CN102812010B - 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类通式(I)表示的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，以及这类衍生物作为表皮生长因子受体(EGFR)突变体T790M的抑制剂和抗癌剂的应用。本发明还涉及其制备方法，以及包含所述喹唑啉衍生物的药物组合物和药物制剂。

Description

喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一类作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物，以及该衍生物作为表皮生长因子受体(EGFR)突变体T790M的抑制剂和抗癌剂的应用。本发明还涉及其制备方法，以及包含所述喹唑啉衍生物的药物组合物。
背景技术
癌症被认为是细胞内信号传导系统或信号传导机制的疾病。癌症的最常见病因是一系列的缺损，所述缺损可以是蛋白质的缺损(当其突变时)，或者是对细胞内蛋白质的量的调节的缺损，从而使蛋白过度产生或产生不足。细胞表面受体的突变(该突变通常通过酪氨酸激酶将信号传递到细胞内)可导致激酶在缺乏配体的条件下被激活，并传递事实上并不存在的信号。或者，许多受体酪氨酸激酶可在细胞表面过度表达，导致对弱信号的过强响应。
肺癌是工业国家中导致癌症死亡的首要原因。依据细胞在显微镜下的表现，肺癌被分为两种主要类型，非小细胞肺癌和小细胞肺癌。近80％的肺癌属于非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC为美国、日本和西欧癌症致死的主要原因，早期患者手术难，且易复发。化学疗法在生存率方面能提供适度的帮助，但是毒性太大，因此迫切需要特异性地靶向涉及肿瘤生长的治疗剂(Schiller JH等，N.Engl.J.Med.，346：92-98，2002)。
表皮生长因子受体(EGFR)被确认为在细胞生长和增殖过程中至关重要的驱动因素。表皮生长因子受体家族由EGFR(Erb-B1)、Erb-B2(HER-2/neu)、Erb-B3和Erb-B4组成。表皮生长因子受体与大部分癌症的疾病进程有关，如肺癌、结肠癌、乳腺癌等。EGFR的过度表达和突变已被明确证实是预后不好的乳腺癌的主要危险因素。此外，已证实该受体家族的所有四个成员均可与该家族的其它成员聚合为异源二聚体，形成信号传导复合物，如果该家族中有一个以上的成员在恶性肿瘤中过度表达，便可导致协同的信号传导作用。
EGFR属于蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族，蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶。蛋白酪氨酸激酶在正常细胞生长中起作用。EGFR的过度表达或突变，导致受体在缺乏配体的条件下被激活，使某些蛋白发生磷酸化，产生了细胞分裂的信号。因此，EGFR通过自身酪氨酸激酶的作用，导致了弱信号的过度放大，引起了细胞的过量增殖。
作为潜在抗癌治疗药物的特异性PTK抑制剂倍受关注。目前上市的EGFR可逆性抑制剂的典型代表是2003年上市的吉非替尼(Gefitinib，商品名为Iressa，由AstraZeneca UK Ltd.开发)，2004年上市的埃罗替尼(Erlotinib，商品名为Tarceva，由Genentech，Inc.和OSI Pharmaceuticals，Inc.开发)，和2007年上市的拉帕替尼(Lapatinib，商品名为Tykerb，由GlaxoSmithKline开发)，其结构如下面的“上市或在研的EGFR抑制剂结构一览”所示。它们均产生令人鼓舞的临床结果，分别用于NSCLC和乳腺癌的治疗(Sordella R等，Science，305：1163-1167，2004；Pao，W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，101：13306-13311，2004)。临床研究证明，吉非替尼、埃罗替尼对EGFR发生缺失或点突变(L858R)的NSCLC患者有良好的治疗作用。然而，它们的局限在于患者在接受治疗后产生耐药(Kobayashi，M.等，N.Engl.J.Med.，352：786-792，2005)，使得此类抑制剂在临床上的进一步应用受到限制。研究表明，50％的吉非替尼、埃罗替尼治疗后耐药性的产生与EGFR发生二次突变(T790M)相关(Pao，W.等，Plos Med.，2：1-11，2005)，可逆抑制剂失去疗效。
T790M位于EGFR与ATP结合口袋的入口，其边链的大小直接影响EGFR和ATP的结合能力。T790M突变在空间上阻碍EGFR抑制剂与ATP结合位点的作用，增加EGFR对ATP的亲和力，从而使细胞对EGFR抑制剂产生耐药(Cai-Hong Yun等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，105：2070-2075，2008)。
中国专利CN100503580C描述了作为酪氨酸激酶不可逆抑制剂的喹唑啉类化合物，结构通式如下式(a)所示：
中国专利CN1177833C公开了一类取代的间二氮杂萘衍生物，及其在抗肿瘤治疗中的应用，结构通式如下式(b)所示：
与可逆性EGFR抑制剂相比，不可逆EGFR抑制剂具有非常突出的优点。不可逆EGFR抑制剂可长时间地抑制EGFR，只受到受体再结合(也称为恢复)的正常速率的限制。有研究发现，不可逆EGFR抑制剂可通过麦克尔加成反应与EGFR上半胱氨酸残基(Cys797)共价结合，使不可逆EGFR抑制剂与ATP结合位点扩大，从而能在一定程度上克服T790M突变引起的耐药性(Li D等，Oncogene，27：4702-4711，2008)。目前在研的不可逆EGFR抑制剂包括HKI-272(Wyeth开发)、EKB-569(Wyeth开发)、CI-1033(Pfizer开发)、BIBW2992(Boehringer Ingelheim开发)和PF00299804(Pfizer开发)等，其结构如下面的“上市或在研的EGFR抑制剂结构一览”所示。
然而，能够抑制EGFR T790M的不可逆EGFR抑制剂，通常带来较大的毒副作用，如腹泻、皮疹、恶心、厌食、虚弱无力(Besse，B.等，Eur.J.Cancer Suppl.，6，64，abstr.203，2008；Janne，P.A.等，J.Clin.Oncol.，25：3936-3944，2007)，由此中断药物开发，如Pfizer的CI-1033。据文献报道，BIBW2992和PF00299804具有显著的抗肿瘤活性，不仅能抑制EGFR的活性，而且能抑制EGFR T790M的活性，目前分别在进行临床III期和临床II期试验，(Li D等，Oncogene，27：4702-4711，2008；Andrea J.Gonzales等，Mol.Cancer Ther.，7：1880-1889，2008)。BIBW2992能同时抑制EGFR1和HER2，PF00299804能同时抑制HER-1、HER-2和HER-4受体。
上市或在研的EGFR抑制剂结构一览
上述上市或在研的可逆或不可逆EGFR抑制剂主要结构类型为喹唑啉类化合物。目前已报道的喹唑啉类EGFR抑制剂均为野生型EGFR的ATP竞争型抑制剂，非特异性作用于EGFR T790M，由此导致一些副反应的发生。最近研究人员报道了一类嘧啶类的特异性作用于EGFR T790M的不可逆EGFR抑制剂，结构如下式(c)所示。与现有的苯胺喹唑啉类EGFR抑制剂相比，此类嘧啶化合物对EGFR T790M的抑制活性提高了30-100倍，对野生型EGFR的抑制活性降低了100倍(Wenjun Zhou等，Nature，462：1070-1074，2009)。
为克服已上市EGFR抑制剂类药物，如吉非替尼、埃罗替尼治疗肿瘤后产生的耐药性问题，研究特异性抑制EGFR T790M的小分子抑制剂已成为当前抗肿瘤领域的迫切需要。本发明人在研究EGFR抑制剂的过程中，惊喜地发现了一类与现有公开的喹唑啉化合物相类似的化合物，但却表现出能特异性作用于EGFR L858R/T790M，对EGFRL858R/T790M的抑制活性显著高于对野生型EGFR的抑制活性，表现出很好的选择性。预期此类抑制剂将会有好的疗效，而又有低的毒副作用，有望治疗和克服临床上应用吉非替尼、埃罗替尼后产生的耐药性问题。是针对耐药突变体的特异性治疗制剂，具有良好的开发前景。
发明内容
本发明提供新的通式(I)化合物及其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷氧基；
R2选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基；
R3为卤素。
本发明还提供所述通式(I)化合物的制备方法，包括下列步骤：
A.使化合物(Ia)和化合物(Ib)在常规条件下进行亲核取代反应得到化合物(Ic)；
B.将化合物(Ic)用常规还原剂，如铁粉还原，得到化合物(Id)；以及
C.将化合物(Id)与酰卤，例如酰氯，反应得到目标化合物(I)；
式中R1、R2和R3与上述通式(I)化合物中的定义相同。
本发明还提供药物组合物，它含有上述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明还提供本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为治疗哺乳动物以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病、特别是肿瘤的药物，以及本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病、特别是肿瘤的药物方面的应用。
本发明还提供治疗哺乳动物以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病的方法，包括给需要此治疗的个体施用所述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供治疗哺乳动物肿瘤的方法，包括给需要此治疗的个体施用所述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明通式(I)化合物的一个实施方案中，R1选自氢、卤素、C1-C4烷基和卤素取代的C1-C4烷基。
在本发明通式(I)化合物的一个优选的实施方案中，R1选自氢或C1-C4烷基；在更优选的方案中，R1选自氢或甲基。
在本发明通式(I)化合物的另一个优选的实施方案中，R2选自氢或C1-C4烷氧基；在更优选的方案中，R2选自氢或甲氧基。
在本发明通式(I)化合物的另一个优选的实施方案中，R3为氯。
在本发明通式(I)化合物的更为优选的实施方案中，R1选自氢或甲基，R2选自氢或甲氧基，以及R3为氯。
在本发明中，作为通式(I)所表示的化合物，更加优选的具体化合物为：
N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-巴豆酰胺；
N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-巴豆酰胺；
N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺，
以及它们药学上可接受的盐。
在本发明中，术语“C1-C4烷基”是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“C1-C4烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
在本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐为式(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者是使纯化的化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应，再将形成的盐分离来制备。代表性酸加成盐包括，但不限于，例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。
所述碱加成盐为式(I)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐，包括与氨(NH3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如：甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物(例如人)，可以采用口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(例如以粉剂、软膏剂或滴剂等剂型)等方式。
本发明化合物的给药剂量可以为大约0.05-50mg/kg体重/天，例如0.1-45mg/kg体重/天，0.5-35mg/kg体重/天等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体剂型，包括，但不限于，胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明化合物或其药学上可接受的盐与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)，如柠檬酸钠或磷酸二钙混合，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂中，也可包含缓冲剂。
所述固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材，如肠衣和其它本领域公知的材料来包衣。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的物质包括例如聚合物质和蜡类物质。必要时，本发明化合物或其药学上可接受的盐也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括，但不限于，例如药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂等。除了作为活性化合物的本发明化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型还可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，这些剂型中也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料等。
除了本发明化合物或其药学上可接受的盐外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以配制为用于肠胃外注射的剂型，包括，但不限于，例如生理上可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物及其药学上可接受的盐也可以配制为用于局部给药的剂型，包括例如软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂等。本发明化合物或其药学上可接受的盐可在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明还提供药物组合物，它含有上述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂，其中通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量可以为0.01-1000mg，例如0.05-800mg、0.1-500mg、0.1-300mg、0.1-200mg、0.05-150mg、0.05-50mg等。
本发明药物组合物可以采用常规方法，通过将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合来制备。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他抗肿瘤药物组合。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)等。待组合的各成分可同时或顺序地给予，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明化合物和一种其它活性剂的组合，而且也包括本发明化合物和两种或更多种其它活性剂的组合。
经激酶抑制实验(酶联免疫吸附测定法)，证明本发明化合物对EGFR T790M具有特异性抑制作用。
此外，通过对耐药性肿瘤细胞，如非小细胞肺癌细胞H1975体外增值抑制实验，证明本发明化合物具有癌细胞增殖抑制作用，可用作治疗以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病、特别是肿瘤例如癌症的药物。所述肿瘤包括但不限于，例如肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌等，尤其对于表皮生长因子受体790位苏氨酸突变为蛋氨酸(EGFR T790M)的肿瘤类型有更好的应用。举例来说，本发明化合物可作为和用于制备治疗非小细胞肺癌(EGFR T790M)的药物。可用于克服临床上应用吉非替尼、埃罗替尼后由EGFR T790M引起的耐药性问题。
本发明化合物抑制癌细胞增殖的药效可用常规方法测定，一种常用的评价方法为磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)蛋白染色法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比分别为重量份和重量百分比。
具体实施方式
实施例1：N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-巴豆酰胺的制备
在一个装有冷凝装置的烧瓶中，加入1.37g(5.6mmol)原料(Ia-1)4-羟基-3-氯苯胺和1.20g(5.7mmol)原料(Ib-1)6-硝基-7-甲氧基-4-氯-喹唑啉以及80ml异丙醇，待原料溶解后回流反应3h，体系中析出大量黄色固体，过滤，将得到的固体用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH＝8后将其真空干燥，经鉴定，确认该化合物为(Ic-1)。
在一个装有回流冷凝装置的烧瓶中加入1.60g(3.77mmol)上述(Ic-1)化合物，1.05g(18.85mmol，5eq)还原铁粉，2ml冰醋酸和40ml甲醇，于85℃油浴中回流反应2.5h后，过滤除去铁粉，滤液用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗，将有机相干燥浓缩，得到黄色固体，经鉴定，确认该化合物为(Id-1)。
在一个100ml烧瓶中，在冰浴冷却下加入1.2g(3.04mmol)上述(Id-1)化合物，0.8ml(6.1mmol，2eq)三乙胺，1.02ml(12.1mmol，4eq)巴豆酰氯，和40ml THF，逐渐升至室温反应，3h后，停止反应，过滤，将得到的固体水洗至中性，干燥，得到1.0g固体。经鉴定，确认该化合物为(1)，收率67％。
H1-NMR(400MHz，CDCl3+DMSO)：δ8.64(s，1H)，8.47(s，1H)，8.07(d，1H)，7.51(s，1H)，7.23(s，1H)，7.02-7.00(d，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.78-6.75(d，1H)，5.97-5.93(dd，1H)，3.57(s，3H)，1.84-1.82(d，3H)。
ESI(+)：385。
实施例2：N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-巴豆酰胺的制备
在一个装有冷凝装置的烧瓶中，加入1.37g(5.6mmol)原料(Ia-1)4-羟基-3-氯苯胺和1.20g(5.7mmol)原料(Ib-2)6-硝基-4-氯-喹唑啉以及80ml异丙醇，待原料溶解后回流反应3h，体系中析出大量黄色固体，过滤，将得到的固体用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH＝8后将其真空干燥。经鉴定，确认该化合物为(Ic-2)。
在一个装有回流冷凝装置的烧瓶中加入1.60g(3.77mmol)上述(Ic-2)化合物，1.05g(18.85mmol，5eq)还原铁粉，2ml冰醋酸和40ml甲醇，于85℃油浴中回流反应2.5h后，过滤除去铁粉，滤液用乙酸乙酯稀释，碳酸氢钠溶液洗涤，水洗。将有机相干燥浓缩，得到黄色固体。经鉴定，确认该化合物为(Id-2)。
在一个100ml烧瓶中，在冰浴冷却下加入1.2g(3.04mmol)上述(Id-2)化合物，0.8ml(6.1mmol，2eq)三乙胺，1.02ml(12.1mmol，4eq)巴豆酰氯和40ml THF，逐渐升至室温反应，3h后，停止反应，过滤，将得到的固体水洗至中性，干燥，得到1.1g固体。经鉴定，确认该化合物为(2)，收率68％。
H1-NMR(400MHz，CDCl3+DMSO)：δ8.69(s，1H)，8.57(s，1H)，8.10(s，3H)，7.71-7.64(d，2H)，6.99-6.94(s，1H)，6.78-6.75(d，1H)，5.84-5.80(d，1H)，1.84(d，3H)。
ESI(+)：355。
实施例3：N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制备
在一个100ml烧瓶中，在冰浴冷却下加入1.2g(3.04mmol)上述实施例2的(Id-2)化合物，0.8ml(6.1mmol，2eq)三乙胺，1.02ml(12.1mmol，4eq)丙烯酰氯和40ml THF，逐渐升至室温反应，3h后，停止反应，过滤，将得到的固体水洗至中性，干燥，得到1.1g固体。经鉴定，确认该化合物为(3)，收率68％。
H1-NMR(400MHz，CDCl3+DMSO)：δ8.63(s，1H)，8.53(s，1H)，8.14(s，3H)，7.71-7.64(dd，2H)，7.23(s，1H)，7.06-7.02(m，2H)，6.78-6.76(d，1H)，5.92-5.89(d，1H)，5.54-5.48(m，1H)。
ESI(+)：341。
实施例4：N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺的制备
在一个100ml烧瓶中，在冰浴冷却下加入1.2g(3.04mmol)上述实施例1的(Id-1)化合物，0.8ml(6.1mmol，2eq)三乙胺，1.02ml(12.1mmol，4eq)丙烯酰氯和40ml THF，逐渐升至室温反应，3h后，停止反应，过滤，将得到的固体水洗至中性，干燥，得到1.1g固体。经鉴定，确认该化合物为(4)，收率68％。
H1-NMR(400MHz，CDCl3+DMSO)：δ8.61(s，1H)，8.46(s，1H)，8.11(s，3H)，7.51(s，1H)，7.23-7.22(s，1H)，7.06-7.05(d，1H)，7.01-6.99(d，1H)，6.78-6.75(d，1H)，6.56-6.52(dd，1H)，5.92-5.89(dd，1H)，3.57(s，3H)。
ESI(+)：371。
测试实施例1：EGFR酪氨酸激酶抑制活性检测
酶反应底物Poly(Glu，Tyr)4∶1包被酶标板，T-PBS洗板三次，于37℃烘箱中干燥；每孔依次加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液、梯度浓度的溶剂对照、待测化合物或阳性对照(Lapatinib，GSK)、以及受试酪氨酸激酶(野生型EGFR或EGFR T790M/L858R)，启动反应，置37℃摇床反应1小时，T-PBS洗板三次；加入抗体PY99于37℃反应1h，T-PBS洗板三次，加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG于37℃反应1h，T-PBS洗板三次；加入OPD显色液，室温避光反应1-10min；加入2M H2SO4中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪VERSAmax测A492值。样品的抑制率通过下式求得：
通过换算，获得测试化合物对于野生型EGFR或EGFR T790M/L858R的IC50值：
化合物 野生型EGFR IC50(nM) EGFR T790M/L858R IC50(nM)
Lapatinib(对照) 1.5 ＞5000
实施例3化合物 ＞100 ＜10
测试结果表明：本发明化合物对人EGFR T790M/L858R具有很强的抑制作用，对野生型EGFR的抑制作用很弱，具有良好的选择性。
测试实施例2：耐药性非小细胞肺癌细胞增值抑制实验
将处于对数生长期的人非小细胞肺癌H1975细胞以约5500个/孔的密度接种于96孔培养板，180μl/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的溶媒对照及无细胞调零孔。贴壁生长24hr再加实施例化合物20μl/孔，细胞在10％Hyclone胎牛血清、37℃、5％CO2条件下培养72hr。加入50％的冷三氯乙酸(TCA)50μl，4℃放置1小时，固定细胞。倾去液体，用蒸馏水轻缓洗涤5次，空气中自然干燥。加入由1％冰醋酸配制的SRB 4mg/ml溶液100μl/孔，室温中染色15分钟。弃上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气中干燥。每孔加入150μl的10mM的Tris溶液(pH 10.5)，溶解结合的SRB。酶标仪510nm波长下测定OD值，通过计算获得实施例化合物对于H1975细胞的IC50值介于0.5-5μM。
申请人已对本发明作了完整详细的说明。本文中提及的所有文献和出版物均通过援引将其全文或相关部分引入本文。
显而易见，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以在不违背本发明的精神和范围的情况下对本发明做出各种修饰、修改和改变。这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.如以下通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
式中：
R1代表氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷基或卤素取代的C1-C4烷氧基；
R2代表氢、卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素取代的C1-C4烷氧基；
R3为卤素。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢、卤素、C1-C4烷基、卤素取代的C1-C4烷基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢或C1-C4烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自氢或C1-C4烷氧基。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氯。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢或甲基，R2选自氢或甲氧基，以及R3为氯。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-巴豆酰胺；
N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-巴豆酰胺；
N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺；
N-[4-(3-氯-4-羟基-苯基氨基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基]-丙烯酰胺。
8.权利要求1化合物的制备方法，包括下列步骤：
A.使化合物(Ia)和化合物(Ib)在常规条件下进行亲核取代反应得到化合物(Ic)；
B.将化合物(Ic)用常规还原剂还原，得到化合物(Id)；以及
C.将化合物(Id)与酰卤反应得到目标化合物(I)；
式中R1、R2和R3与权利要求1中的定义相同。
9.药物组合物，它包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物方面的应用，所述肿瘤表现为表皮生长因子受体790位苏氨酸突变为蛋氨酸(EGFR T790M)。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗非小细胞肺癌药物方面的应用，所述非小细胞肺癌表现为表皮生长因子受体790位苏氨酸突变为蛋氨酸(EGFR T790M)。
12.权利要求1-7之任一项的化合物或权利要求9的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物以异常erbB家族PTKs活性为特征的疾病的药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8889666B2 (en) * 2012-02-23 2014-11-18 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolyl pyrrolo pyrimidyl condensed-ring compound and salt thereof
CN103987700B (zh) * 2012-03-09 2016-08-31 江苏豪森药业集团有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
CN102659764A (zh) * 2012-04-16 2012-09-12 中国科学院广州生物医药与健康研究院 酪氨酸激酶不可逆抑制剂及其制备方法和用途
CN105073752B (zh) 2013-02-22 2017-08-15 大鹏药品工业株式会社 制备三环化合物的方法以及可通过所述制备方法制备的三环化合物
SG11201506531WA (en) * 2013-03-14 2015-09-29 Pfizer Combination of an egfr t790m inhibitor and an egfr inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer
US9714235B2 (en) * 2013-07-18 2017-07-25 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazoline derivatives, compositions thereof, and use as pharmaceuticals
CN110372666B (zh) * 2018-04-13 2022-11-08 华东理工大学 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1161330A (zh) * 1996-02-05 1997-10-08 美国氰胺公司 取代的间二氮杂萘衍生物
WO2007054550A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CN1972688A (zh) * 2004-05-06 2007-05-30 沃尼尔·朗伯有限责任公司 4－苯胺基－喹唑啉－6－基－酰胺类化合物
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1161330A (zh) * 1996-02-05 1997-10-08 美国氰胺公司 取代的间二氮杂萘衍生物
CN1972688A (zh) * 2004-05-06 2007-05-30 沃尼尔·朗伯有限责任公司 4－苯胺基－喹唑啉－6－基－酰胺类化合物
WO2007054550A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CN101003514A (zh) * 2006-01-20 2007-07-25 上海艾力斯医药科技有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法及用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D Li,等.BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highlyeffective in preclinical lung cancer models.《Oncogene》.2008,第27卷第4702-4711页,具体参见第4703页table1. *

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