFR抑制剂的过程中发现了一类新的2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物，对EGFR激活型突变(如19号外显子缺失激活突变、或L858R激活突变)和T790M耐药型突变的抑制活性高于野生型EGFR的抑制剂，毒副作用更低，血脑屏障通过率有效增加，为肺癌脑转移治疗提供一种治疗方案，半衰期更长，安全性更好。预期此类抑制剂将会有好的疗效，有望克服耐药性问题及毒副作用问题，具有良好的开发前景。
在本发明中C1-C8烷基是指具有1至8个碳原子的直链或支链的单价饱和烃基，其实例包括，但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、叔丁基、1-己基、2-乙基丁基等。C1-C6烷基和C1-C4烷基的含义以此类推。
卤代C1-C4烷基是指一个或多个氢原子被卤素原子替换的C1-C4烷基。
C1-C4烷氧基是指由C1-C4烷基取代的氧基，即C1-C4烷基-O-。
卤代C1-C4烷氧基是指一个或多个氢原子被卤素原子替换的C1-C4烷氧基，例如2,2,2-三氟乙氧基。
C1-C4烷基羰基是指由C1-C4烷基取代的羰基。
C6-C12芳基是指具有6至12个碳原子的芳族烃基，其中，芳族环上可以被选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基等的一个或多个基团取代。其实例包括，但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、萘基等。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
Figure BDA0002433671770000042
表示取代基从该处连接。
在本发明中，“给药”或“给予”个体化合物是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物。
本发明提供一种2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其药物组合物以及用途。该化合物可以作为EGFR抑制剂，并且药效学性能更好、代谢稳定性更高。
一方面，本发明提供一种以下通式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002433671770000051
其中：
R1选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基(特别是三氟甲基)、C1-C4烷基羰基(特别是乙酰基)和-P(＝O)XR4YR5，
其中，X或Y各自独立地选自N和O；
R4和R5各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C6-C12芳基(特别是苯基)、
Figure BDA0002433671770000052
(特别是
Figure BDA0002433671770000053
)；其中，R6选自氢、C1-C8烷基(特别是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、己基、2-乙基丁基)；
R2选自氢、C1-C4烷基(特别是甲基)、C1-C4烷氧基(特别是甲氧基)、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基和氰基；
R3选自氢、C1-C4烷氧基(特别是甲氧基、乙氧基)、C1-C4烷基(特别是甲基)、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基(特别是三氟乙氧基)、卤素或氰基；
Z1或Z2独立选自N或C。
在某些实施方式中，R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、乙酰基和P(O)XR4YR5；在另一些实施方式中，R1选自氢、甲基、异丙基、乙酰基和P(O)XR4YR5；其中，X、Y、R4、R5的定义如上所述。
在某些实施方式中，R4和R5各自独立地选自氢、C1-C4烷基、苯基、
Figure BDA0002433671770000054
Figure BDA0002433671770000061
在某些实施方式中，R2选自氢、甲氧基、甲基、卤素和氰基；优选为氢或氟。
在某些实施方式中，R3选自氢、甲氧基、甲基、乙氧基、三氟乙氧基、卤素和氰基；优选为甲氧基、乙氧基或三氟乙氧基。
在某些实施方式中，Z1和Z2均为C。在某些实施方式中，Z1和Z2之一为C，另一个为N。
在某些实施方式中，所述通式(I)化合物选自下列化合物：
Figure BDA0002433671770000062
其中，R1、R2和R3的定义如上所述。特别地，在上述I-1至I-3中，R2为氢或氟；R3为甲氧基或三氟乙氧基。
在某些实施方式中，P(O)XR4YR5为P(O)OR4OR5，其中，R4和R5各自独立地选自氢和C1-C4烷基(特别是甲基、乙基和叔丁基)。
在某些实施方式中，P(O)XR4YR5为P(O)OR4NR5，其中，R4为苯基，R5选自
Figure BDA0002433671770000063
(特别是
Figure BDA0002433671770000064
)，其中，R6选自氢、C1-C8烷基(特别是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、己基、2-乙基丁基)；特别地，R5选自
Figure BDA0002433671770000065
和
Figure BDA0002433671770000066
在某些实施方式中，所述通式(I)化合物选自下列化合物：
Figure BDA0002433671770000067
Figure BDA0002433671770000071
本发明还包含式(I)化合物在药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐。所述酸加成盐为本发明(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者可用过使纯化的式(I)化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或者无机酸进行反应来制备。代表性酸加成盐包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、水杨酸盐等。
本发明另一方面还提供药物组合物，它含有上述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在制备药物组合物时，通常是将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合。其中，在单位剂型(例如一个药片或胶囊)中，通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量可以为0.01-1000mg，例如0.05-800mg、0.1-500mg、0.01-300mg、0.01-200mg、0.05-150mg、0.05-50mg等。
可以按常规制备方法将所述本发明组合物配置为常规药物制剂。例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、混悬剂、分散液、溶液剂、酊剂、糖浆剂、软膏剂、滴剂、栓剂、吸入剂、喷射剂等。
在某些实施方式中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体制剂，包括，但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙，或与选自下述成分中的一种或多种混合：
(1)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；
(2)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等；
(3)保湿剂，例如，甘油等；
(4)崩解剂、例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些符合硅酸盐和碳酸钠等；
(5)缓溶剂，例如石蜡等；
(6)吸收加速剂，例如季铵化合物等；
(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；
(8)吸附剂，例如，高岭土等；
(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂、丸剂中也可包含缓冲剂。
在某些实施方式中，所述固体剂型例如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料如肠溶衣和其他本领域公知的材料晶型包衣或微囊化。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或者多种形成微胶囊形式。
在某些实施方式中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括，但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酊剂等。除了作为活性成分的式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包括常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
所述悬浮剂包括，例如，乙氧基化十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇、和脱水山梨醇、微晶纤维素、琼脂等或这些物质的混合物。
在某些实施方式中，本发明化合物和其药学上可接受的盐可以配置为用于胃肠外注射的剂型，包括，但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液和分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂、赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
在某些实施方式中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配置为用于局部给药的剂型，包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，和必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他抗肿瘤药物组合。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的抗肿瘤药物，如顺铂，影响核苷酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素等，作用于微观蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)等。待组合的各成分可同时或顺序的给予，以单一制剂形式或者以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明化合物的一种或其他活性剂的组合，而且也包括本发明化合物的两种或更多的其他活性剂的组合。
本发明又一方面还提供制备通式(I)化合物的方法，所述方法通过以下反应方案之一来实施：
反应方案一：
Figure BDA0002433671770000091
如反应式1所示，以吲哚和化合物A为起始原料，在催化剂的作用下经傅克反应得到中间体a；中间体a与化合物B发生取代反应得到中间体b；中间体b再与化合物C经取代反应得到中间体c；中间体c的硝基经还原反应得到中间体d；中间体d与化合物D经亲核取代得到中间体e；中间体e经消除反应得到中间体f，最后中间体f经取代反应得到化合物E，其中，R2、R3、Z1和Z2的定义与通式(I)中的定义相同，
上述反应中，所述中间体a的制备是在路易斯酸的作用下进行，所述的路易斯酸可以选自，但不限于，三氯化铁、三氯化铝、氯化锌、三氟化硼；硝基还原的方法可以采用本领域公知的常规还原试剂进行，包括但不限于，铁粉、锌粉、硫化钠、H2/PtO2；
或者
反应方案二：
Figure BDA0002433671770000101
如反应式2所示，化合物E与R1X在碱存在下得到化合物F，其中，R1的定义与通式(I)中的定义相同；
所述碱可以选自，但不限于，三乙胺、N,N-二乙基乙二胺、碳酸钠，X为卤素，包括但不限于Cl、Br、I；
或者
反应方案三：
Figure BDA0002433671770000102
如反应式3所示，中间体f与中间体g经亲核取代得到化合物G；
其中，R4和R5各自独立地选自氢和C1-C4烷基(特别是甲基、乙基和叔丁基)；
或者
反应方案四：
Figure BDA0002433671770000103
如反应式4所示，中间体h与苯酚经脱水缩合得到中间体i，中间体i与二氯亚砜经酰化后，并与中间体j(R5NH2)发生取代反应得到中间体k，中间体k经拆分得到化合物H，其中，R5选自
Figure BDA0002433671770000111
(特别是
Figure BDA0002433671770000112
)，其中，R6选自氢、C1-C8烷基(特别是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、己基、2-乙基丁基)；特别地，R5选自
Figure BDA0002433671770000113
和
Figure BDA0002433671770000114
上述反应的具体反应条件可以参照下面实施例中的条件。
本发明提供的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐对一种或多种EGFR激活型或耐药型突变体，例如L858R激活突变体、19号外显子确实激活突变体、T790M耐药型突变体具有良好抑制作用。有利地，这种化合物可用于基于EGFR抑制剂的现有疗法已产生一定程度的耐药性患者的癌症治疗。
本发明又一方面还提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物，尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病，特别是癌症的药物中的应用。
本发明又一方面还提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于相比于野生型EGFR(WT EGFR)选择性地抑制EGFR激活型或耐药型突变的药物中的应用。
本发明还一方面提供一种治疗哺乳动物，尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病，特别是癌症的方法，所述方法包括对患者施用根据本发明的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者包括治疗有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还一方面提供一种相比于野生型EGFR(WT EGFR)选择性地抑制EGFR激活型或耐药型突变体的方法，所述方法包括使生物样品接触或者向患者施用根据本发明的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或者包括治疗有效量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明所提及的癌症，可为选自非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌转移性中的一种或多种。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物包括人，可以口服、直肠、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂、滴剂)、或瘤内给药。
本发明化合物的给药剂量可以大约为0.01-50mg/kg体重/天，例如0.1-45mg/kg体重/天，0.5-35mg/kg体重/天。
技术效果
本发明提供通式(I)化合物，其对激活型或耐药型突变体形式的EGFR显示比野生型EGFR更高的抑制。由于与野生型EGFR抑制相关的毒性降低，因而预期这种化合物具有优异的药效学性能，代谢稳定性更高，血脑屏障通透性更好，更适于用作治疗剂，尤其适用于癌症的治疗。
具体实施方式
下列实施例用于说明而非限定通式(I)化合物的合成方法。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行。如果没有另外说明，否则试剂是自商业供货商购得且未经进一步纯化即使用。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如元素分析、光谱特征分析，例如MS、NMR。使用的缩写是本领域常规缩写，部分中间体购置盐城正驰生物科技有限公司。
实施例1:N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-羟甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000121
步骤a:3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚(中间体1)的制备
将吲哚(10.0g,85mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)中，0℃下慢慢滴加甲基溴化镁(3M,28.5mL)，滴毕，冰浴下搅拌15min，将2,4-二氯嘧啶(19.1g,128mmol)一次性全部加入到上述反应液中，室温搅拌过夜。室温搅拌下，将上述反应液逐滴加入到1M稀盐酸中，固体析出，抽滤，烘干得11.0g，产率56.3％。
步骤b:N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体2)的制备
将中间体1(11.0g,48mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(10.7g,58mmol)溶于200mL正丁醇中，加入对甲苯磺酸(10.9g,58mmol)，105℃回流反应2h。将反应液冷却至室温，静置过夜，固体析出，抽滤，滤饼用石油醚洗涤后烘干得到11.8g，产率76.4％。
步骤c:N'-(2-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-N'-甲基-N-[4-(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1，4-二胺(中间体3)的制备
将中间体2(10.0g,26mmol)，二异丙基乙基胺(8.5g,66mmol)溶于100mL N-甲基吡咯烷酮中，加入N1,N1,N2-三甲基乙二胺(3.2g,31mmol)，140℃回流反应1h。冷却至室温，缓慢加入120mL水，搅拌15min后抽滤，烘干后得到固体8.8g，产率73.1％。
步骤d:N1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺(中间体4)的制备
将中间体3(1.0g,2mmol)混悬于5mL乙醇和5mL水中，依次加入铁粉(0.45g,8mmol)，氯化铵(0.43g,8mmol)，85℃回流反应3h。TLC检测反应完全，趁热过滤，固体乙醇洗涤，饱和碳酸氢钠调PH至8-9，二氯甲烷萃取，合并有机相，经水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得0.62g，产率72.0％。
步骤e:N-(5-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)-3-氯丙烷酰胺(中间体5)的制备
将中间体4(300mg,0.696mmol)溶于3mL四氢呋喃和0.3mL水的混合溶剂中，降温至0℃，将3-氯丙酰氯(106mg,0.835mmol)的THF(1mL)溶液缓慢加入反应液中，滴加完毕，室温下搅拌3h。加入饱和NaHCO3水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，经饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，得到固体353mg，产率97.2％。
步骤f:N-(5-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(中间体6)的制备
将中间体5(350mg,0.670mmol)溶于5mL乙腈中，加入三乙胺(203mg,2.03mmol)，于80℃下反应过夜。将反应液浓缩除去乙腈，加入水，DCM萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，合并有机相，经饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得固体320mg，产率98.6％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:11.83(s,1H),10.55(s,1H),9.83(s,1H),8.63(s,1H),8.10(s,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.18～6.98(m,3H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.06(d,J＝8.0Hz,1H),5.64～5.51(m,1H),5.54(d,J＝8.0Hz,1H),3.78(s,3H),2.89(t,J＝8.0Hz,2H),2.72(s,3H),2.29(t,J＝8.0Hz,2H),2.21(s,6H).
步骤g:N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-羟甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺的制备
将中间体6(100mg,0.206mmol)混悬于水(1mL)，二氯甲烷(1mL)，甲醇(1mL)中，加入甲醛水溶液(37％,0.4mL)和四丁基氟化铵(1M,0.08mL)。室温过夜，反应液用二氯甲烷萃取，有机相经饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，柱纯化得固体80mg，产率75％。
ESI-MS m/z:516.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.49(s,1H),9.65(s,1H),9.29(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.21(m,3H),6.81(s,1H),6.39(d,J＝4.0Hz,2H),5.76(s,3H),3.89(s,3H),2.92(d,J＝8.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.25(s,8H).
实施例1A：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-羟甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐
Figure BDA0002433671770000131
于70℃下，向N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-羟甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺(500mg,0.97mmol)的乙醇(10mL)和EtOAc(8mL)的混合溶剂中慢慢滴加甲磺酸(93mg,0.97mmol)的EtOAc(4mL)溶液。保温搅拌1.5小时。趁热过滤，于80℃下真空干燥得淡黄色固体530mg，产率89.3％。
ESI-MS m/z:516.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55(s,1H),9.26(s,1H),8.70(s,1H),8.56(s,1H),8.31(s,1H),7.67(d,J＝4.0Hz,1H),7.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.73-6.66(m,1H),6.35-6.30(m,1H),5.82-5.79(m,1H),5.63(s,2H),3.88(s,3H),3.39-3.11(m,4H),2.82(d,J＝4.0Hz,6H),2.65(s,3H),2.32(s,3H).
实施例2：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲氧基甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000141
将N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-羟甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺(100mg,0.194mmol)溶于2mL干燥DMF中，冰浴下加入NaH(9.3mg,0.233mmol)，加完后0℃下反应0.5h，然后将碘甲烷(33mg,0.233mmol)溶于DMF中，并加至反应液中，室温反应2h，反应液倒至水中，DCM萃取，有机相经饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，柱纯化得固体25mg，产率:24.3％。
ESI-MS m/z:530.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.49(s,1H),9.65(s,1H),9.29(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.38(s,2H),5.76(s,3H),3.89(s,3H),3.31(s,3H),2.92(d,J＝8.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.25(s,8H).
实施例3：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-异丙氧基甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000142
合成方法参考实施例2，其中用溴代异丙烷替换实施例2中的碘甲烷，产率：32.5％。
ESI-MS m/z:558.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.49(s,1H),9.65(s,1H),9.29(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.38(s,2H),5.76(s,3H),3.89(s,3H),3.65-3.52(m,1H),2.92(d,J＝8.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.25(s,8H),1.13(d,J＝8.0Hz,6H).
实施例4:N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-乙酸甲酯-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000151
合成方法参考实施例2，其中用乙酰溴替换实施例2中的碘甲烷，产率：50.5％。
ESI-MS m/z:558.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.49(s,1H),9.65(s,1H),9.29(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.59(s,2H),5.76(s,3H),3.89(s,3H),2.92(d,J＝8.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.25(s,8H),2.19(s,3H).
实施例5：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基磷酸二叔丁酯-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000152
将N-(5-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(100mg,0.206mmol)溶于2mL DMF中，冰浴下加入NaH(9mg,0.227mmol)，加完后0℃下反应0.5h，然后将二叔丁基氯甲基磷酸酯(58mg,0.227mmol)溶于DMF(0.5mL)中，并加至反应液中，室温反应2h，反应液倒至水中，DCM萃取，有机相经饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，柱纯化得固体30mg，产率:20.6％。
ESI-MS m/z:708.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.88(s,1H),8.65(s,1H),8.38-8.34(m,2H),8.08(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.22(m,4H),7.05(s,1H),6.99(s,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),6.12(d,J＝12.0Hz,2H),5.72(d,J＝12.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.33-3.10(m,3H),2.75-2.60(m,10H),1.32(s,18H).
实施例6:N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基磷酸二甲酯-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000153
制备方法同实施例5，其中用二甲基氯甲基磷酸酯替换实施例5中的二叔丁基氯甲基磷酸酯，产率：26.2％。
ESI-MS m/z:624.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.88(s,1H),8.65(s,1H),8.38-8.34(m,2H),8.08(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.22(m,4H),7.05(s,1H),6.99(s,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),6.12(d,J＝12.0Hz,2H),5.72(d,J＝12.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.78(s,6H),3.33-3.10(m,3H),2.75-2.60(m,10H).
实施例7:N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基磷酸二乙酯-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000161
制备方法同实施例5，其中用二乙基氯甲基磷酸酯替换实施例5中的二叔丁基氯甲基磷酸酯替换为，产率：25.6％。
ESI-MS m/z:652.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.88(s,1H),8.65(s,1H),8.38-8.34(m,2H),8.08(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.22(m,4H),7.05(s,1H),6.99(s,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),6.12(d,J＝12.0Hz,2H),5.72(d,J＝12.0Hz,1H),3.88(s,3H),4.03(q,J＝8.0Hz,4H),3.33-3.10(m,3H),2.75-2.60(m,10H),1.41(t,J＝8.0Hz,6H).
实施例8：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基磷酸-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000162
将N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基磷酸二叔丁酯-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺(100mg,0.141mmol)溶于1mL稀盐酸(1M)和1mL四氢呋喃中，室温搅拌1小时，二氯甲烷萃取，干燥后旋干得固体30mg,产率35.7％。
ESI-MS m/z:596.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.88(s,1H),8.65(s,1H),8.38-8.34(m,2H),8.08(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.22(m,4H),7.05(s,1H),6.99(s,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),6.25(d,J＝12.0Hz,2H),5.72(d,J＝12.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.33-3.10(m,3H),2.75-2.60(m,10H).
实施例9：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基磷酸二叔丁酯-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}吡啶)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000171
合成方法参考实施例1和实施例5，其中用5-氟-3-甲氧基-6-硝基吡啶-2-胺替换实施例1中的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺。
ESI-MS m/z:709.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.88(s,1H),8.65(s,1H),8.38-8.34(m,2H),8.08(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.22(m,4H),6.99(s,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),6.12(d,J＝12.0Hz,2H),5.72(d,J＝12.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.33-3.10(m,3H),2.75-2.60(m,10H),1.32(s,18H).
实施例10：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[5-氟-4-(1-羟甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000172
合成方法参考实施例1，其中用2,4-二氯-5-氟嘧啶替换实施例1中的2,4-二氯嘧啶。
ESI-MS m/z:534.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.49(s,1H),9.65(s,1H),9.29(s,1H),8.17(d,J＝16.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.21(d,J＝4.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.39(d,J＝4.0Hz,2H),5.76(s,3H),3.89(s,3H),2.92(d,J＝8.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.25(s,8H).
实施例11：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-6-甲氧基-5-{[4-(1-羟甲基-吲哚-3-基)嘧啶-3-基]氨基}吡啶)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000173
合成方法参考实施例1，其中用6-氟-2-甲氧基-5-硝基吡啶-3-胺替换实施例1中的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺。
ESI-MS m/z:517.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.49(s,1H),9.66(s,1H),9.28(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.16(d,J＝16.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.24(d,J＝4.0Hz,1H),6.36(d,J＝4.0Hz,2H),5.76(s,3H),3.89(s,3H),2.92(d,J＝8.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.25(s,8H).
实施例12：N-(3-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-5-甲氧基-6-{[4-(1-羟甲基-吲哚-3-基)嘧啶-3-基]氨基}吡啶)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000181
合成方法参考实施例1，其中用5-氟-3-甲氧基-6-硝基吡啶-2-胺替换实施例1中的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺。
ESI-MS m/z:517.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.48(s,1H),9.66(s,1H),9.28(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.16(d,J＝16.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.24(d,J＝4.0Hz,1H),6.81(s,1H),6.36(d,J＝4.0Hz,2H),5.76(s,3H),3.89(s,3H),2.92(d,J＝8.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.25(s,8H).
实施例13：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-L-丙氨酸异丙酯-苯基-磷酸酯-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000182
(1)N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-苯基磷酸酯-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺(中间体7)的制备
将N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基磷酸-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺(100mg,0.168mmol)和苯酚(15.8mg,0.168mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入三乙胺(20.4mg,0.202mmol)和DCC(41.6mg,0.202mmol)，室温搅拌过夜，反应液经浓缩，乙酸乙酯稀释，有机相经水洗，干燥，浓缩得80mg中间体7,产率：71％
(2)N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-L-丙氨酸异丙酯-苯基-磷酸酯-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺的制备
将中间体7(50mg,0.074mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入二氯亚砜(10.5mg,0.089mmol)，加热回流2小时，然后降温至0℃，慢慢加入L-丙氨酸异丙酯(11.6mg,0.089mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，加完后室温搅拌1小时，反应混合物用二氯甲烷稀释，水洗，干燥，浓缩，柱纯化后经拆分得17mg，产率：30％
ESI-MS m/z:785.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.87(s,1H),8.64(s,1H),8.37-8.34(m,2H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.20(m,4H),7.19-7.05(m,5H),7.04(s,1H),6.98(s,1H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),6.24(d,J＝12.0Hz,2H),5.71(d,J＝12.0Hz,1H),4.55-4.38(m,1H),3.88(s,3H),3.43-3.12(m,3H),2.73-2.12(m,11H),1.25-1.10(m,9H).
实施例14：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基-L-丙氨酸-2-乙基丁酯-苯基-磷酸酯-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000191
合成方法参考实施例13，其中用L-丙氨酸-2-乙基丁酯替换实施例13中的L-丙氨酸异丙酯，产率：16％。
ESI-MS m/z:827.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.88(s,1H),8.65(s,1H),8.38-8.34(m,2H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.22(m,4H),7.19-7.03(m,5H),7.05(s,1H),6.99(s,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),6.25(d,J＝12.0Hz,2H),5.72(d,J＝12.0Hz,1H),4.36(d,J＝8.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.36-3.10(m,3H),2.75-2.10(m,11H),1.25-0.85(m,14H).
实施例15：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-羟甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}吡啶)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000192
合成方法参考实施例1，其中用6-氟-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺替换实施例1中的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，产率42％。
ESI-MS m/z:585.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.49(s,1H),9.66(s,1H),9.28(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.16(d,J＝16.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.24(d,J＝4.0Hz,1H),6.36(d,J＝4.0Hz,2H),5.76(s,3H),4.46(s,2H),2.92(d,J＝8.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.25(s,8H).
实施例16：N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-6-2,2,2-三氟乙氧基-5-{[4-(1-甲基磷酸二叔丁酯-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}吡啶)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000193
合成方法参考实施例1和实施例5，其中用6-氟-5-硝基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-胺替换实施例1中的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺。
ESI-MS m/z:777.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.49(s,1H),9.66(s,1H),9.28(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.16(d,J＝16.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),7.24(d,J＝4.0Hz,1H),6.36(d,J＝4.0Hz,2H),5.76(s,3H),4.46(s,2H),2.92(d,J＝8.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.25(s,8H),1.32(s,18H).
实施例17：N-(3-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-{[4-(1-羟甲基-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}吡啶)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000201
合成方法参考实施例1，其中用5-氟-6-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺替换实施例1中4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺。
ESI-MS m/z:585.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.49(s,1H),9.66(s,1H),9.28(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.17(d,J＝16.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.25(m,3H),6.35(d,J＝4.0Hz,2H),5.76(s,3H),4.46(s,2H),2.92(d,J＝8.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.25(s,8H).
实施例18：N-(3-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-{[4-(1-甲基磷酸二叔丁酯-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}吡啶)丙-2-烯酰胺
Figure BDA0002433671770000202
合成方法参考实施例1和实施例5，其中用5-氟-6-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-胺替换实施例1中的4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺。
ESI-MS m/z:777.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.49(s,1H),9.66(s,1H),9.28(s,1H),8.40(d,J＝4.0Hz,1H),8.17(d,J＝16.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.25(m,3H),6.35(d,J＝4.0Hz,2H),5.76(s,3H),4.46(s,2H),2.92(d,J＝8.0Hz,2H),2.70(s,3H),2.25(s,8H),1.32(s,18H).
上述实施例2至18均可用实施例1A中相似的方法制备相应甲磺酸盐。
实施例19：对人皮肤癌细胞(NCI-H838，野生型EGFR)、人肺癌细胞(PC-9，EGFR19号外显子缺失型激活突变)、人肺癌细胞(NCI-H1975，EGFR L858R/T790M耐药型突变)增殖抑制作用
取处于对数生长期的细胞接种在96孔板中(细胞浓度为5000个/孔；细胞悬液180μL/孔)，37℃、5％CO2培养24小时使细胞贴壁。各化合物已事先溶解在DMSO中配制成10mM的储存液，当检测时再用完全培养基在另一96孔板中稀释到目的浓度的10倍，然后在接种细胞的96孔板中加入化合物20μL/孔，即到达目的浓度。每个浓度设3个复孔，并设空白对照。继续在37℃、5％CO2中继续培养72小时。终止培养，每孔加入50μL预冷(4℃)的50％三氯乙酸(TCA，终浓度10％)，放置在4℃固定1小时，用纯化水洗涤至少5次，空气中自然干燥或60℃烘箱干燥。用含1％冰乙酸的纯化水配制4mg/mL的磺酰罗丹明B(SRB)，每孔加入100μL，室温染色1h。弃上请，用1％冰乙酸洗涤至少5次除去非特异结合，干燥待用。每孔加入150μL的10mM的Tris-HCl溶液溶解，在510nm波长处测OD值，并进行数据整理，按照如下公式计算抑制率：
抑制率(％)＝[(空白对照OD-加药OD)/空白对照OD]x 100％
其中，空白对照OD：指没有药物作用正常生长的细胞的孔的OD值。
加药OD：指加入待筛选的化合物作用的细胞的孔的OD值。
半数抑制剂浓度(IC50)值采用GraphPad公司PrIsm软件5.0版本，四参数拟合方法计算。每个实验重复3次，并计算出3次实验的平均IC50值为抑制能力的最终指标。
结果见表1：
表1本发明的实施例以及参照化合物活性测定的IC50(nM)数据
Figure BDA0002433671770000211
实施例20：血脑屏障渗透测定
依据文献Journal of Medicinal Chemistry,2013,56(1):2-12，Kp，uu脑和Kp，uu CSF两者都是CNS药物发现过程中测量并优化的主要参数。在脑中和血液中未结合的药物的浓度之间的关系Kp，uu脑预测药物对由癌症向柔脑膜的转移扩散引起的脑柔脑膜转移(LM)中的转移性肿瘤的作用，转移性肿瘤引起中枢神经系统功能障碍。Kp，uu CSF表示与血液中的药物的分布相比的CSF中的药物分布，在柔脑膜转移治疗过程中它驱动药物反应。
在具有半透膜的HT渗析板上进行体外血液和脑结合测定。用5μM测试化合物(一式三份)将稀释的血液(用DPBS 1:1，pH为7.4)和脑匀浆(与DPBS 1:3，pH为7.4)加标并且在37℃下，在缓慢旋转的平板中在150μL的等体积的100mM PBS缓冲液(pH7.4)中透析4小时。在孵育结束时，取50μL来自接受侧的等分部分以及5μL来自供体室的等分部分。将5μL样品进一步用45μL的空白血液或脑匀浆稀释。成对样品与缓冲液或空白血液/脑匀浆进行基质匹配并且混合2min，并且然后用150μL具有作为内标的100ng/mL甲苯磺丁脲的冷乙腈进行沉淀。在4000rpm处离心20min之后，将上清液用0.1％甲酸水溶液进行稀释并且针对LC/MS/MS进行分析。通过缓冲液侧反应与脑匀浆/血液侧反应的比例计算脑匀浆和稀释的血液中的测试化合物的未结合部分(fu)，并且用以下等式fu，bl(fu，br)＝(1/D)/[(1/fu-1)+1/D)]根据测量的匀浆和稀释的血液中的fu计算未稀释的血液和组织中的测试化合物的未结合部分(fu，bl和fu，br)。D是稀释因子。
短期口服吸收(SOA)模型是用于鉴定一种化合物的脑渗透的体内筛选模型。用1％甲基纤维素中的2mg/kg的化合物向六只雄性wistar大鼠口服给药。在给药0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时以及7小时之后，从大池收集脑脊液(CSF)，并且经由心脏穿刺将血液样品(＞60μL/时间点/每个部位)收集到单独的EDTA凝固试管中，并且然后立即用3倍体积的水进行稀释。收获脑组织并且在3倍体积的磷酸盐缓冲盐水(pH为7.4)中均质化。在LC/MS/MS分析之前，将所有样品存储在约-70℃下。
通过加标空白血液、脑匀浆以及0.2ng/mL至500ng/mL的人工CSF制备标准品。通过添加3倍体积的含有内标(40ng/mL地塞米松和40ng/mL双氯芬酸)的冷乙腈来沉淀均质化的脑组织连同血液样品，并且用100μL含有内标的冷乙腈来沉淀10μL的CSF样品。在涡旋2min并且在14,000rpm离心5min之后，通过LC/MS/MS分析上清液。在每批来自血液样品分析的开始和结束处运行两组标准曲线。针对脑样品和CSF样品，连同测试样品一起制作标准曲线。
在口服给药之后，通过啮齿类中的AUC脑/AUC血液测量被表示为脑/血液比(Kp，脑)的总脑水平。通过体外血液和脑结合测定来确定生物基质中测试化合物的游离部分。通过以下等式计算Kp，uu脑和Kp，uu CSF∶Kp，uu脑＝AUC脑/AUC血液×(fu，脑/fu.血液)并且Kp，uu CSF＝AUCCSF/(AUC血液×fu.血液)。
在下表中显示了针对本发明的实施例测定的数据以及针对AZD9291获得的数据：
表2本发明的实施例、AZD9291的血脑屏障渗透性实验数据
化合物 K<sub>p，uu脑</sub> K<sub>p，uu</sub><sub>CSF</sub>
AZD9291 0.35 0.58
实施例5 0.77 0.84
实施例13 0.82 0.93
实施例15 0.45 0.61
实施例16 0.90 1.09
实施例21：使用人体肝脏微粒体进行化合物稳定性的评价。
将实施例化合物的肝微粒体酶稳定性与Osimertinib(AZD9291)进行比较。
测定系统：本发明化合物的代谢稳定性利用由男女混合的肝脏微粒体用1mMNADPH进行试验。样品使用质谱仪进行分析。将HRMS用于确定峰面积响应比率(对应于试验化合物或对照物的峰面积除以分析内标的峰面积)而不运行标准曲线。为了检测到所有的可能代谢物，在适当的m/z范围内进行HRMS扫描。
测定条件：该测定用一次孵育(N＝1)进行。将试验化合物在37℃下在含有0.5毫克/毫升肝脏微粒体蛋白的缓冲液中孵育。通过加入辅因子引发反应，并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样，平行孵育阳性对照物(5μM睾丸素)并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样。
测定质量控制：平行进行对照化合物睾丸素以证实(肝脏)微粒体的酶活性。最终时间点后，利用荧光测定法来确认NADPH添加到反应混合物中。对照物的T1/2满足可接受的内标。
分析方法：
液相色谱柱：Thermo BDS Hypersil C18 30X 2.0mm，3μm，具有保护柱M.P.，缓冲液:25mM甲酸钠缓冲液，pH 3.5；
水相(A)：90％水，10％缓冲液；
有机相(B)：90％乙腈，10％缓冲液；
流速：300微升/分钟
自动进样器：注射体积10微升
梯度程序参见表5。
表3梯度程序
时间(分钟) ％A ％B
0.0 100 0
1.5 0 100
2.0 0 100
2.1 100 0
3.5 100 0
通过使用人体肝微粒体，选取部分实施例化合物对代谢半衰期进行评价，如本发明中所述实施例1化合物表现出24小时的代谢半衰期，与Osimertinib(AZD9291)的23小时代谢半衰期相当，实施例5化合物表现出为31小时，实施例15化合物表现出34小时，实施例16化合物表现出41小时的代谢半衰期，均远大于Osimertinib(AZD9291)的23小时代谢半衰期。结果显示，相对较长的代谢半衰期使得它们具有降低医疗剂量和扩大给药时间间隔的潜能。
由实施例1-18化合物的具体IC50值及部分实施例化合物的血脑血脑屏障渗透性和代谢半衰期数据可知，对于通式(I)的化合物而言，连接基团和取代基团比如R1、R3、Z1基团及其位置对于化合物的药效学性能和代谢稳定性有着重要的影响。
尽管本发明通过之前的特定实施例进行了说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。

Claims (10)

1.一种以下通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002433671760000011
其中：
R1选自氢、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基和-P(＝O)XR4YR5，
其中，X或Y各自独立地选自N和O；
R4和R5各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C6-C12芳基、
Figure FDA0002433671760000012
其中，R6选自氢、C1-C8烷基；
R2选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基和氰基；
R3选自氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、卤素或氰基；
Z1或Z2独立选自N或C。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、乙酰基和P(O)XR4YR5；优选地，R1选自氢、甲基、异丙基、乙酰基和P(O)XR4YR5；其中，X、Y、R4、R5的定义如权利要求1中所述；
优选地，R4和R5各自独立地选自氢、C1-C4烷基、苯基、
Figure FDA0002433671760000013
Figure FDA0002433671760000014
优选地，R2选自氢、甲氧基、甲基、卤素和氰基；优选为氢或氟；
优选地，R3选自氢、甲氧基、甲基、乙氧基、三氟乙氧基、卤素和氰基；优选为甲氧基、乙氧基或三氟乙氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)化合物选自下列化合物：
Figure FDA0002433671760000021
其中，R1、R2和R3的定义如相应权利要求中所述；特别地，R2为氢或氟；R3为甲氧基或三氟乙氧基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
P(O)XR4YR5为P(O)OR4OR5，其中，R4和R5各自独立地选自氢和C1-C4烷基(特别是甲基、乙基和叔丁基)；或者
P(O)XR4YR5为P(O)OR4NR5，其中，R4为苯基，R5选自
Figure FDA0002433671760000022
其中，R6选自氢、C1-C8烷基(特别是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基、己基、2-乙基丁基)；特别地，R5选自
Figure FDA0002433671760000023
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述通式(I)化合物选自下列化合物：
Figure FDA0002433671760000024
Figure FDA0002433671760000031
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、水杨酸盐。
7.一种药物组合物，其含有选自根据权利要求1至6中任一项所述的化合物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物，尤其人类由EGFR激活型或耐药型突变体介导的疾病，特别是癌症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述癌症是基于EGFR抑制剂的现有疗法已产生一定程度的耐药性患者的癌症，选自非小细胞肺癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、胰腺癌转移性中的一种或多种。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求7所述的药物组合物在制备用于相比于野生型EGFR选择性地抑制EGFR激活型或耐药型突变的药物中的应用。
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