TWI788141B - 製備奥希替尼(osimertinib)或其鹽的改良方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供用於製備奥希替尼(osimertinib)或其鹽，尤其甲磺酸奥希替尼之改良製程及方法。該等改良製程不需要分離式(III)之不穩定苯胺中間物且使得能夠直接偶合以形成式(II)之醯胺產物：

Description

製備奥希替尼(OSIMERTINIB)或其鹽的改良方法
本發明提供用於製備奥希替尼(osimertinib)或其鹽之改良方法。
奥希替尼(AZD9291，商品名泰格莎(Tagrisso))為首個獲批用於治療患有轉移性表皮生長因子受體(EGFR) T790M突變陽性非小細胞肺癌(NSCLC)之患者的藥品。根據FDA基於腫瘤反應率及反應持續時間的加速批准程序，奥希替尼係批准用於指定用途。奥希替尼亦用作轉移性EGFR L858R突變陽性或外顯子19缺失陽性NSCLC患者之一線治療，該NSCLC必須藉由FDA批准的測試進行偵測。泰格莎以40 mg及80 mg錠劑之形式出售。每個錠劑含有47.7 mg甲磺酸奥希替尼(等效於40 mg奥希替尼)或95.4 mg甲磺酸奥希替尼(等效於80 mg奥希替尼)。泰格莎錠劑亦含有各種非活性成分，包括微晶纖維素、甘露糖醇、經低取代之羥丙基纖維素及硬脂醯反丁烯二酸鈉。
奥希替尼之合成由於多個官能基存在於化學結構中而具有挑戰性且昂貴。此項技術中已報告兩種用於製備奥希替尼或其甲磺酸鹽之主要合成方法。
第一方法揭示於 J. Med. Chem. 2014, 57, 8249-8267中，如 圖 1之流程1中所概述。因此，合成化合物 3需要2-戊醇作為溶劑，其為極昂貴的。此外，亦需要微波加熱將化合物 3轉化為化合物 4，這不適用於大規模製造操作。此外，藉由Fe/氯化銨還原化合物 4中之硝基對環境有害且在生產工廠中難以操作。最後，用丙烯醯氯醯胺化化合物 5係效率低下的，只有39%之低分離產率。
一種改良方法揭示於WO 2013/014448 A1中，如 圖 2之 流程 2中所示。首先，使用在DMAc中之i-Pr 2NEt代替用於將化合物 3轉化為化合物 4之微波加熱，從而輕易實現規模放大至幾百毫克規模。另外，化合物 5使用3-氯丙醯氯醯胺化提供化合物 6，其隨後在Et 3N存在下發生消除，得到奥希替尼。即使化合物 5轉化為奥希替尼需要兩個步驟(相對於一個步驟)，總產率依然自39%提高至89%。
為解決由Fe/氯化銨還原化合物 4中之硝基所產生之問題，WO 2017/134051 A1中揭示藉助於氫化之改良方法，如 圖 3之 流程 3中所示。此改良方法已允許大規模生產可行，同時避免將會殘留在反應混合物中之基於鐵之殘餘物。
鑒於前述內容，仍需要一種以商業上可接受的產率、增加的效率及較低毒性的化學品製造奥希替尼或其鹽，尤其甲磺酸奥希替尼的改良方法。
在第一態樣中，本發明提供一種用於製備由式(I)表示之奥希替尼：
Figure 02_image005
， 或其鹽之方法，該方法包括： 2a)  使由式(IV-1)表示之化合物：
Figure 02_image008
， 與氫源及過渡金屬催化劑在第一溶劑中接觸以形成由式(III)表示之化合物：
Figure 02_image010
； 2b)  使該式(III)之化合物與3-氯丙醯氯及第一鹼反應以形成由式(II)表示之化合物：
Figure 02_image012
； 3)  將該式(II)之化合物轉化為式(I)之奥希替尼；以及 4)  視情況將式(I)之奥希替尼轉化為其鹽， 其中HA為式(III)化合物及式(IV-1)化合物中之每一者之酸加成鹽；且步驟2a)及2b)以一鍋式進行。
在第二態樣中，本發明提供一種用於製備由式(I)表示之奥希替尼：
Figure 02_image014
， 或其甲磺酸鹽之方法， 該方法包括： 1)  使式(IV)化合物：
Figure 02_image016
， 與CH 3SO 3H在乙醇中接觸以形成由式(IV-1a)表示之化合物：
Figure 02_image018
； 2a)  用氫氣及碳載Pd(0)在乙醇中氫化該式(IV-1a)化合物以形成由式(III-1a)表示之化合物：
Figure 02_image020
； 2b)  使該式(III-1a)化合物與3-氯丙醯氯及NaHCO 3在乙醇及水中反應以形成由式(II)表示之化合物：
Figure 02_image022
； 3)  在乙腈中用三甲胺處理該式(II)之化合物以提供式(I)之奥希替尼；以及 4) 視情況使用CH 3SO 3H將式(I)之奥希替尼轉化成其甲磺酸鹽，其中步驟2a)及2b)以一鍋式進行。
在第三態樣中，本發明提供一種由式(IV-1a)表示之化合物：
Figure 02_image024
。
在第四態樣中，本發明提供一種由式(III-1a)表示之化合物：
Figure 02_image026
。
I. 綜述
本發明係關於一種用於製備奥希替尼或其鹽，尤其甲磺酸奥希替尼之改良方法。該改良方法適用於製造用於開發含有奥希替尼或其甲磺酸鹽之醫藥組合物的奥希替尼或其甲磺酸鹽。
更特定言之，在本發明之一個實施例中，如 圖 4之 流程 4中所示，改良之合成方法涉及氫化式(IV-1a)之甲磺酸鹽以得到式(III-1a)之甲磺酸鹽，其隨後直接在作為共溶劑之乙醇及水中經受醯胺化以得到式(II)之醯胺產物(亦即化合物 6)而無需分離式(III-1a)之不穩定中間物。此兩步驟一鍋式方法已以高純度以及極佳產率提供式(II)化合物。同時，此兩步驟一鍋式方法亦已簡化處理程序。在醯胺化、消除及鹽形成之後，在由式(IV)化合物(亦即，化合物 4)開始之大規模生產中分四個(4)步驟以99.87%純度及77%總產率獲得甲磺酸奥希替尼。
製備奥希替尼及其甲磺酸鹽中之最關鍵步驟為1)使式(IV)(亦即化合物 4)或式(IV-a)化合物中之硝基還原；及2)形成醯胺鍵，從而形成式(II)(亦即化合物 6)。先前例如WO 2013/014448 A1中已建立之用於還原硝基之方案需要使用鐵作為化學計量的還原劑，其不僅在大規模生產中產生大量廢料，而且使純化程序變得複雜。此外，諸如WO 2013/014448 A1及WO 2017/134051 A1兩者中之典型方案需要分離化合物 5之還原苯胺產物。然而，此苯胺中間物在空氣下由於其富電子性質而極其不穩定。因此，對於其分離需要特別小心，但不利的係仍可能導致產率下降。
本發明不需要分離苯胺中間物(化合物5或式(III-1a))。事實上，本發明方法能夠進行直接偶合以形成式(II)之醯胺產物(亦即化合物 6)。此外，將水作為共溶劑添加至此系統中，其不僅減少所形成雜質的量，亦提供更易於起作用的反應條件。因此，與相對應的式(IV)之游離形式(亦即，化合物 4)相比，使用式(IV-1a)之硝基化合物之甲磺酸鹽作為起始物質為化合物儲存提供更佳的穩定性。申請人亦已出乎意料地發現，式(IV-1a)之甲磺酸鹽之氫化可在不均質的條件下於適合有機溶劑中成功地進行，其中不存在水。因此，在所有上述優點之情況下，此兩步驟、一鍋式方法提供97.6%之總產率(自式(IV-1a)化合物至式(II)化合物)，其表示優於最佳已知方法之顯著改良。 II. 定義
「烷基」係指具有指定碳原子數(亦即，C 1 - 4意謂一至四個碳)之直鏈或分支鏈飽和脂族基。烷基可包括任何數目的碳，諸如C 1 - 2、C 1 - 3、C 1 - 4、C 2 - 3、C 2 - 4及C 3 - 4。舉例而言，C 1 - 4烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
「甲磺酸鹽(mesylate)」或「甲磺酸鹽(mesylate salt)」係指由甲磺酸(CH 3SO 3H或縮寫為MsOH)形成之鹽。
「接觸」係指使至少兩種相異物質接觸以使得其可反應之過程。然而，應瞭解，所得反應產物可由所添加試劑之間的反應直接產生或由來自一或多種所添加試劑之中間物產生，該中間物可在反應混合物中產生。
「氫化」係指添加氫(通常呈H 2形式)之還原反應。若有機化合物經氫化，則其將因含氫原子而變得更「飽和」。反應通常需要使用催化劑。
「醯胺化」係指導致醯胺形成之反應。
「催化劑」係指藉由降低活化能來提高化學反應之速率，但保持不被反應改變之物質。催化劑分類為均相或非均相的。均相催化劑為其分子與反應物分子分散於相同相中之催化劑。非均相催化劑為其分子不與反應物處於相同相中之催化劑，該等反應物通常為吸附至固體催化劑表面上之氣體或液體。適用於本發明之催化劑均為均相催化劑與非均相催化劑。
「金屬」係指元素週期表中的金屬元素，且可為中性的，或可由於價殼層中的電子比中性金屬元素價殼層中存在的電子更多或更少而為帶正電的。適用於本發明之金屬包括鹼金屬及過渡金屬。本發明中之鹼金屬包括鹼金屬陽離子。適用於本發明之鹼金屬陽離子包括Li +、Na +、K +及Cs +。適用於本發明之過渡金屬包括Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Y、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、La、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg及Ac。
「過渡金屬催化劑」係指由如本文所定義之可為中性或帶正電的過渡金屬構成之化合物。
「溶劑」係指能夠溶解溶質之物質，諸如液體。溶劑可為極性或非極性、質子性或非質子性的。極性溶劑通常具有大於約5之介電常數或大於約1.0之偶極矩，且非極性溶劑具有低於約5之介電常數或低於約1.0之偶極矩。質子溶劑之特徵在於具有可供移除之質子，諸如具有羥基或羧基。非質子溶劑缺乏此類基團。代表性極性質子溶劑包括醇(甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇等)、酸(甲酸、乙酸等)及水。代表性極性非質子溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙醚、1,4-二㗁 烷、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸及N-甲基吡咯啶酮。代表性非極性溶劑包括烷烴(戊烷、己烷等)、環烷烴(環戊烷、環己烷等)、苯及甲苯。其他溶劑適用於本發明。
「有機溶劑」係指能夠溶解水溶性及水不溶性有機化合物中之任一者或兩者的可與水混溶的或不可與水混溶的溶劑。
「非質子性溶劑」係指缺乏酸性氫之溶劑。因此，其不為氫鍵供體。非質子性溶劑之一些共同特徵為：溶劑可接受氫鍵，溶劑沒有酸性氫且溶劑溶解鹽。非質子性溶劑之實例包括(但不限於) N-甲基吡咯啶酮(NMP)、四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃(MeTHF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲亞碸(DMSO)、碳酸伸丙酯(PC)及六甲基磷醯胺(HMPA)。
「鹼」係指使水去質子化以產生氫氧根離子之官能基。適用於本發明之鹼包括有機鹼與無機鹼。例示性有機鹼包括如本文所定義之胺。例示性無機鹼包括如本文所定義之鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬碳酸鹽、三元鹼金屬磷酸鹽及二元鹼金屬磷酸鹽。本發明中適合作為鹼的胺包括如本文所定義之三級胺。
「三級胺」係指具有式N(R) 3之化合物，其中R基團可為烷基、芳基、雜烷基、雜芳基等，或兩個R基團一起形成 N-鍵聯之雜環烷基。R基團可相同或不同。三級胺之非限制性實例包括三乙胺、三正丁胺、 N , N-二異丙基乙胺、 N-甲基吡咯啶、 N-甲基嗎啉、二甲基苯胺、二乙基苯胺、1,8-雙(二甲胺基)萘、
Figure 110146655-A0304-12-01
啶及1,4-二氮雜雙環[2.2.2]-辛烷(DABCO)。
「鹼金屬碳酸氫鹽」係指一類由鹼金屬陽離子及碳酸氫根陰離子(HCO 3 -)構成之化合物。適用於本發明之鹼金屬碳酸鹽包括碳酸氫鋰(LiHCO 3)、碳酸氫鈉(NaHCO 3)、碳酸氫鉀(KHCO 3)及碳酸氫銫(CsHCO 3)。
「鹼金屬碳酸鹽」係指一類由鹼金屬陽離子及碳酸根陰離子(CO 3 2 -)構成之化合物。適用於本發明之鹼金屬碳酸鹽包括碳酸鋰(Li 2CO 3)、碳酸鈉(Na 2CO 3)、碳酸鉀(K 2CO 3)及碳酸銫(Cs 2CO 3)。
「三元鹼金屬磷酸鹽」係指一類由鹼金屬陽離子及磷酸根陰離子(PO 4 3 -)構成之化合物。適用於本發明之三元鹼金屬磷酸鹽包括磷酸三鈉(Na 3PO 4)及磷酸三鉀(K 3PO 4)。
「二元鹼金屬磷酸鹽」係指一類由鹼金屬陽離子及磷酸氫根陰離子(HPO 4 2 -)構成之化合物。適用於本發明之二元鹼金屬磷酸鹽包括磷酸氫二鈉(Na 2HPO 4)及磷酸氫二鉀(K 2HPO 4)。
「分離」係指自其經組合或混合之物質分離(元素或化合物)為純形式。 III. 方法
在第一態樣中，本發明提供一種用於製備由式(I)表示之奥希替尼：
Figure 02_image028
， 或其鹽的方法，該方法包括： 2a)  使由式(IV-1)表示之化合物：
Figure 02_image030
， 與氫源及過渡金屬催化劑在第一溶劑中接觸以形成由式(III)表示之化合物：
Figure 02_image032
； 2b)  使該式(III)之化合物與3-氯丙醯氯及第一鹼反應以形成由式(II)表示之化合物：
Figure 02_image034
； 3)  將該式(II)之化合物轉化為式(I)之奥希替尼；以及 4)  視情況將式(I)之奥希替尼轉化為其鹽， 其中HA為式(III)化合物及式(IV-1)化合物中之每一者之酸加成鹽；且步驟2a)及2b)以一鍋式進行。
酸加成鹽可藉由使此類化合物之中性形式與足量之所需酸(純的或適合惰性溶劑中)接觸來獲得。可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或磷酸及其類似物之無機酸的彼等鹽，以及衍生自如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及其類似物之有機酸的鹽。亦包括諸如精胺酸及其類似物之胺基酸的鹽，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及其類似物之有機酸的鹽。
在一些實施例中，式(III)化合物及式(IV-1)化合物中之每一者中的HA為甲磺酸(CH 3SO 3H)。
步驟2a)中之氫源可為氫氣或可原位產生。在一些實施例中，氫源為氫氣。
步驟2a)中之過渡金屬可由中性過渡金屬(亦即，具有零電荷)構成。在一些實施例中，過渡金屬催化劑為Ni(0)、Pd(0)或Pt(0)，其各自視情況位於碳上。在一些實施例中，過渡金屬催化劑為碳載Ni(0)、碳載Pd(0)或碳載Pt(0)。在一些實施例中，過渡金屬催化劑包括碳載Pd(0)。在一些實施例中，過渡金屬催化劑為碳載Pd(0)。
步驟2a)中之第一溶劑可為如本文所定義之任何合適的有機溶劑。在一些實施例中，第一溶劑為醇。在一些實施例中，第一溶劑為C 1 - 4烷基醇。在一些實施例中，第一溶劑包括乙醇。在一些實施例中，第一溶劑為乙醇。
步驟2a)之反應可在不存在水的情況下進行。在一些實施例中，步驟2a)之反應混合物實質上不含水。
一般而言，步驟2a)之氫化反應可在任何適合的溫度下進行。在一些實施例中，氫化反應在不低於30℃之溫度下進行。在一些實施例中，氫化反應在約40℃至約50℃之溫度下進行。在一些實施例中，氫化反應在約45℃之溫度下進行。
在完成步驟2a)之反應之後，可藉由過濾自反應混合物移除過渡金屬催化劑。在一些實施例中，藉由過濾移除過渡金屬催化劑。在一些實施例中，藉由過濾移除碳載Pd(0)。
來自步驟2a)之式(III)化合物可不經分離及/或純化即直接用於下一步驟。在一些實施例中，來自步驟2a)之式(III)化合物不經分離即直接用於步驟2b)中。在一些實施例中，來自步驟2a)之式(III)化合物不經純化即直接用於步驟2b)中。在一些實施例中，來自步驟2a)之式(III)化合物不經分離及純化即直接用於步驟2b)中。
步驟2b)之醯胺化反應可在包括第一溶劑之溶劑中進行。在一些實施例中，步驟2b)包括第一溶劑。在一些實施例中，步驟2b)包括第一溶劑及水。在一些實施例中，步驟2b)包括C 1 - 4烷基醇及水。在一些實施例中，步驟2b)包括乙醇及水。
步驟2b)中之鹼可為任何適合之鹼，包括胺及如本文所定義之無機鹼。例示性無機鹼包括如本文所定義之鹼金屬碳酸氫鹽、鹼金屬碳酸鹽、三元鹼金屬磷酸鹽及二元鹼金屬磷酸鹽。在一些實施例中，鹼為鹼金屬碳酸氫鹽。在一些實施例中，鹼為碳酸氫鋰(LiHCO 3)、碳酸氫鈉(NaHCO 3)、碳酸氫鉀(KHCO 3)及碳酸氫銫(CsHCO 3)。在一些實施例中，鹼為碳酸氫鈉(NaHCO 3)。
一般而言，步驟2b)之醯胺化反應可在任何適合的溫度下進行。在一些實施例中，醯胺化反應在不超過10℃之溫度下進行。在一些實施例中，醯胺化反應在約0℃至約10℃之溫度下進行。
在一些實施例中，存在步驟4)。在一些實施例中，方法包括：4)將式(I)之奥希替尼轉化為其甲磺酸鹽。
在一些實施例中，方法在步驟2a)之前進一步包括： 1) 使式(IV)化合物：
Figure 02_image036
， 與HA之酸在第二溶劑中接觸以形成式(IV-1)化合物。
HA之酸可為如上文所述用於形成酸加成鹽之酸。在一些實施例中，HA之酸為甲磺酸(CH 3SO 3H)。
步驟1)中之第二溶劑可為如本文所定義之任何合適的有機溶劑。在一些實施例中，第二溶劑為醇。在一些實施例中，第二溶劑為C 1 - 4烷基醇。在一些實施例中，第二溶劑包括乙醇。在一些實施例中，第二溶劑為乙醇。
關於如上文所描述之方法，在一些實施例中，式(IV-1)化合物為由式(IV-1a)表示之化合物：
Figure 02_image038
。
關於如上文所描述之方法，在一些實施例中，式(III)化合物為由式(III-1a)表示之化合物：
Figure 02_image040
。
在第二態樣中，本發明提供一種用於製備由式(I)表示之奥希替尼：
Figure 02_image042
， 或其甲磺酸鹽的方法，該方法包括： 1) 使式(IV)化合物：
Figure 02_image044
， 與CH 3SO 3H在乙醇中接觸以形成由式(IV-1a)表示之化合物：
Figure 02_image046
； 2a)  用氫氣及碳載Pd(0)在乙醇中氫化該式(IV-1a)化合物以形成由式(III-1a)表示之化合物：
Figure 02_image048
； 2b)  使該式(III-1a)化合物與3-氯丙醯氯及NaHCO 3在乙醇及水中反應以形成由式(II)表示之化合物：
Figure 02_image050
； 3)  在乙腈中用三甲胺處理該式(II)之化合物以提供式(I)之奥希替尼；以及 4) 視情況使用CH 3SO 3H將式(I)之奥希替尼轉化為其甲磺酸鹽， 其中步驟2a)及2b)以一鍋式進行。
在一些實施例中，來自步驟2a)之式(III-1a)化合物不經分離即直接用於步驟2b)中。在一些實施例中，來自步驟2a)之式(III-1a)化合物不經純化即直接用於步驟2b)中。在一些實施例中，來自步驟2a)之式(III-1a)化合物不經分離及純化即直接用於步驟2b)中。
在完成步驟2a)之後，在一些實施例中，藉由過濾移除碳載Pd(0)。
在一些實施例中，存在步驟4)。
儘管在實施例之描述(如 圖 4之 方案 4中示出)中提供了完整的合成流程，但熟習此項技術者應瞭解，本發明方法之所選擇步驟可獨立於起始物質或中間物之來源來進行。 IV. 化合物
在第三態樣中，本發明提供一種由式(IV-1a)表示之化合物：
Figure 02_image052
。
在第四態樣中，本發明提供一種由式(III-1a)表示之化合物：
Figure 02_image054
。 V. 實例
提供以下實例以進一步說明但不限制本發明。 實例 1 ： N -( 4 - 氟 - 2 - 甲氧基 - 5 - 硝基苯基 )- 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 3 - 基 )- 2 - 嘧啶胺( 化合物 3) 之製備
將3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚(化合物 1) (2.50 kg，10.26 mol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(化合物 2) (1.91 kg，10.26 mol)、甲磺酸(1.18 kg，12.28 mol)及1,4-二㗁烷(42.5 L)之混合物加熱至80℃且攪拌5小時。添加DIPEA(2.92 kg，22.60 mol)。過濾所得混合物，且隨後在真空下乾燥，得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺(化合物 3) (3.67 kg，89.7%產率)。 實例 2 ： N1 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )- 5 - 甲氧基 - N1 - 甲基 - N4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 )- 2 - 硝基 苯 - 1 , 4 - 二胺( IV)( 亦即化合物 4) 之 製備
將N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺(化合物 3) (1.80 kg，4.58 mol)、N,N,N'-三甲基-1,2-乙二胺(0.61 kg，6.00 mol)、DIPEA(0.77 kg，5.96 mol)及DMAc(12.6 L)之混合物加熱至80℃且攪拌5小時。添加NaOH水溶液。過濾所得混合物，且隨後在真空下乾燥，得到N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺( IV，化合物 4) (2.12 kg，97.4%產率)。 實例 3 ： N1 -( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 )- 5 - 甲氧基 - N1 - 甲基 - N4 -( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 )- 2 - 硝基苯 - 1 , 4 - 二胺( IV - 1a) 之製備
將N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺( IV，化合物 4) (2.00 kg，4.21 mmol)及EtOH(16.0 L)之混合物加熱至45℃且添加MsOH(0.40 kg，0.27 L)於EtOH(4.0 L)中之溶液。使所得混合物冷卻至室溫，之後過濾，隨後在真空下乾燥，得到N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺甲磺酸鹽( IV - 1a) (2.30 kg 93.0%產率)。 實例 4 ： 3 - 氯 - N ( 2 - (( 2 -( 二甲胺基 ) 乙基 ) 甲胺基 )- 4 - 甲氧基 - 5 - (( 4 -( 1 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 3 - 基 ) 嘧啶 - 2 - 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 丙醯胺 ( II ) ( 亦即化合物 6 ) 之製備
在H 2下在45℃下將N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺甲磺酸鹽( IV - 1a) (0.210 kg，367.4 mmol)、10% Pd/C(6.3 g)及EtOH(1470 mL)之混合物氫化13小時。向溶液中添加H 2O，且經由矽藻土(Celite)過濾混合物。用EtOH/H 2O洗滌矽藻土層以獲得N1-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,2,4-三胺( III - 1a)溶液。在冷卻條件下向化合物( III - 1a)溶液中添加3-氯丙醯氯(60.6 g，477.6 mmol)、丙酮及NaHCO 3水溶液。過濾所得混合物且在真空下乾燥，獲得3-氯-N-(2-((2-二甲胺基)乙基)甲胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙醯胺( II，化合物 6) (0.212 kg，97.6%產率)。 實例 5 ： 奥希替尼之 製備
將3-氯-N-(2-((2-(甲胺基)乙基)甲胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙醯胺( II，化合物 6) (93.96 g，163.0 mmol)於乙腈(940 mL)中之混合物及Et 3N(49.48 g，489.0 mmol)加熱至回流且在此溫度下攪拌。反應完成後，將反應混合物冷卻至20℃至30℃。向所得混合物中添加水。濾出固體，且隨後在真空下乾燥，獲得奥希替尼(75.13 g，85.80%產率)。 實例 6 ：甲磺酸奥希替尼之製備
在50℃下使奥希替尼(10 g，20 mmol)與MsOH(1.92 g，20.00 mmol)於丙酮(103.4 mL)及水(10 mL)中反應。藉由過濾收集固體，且隨後在真空下乾燥，得到甲磺酸奥希替尼(11.46 g，產率96%)。
儘管出於清楚理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。此外，本文中所提供之各參考文獻係以全文引用之方式併入本文中，其併入程度如同各參考文獻單獨以引用的方式併入一般。當本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突時，應以本申請案為準。
圖 1展示如 J . Med . Chem .2014, 57, 8249-8267中所揭示之用於製備奥希替尼之合成方案。
圖 2展示如WO 2013/014448 A1中所揭示之用於製備奥希替尼之合成方案。
圖 3展示如WO 2017/134051A1中所揭示，藉由氫化將硝基二胺(4)轉化為苯胺(5)。
圖 4顯示用於製備奥希替尼或其甲磺酸鹽之本發明之一個實施例。
Figure 110146655-A0101-11-0002-3

Claims (19)

  1. 一種用於製備由式(I)表示之奥希替尼(osimertinib)：
    Figure 110146655-A0305-02-0022-2
     或其鹽之方法，其包含：2a)使由式(IV-1)表示之化合物：
    Figure 110146655-A0305-02-0022-3
     與氫源及過渡金屬催化劑在第一有機溶劑中接觸以形成由式(III)表示之化合物：
    Figure 110146655-A0305-02-0022-4
     2b)使該式(III)之化合物與3-氯丙醯氯及鹼反應以形成由式(II)表示之化合物：
    Figure 110146655-A0305-02-0022-5
     3)將該式(II)之化合物轉化為式(I)之奥希替尼；以及 4)視情況將式(I)之奥希替尼轉化為其鹽，其中HA為該式(III)化合物及該式(IV-1)化合物中之每一者之酸加成鹽；且步驟2a)及2b)係以一鍋式進行，其中該來自步驟2a)之式(III)化合物不經分離即直接用於步驟2b)中。
  2. 如請求項1之方法，其中HA為CH3SO3H。
  3. 如請求項1之方法，其中該步驟2a)中之氫源為氫氣。
  4. 如請求項1之方法，其中該步驟2a)中之過渡金屬催化劑為Ni(0)、Pd(0)或Pt(0)，其各自視情況在碳上。
  5. 如請求項4之方法，其中該步驟2a)中之過渡金屬催化劑為碳載Pd(0)。
  6. 如請求項1之方法，其中該步驟2a)中之第一溶劑為C1-4烷基醇。
  7. 如請求項6之方法，其中該步驟2a)中之第一溶劑包含乙醇。
  8. 如請求項1之方法，其中步驟2a)之反應混合物實質上不含水。
  9. 如請求項1之方法，其中步驟2a)係在不低於30℃之溫度下進行。
  10. 如請求項9之方法，其中步驟2a)係在40℃至50℃之溫度下進行。
  11. 如請求項1之方法，其中步驟2b)包含該第一溶劑及水。
  12. 如請求項1之方法，其中該步驟2b)中之鹼為鹼金屬碳酸氫鹽。
  13. 如請求項12之方法，其中該步驟2b)中之鹼為NaHCO3。
  14. 如請求項1之方法，其中步驟2b)係在不超過10℃之溫度下進行。
  15. 如請求項14之方法，其中步驟2b)係在0℃至10℃之溫度下進行。
  16. 如請求項1之方法，其中當存在步驟4)時，將式(I)之奥希替尼轉化為其甲磺酸鹽。
  17. 如請求項1之方法，其在步驟2a)之前進一步包含：1)使式(IV)化合物：
    Figure 110146655-A0305-02-0024-6
     與HA之酸在第二溶劑中接觸以形成式(IV-1)化合物。
  18. 如請求項17之方法，其中該HA之酸為CH3SO3H；且該第二溶劑為 C1-4烷基醇。
  19. 一種用於製備由式(I)表示之奥希替尼：
    Figure 110146655-A0305-02-0025-7
     或其甲磺酸鹽之方法，其包含：1)使式(IV)化合物：
    Figure 110146655-A0305-02-0025-8
     與CH3SO3H在乙醇中接觸以形成由式(IV-1a)表示之化合物：
    Figure 110146655-A0305-02-0025-9
     2a)用氫氣及碳載Pd(0)在乙醇中氫化該式(IV-1a)化合物以形成由式(III-1a)表示之化合物：
    Figure 110146655-A0305-02-0025-10
     2b)使該式(III-1a)化合物與3-氯丙醯氯及NaHCO3在乙醇及水中反應以形成由式(II)表示之化合物：
    Figure 110146655-A0305-02-0026-11
     3)在乙腈中用三甲胺處理該式(II)之化合物以提供式(I)之奥希替尼；以及4)視情況使用CH3SO3H將式(I)之奥希替尼轉化為其甲磺酸鹽，其中步驟2a)及2b)係以一鍋式進行，該來自步驟2a)之式(III-1a)化合物不經分離即直接用於步驟2b)中。
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