JP2020528437A - アミノピリミジン誘導体の合成に有用な新規中間体、それを調製するためのプロセス、及びそれを使用してアミノピリミジン誘導体を調製するためのプロセス - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、工業的な大量生産に好適であり、N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド(式1の化合物)又は薬剤として許容されるその塩を高い純度及び収率で生成することができる新規プロセスを提供する。
本発明の一態様によれば、N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド(式1の化合物)又は薬剤として許容されるその塩を調製するためのプロセスであって、(a)還元剤及び塩基の存在下で、N−(5−(4−(4−ホルミル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド(式2の化合物)をジメチルアミン又はその酸付加塩と反応させて、N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド(式1の化合物)を形成することと、(b)N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド(式1の化合物)を工程(a)の反応混合物から単離することと、を含む、プロセスが提供される。
本発明のプロセスは、新規中間体、すなわち、式2、4、5、及び6の化合物を介して、N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド(式1の化合物)を調製することによって、先行技術のプロセスに付随する問題を効果的に解決することができる。すなわち、本発明のプロセスは、式6の化合物から式5の化合物を調製し、次いで、式5の化合物を式4の化合物に変換することを含み、それによって、塩化アクリロイルの使用を回避することができる。また、本発明のプロセスでは、不純物の除去及び制御を容易に行うことができる。更に、本発明は、式6の化合物を調製するための工程(すなわち、還元工程)における鉄及び塩化アンモニウムの使用を回避することができるため、当該プロセスは、鉄の使用によって生じる反応器内の腐食及び汚染の問題を解決することができ、したがって、工業的な大量生産に好適である。
4−フルオロ−2−メトキシ−5−ニトロアニリン(60.0g、0.322モル)、アセトニトリル(600.0mL)、ジイソプロピルエチルアミン(93.3g、0.623モル)、及びモルホリン(84.2g、0.967モル)の混合物を、撹拌しながら4時間還流させた。反応混合物に、精製水(1.8L)を添加した。得られた固形物を濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物78.0gを得た。(収率:96.0%)
1H−NMR(400MHz,DMSO)δ7.21(s,1H),6.76(s,1H),5.03(s,2H),3.89(s,3H),3.69(t,4H),2.92(t,4H)
無水酢酸(254.0g、2.487モル)及びギ酸(137.4g、2.984モル)の混合物を50℃で30分間撹拌した。2−メトキシ−4−モルホリノ−5−ニトロアニリン(210.0g、0.829モル)及びテトラヒドロフラン(219mL)を反応混合物に添加し、これを、次いで、20〜25℃で1時間撹拌した。反応混合物に、メチルtert−ブチルエーテル(2.1L)を添加した。得られた固形物を濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物211.0gを得た。(収率:91.0%)
1H−NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.85(s,1H),8.29(d,1H),6.83(s,1H),3.99(s,1H),3.72−3.74(t,4H),3.03−3.05(t,4H)
N−(2−メトキシ−4−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ホルムアミド(100.0g、0.356モル)、エタノール(700.0mL)、テトラヒドロフラン(700.0mL)、10%パラジウム/炭素(5.0g)、及びギ酸アンモニウム(200.0g)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで、珪藻土を使用して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(1.4L)及び精製水(1.0L)を得られた残渣に添加し、次いで、撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物61.0gを得た。(収率:68.3%)
1H−NMR(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),8.20(s,1H),7.58(s,1H),6.66(s,1H),4.49(s,2H),3.73(m,7H),2.77(t,4H)
4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(102.6g、0.639モル)、3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(100.0g、0.581モル)、炭酸カリウム(160.5g、1.162モル)、及びジメチルホルムアミド(700mL)の混合物を、40〜50℃で2時間撹拌した。精製水(1.6L)を反応混合物にゆっくりと添加し、次いで、室温で2時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物154.0gを得た。(収率:89.5%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),9.20(s,1H),8.65(d,1H),7.84−7.86(m,2H),7.67−7.71(m,3H),2.65(s,3H)
35%過酸化水素溶液(3.4g、30.3mmol)及びモリブデン酸アンモニウム四水和物(0.4g、0.3mmol)を、1−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(3.0g、10.1mmol)のエタノール(21.0mL)溶液に添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(30.0mL)及び精製水(30.0mL)で抽出した。分離した有機層を10%亜硫酸ナトリウム溶液(21.0mL)及び精製水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。それにイソプロピルアルコールを添加することによって、得られた残渣を結晶化させた。得られた固形物を濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物2.8gを得た。(収率:84.3%)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),9.30(s,1H),9.00(d,1H),8.27(d,2H),7.87−7.93(m,2H),7.48−7.54(m,3H),3.44(s,3H)
N−(5−アミノ−2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)ホルムアミド(20.0g、0.080モル)、アセトニトリル(200.0mL)、重炭酸ナトリウム(20.0g、0.239モル)、及び3−クロロプロピオニルクロリド(13.1g、0.103モル)の混合物を20〜30℃で30分間撹拌した。ジクロロメタン(300.0mL)及び精製水(200.0mL)を反応混合物に添加し、次いで撹拌した。分離した有機層を減圧下で濃縮して、3−クロロ−N−(5−ホルムアミド−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)プロパンアミド(化合物5)を調製し、次いで、n−プロパノール(140.0mL)及びトリエチルアミン(80.5g、0.796モル)をそれに添加し、続いて、撹拌下で3時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した。得られた固形物を濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物24.2gを得た。(収率:99.6%)
1H−NMR(400MHz,DMSO)δ10.49(br,1H),9.55(s,1H),9.09(s,1H),8.58(s,1H),8.24(s,1H),6.83(s,1H),6.62(dd,1H),6.21(d,1H),5.71(d,1H),3.85(s,3H),3.76(t,4H),2.82(t,4H)
N−(5−ホルムアミド−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド(15.0g、0.049モル)、テトラヒドロフラン(125.0mL)、1−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒド(17.7g、0.054モル)、及びナトリウムtert−ブトキシド(4.5g、0.054モル)の混合物を20〜30℃で1時間撹拌した。2N NaOH溶液(45.0mL)を反応混合物に添加し、次いで、室温で15時間撹拌した。精製水(75.0mL)を反応混合物にゆっくりと添加し、次いで、20〜30℃で2時間撹拌した。得られた固形物を濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物14.4gを得た。(収率:55.8%)
1H−NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),9.95(br,1H),9.17(s,1H),8.98(br,1H),8.62(d,1H),8.37(s,1H),8.02(m,2),7.51(m,3H),7.38(d,1H),6.94(s,1H),6.73(dd,1H),6.30(d,1H),5.80(d,1H),3.90(s,3H),3.82(t,4H),2.86(t,4H)
N−(5−(4−(4−ホルミル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド(3.0g、0.006モル)、ジメチルアセトアミド(30.0mL)、ジメチルアミン塩酸塩(0.9g、0.011モル)、及びジイソプロピルエチルアミン(3.7g、0.029モル)の混合物を20〜30℃で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.6g、0.017mmol)を反応混合物に添加し、次いで、20〜30℃で1時間撹拌した。精製水(30.0mL)を反応混合物に添加し、次いで、1時間撹拌した。得られた固形物を減圧下で濾過し、次いで、真空中で乾燥させて、標題化合物2.9gを得た。(収率:92.0%)
1H−NMR(400MHz,DMSO)δ9.15(s,2H),9.08(s,1H),8.54(d,1H),8.18(s,1H),8.05(d,2H),7.48(m.2H),7.36(m,1H),7.34(d,1H),6.96(s,1H),6.74(q,1H),6.44(d,1H),5.85(d,1H),3.91(s,3H),3.82(s,4H),3.46(1s,1H),2.86(s,4H),2.21(s,6H)
Claims (28)
- N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド又はその薬剤として許容される塩を調製するためのプロセスであって、
(a)還元剤及び塩基の存在下で、N−(5−(4−(4−ホルミル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミドをジメチルアミン又はその酸付加塩と反応させて、N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミドを形成することと、
(b)N−(5−(4−(4−((ジメチルアミノ)メチル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミドを工程(a)の反応混合物から単離することと、を含む、プロセス。 - 前記還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される1つ以上である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記還元剤が、N−(5−(4−(4−ホルミル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド1当量あたり1〜5当量の範囲の比で使用される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記塩基が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される1つ以上である、請求項1に記載のプロセス。
- 工程(a)の前記反応が、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及び酢酸エチルからなる群から選択される1つ以上の前記溶媒中で実施される、請求項1に記載のプロセス。
- 工程(b)の前記単離が、工程(a)の前記反応混合物に逆溶媒を添加することを介して結晶化させることによって実施される、請求項1に記載のプロセス。
- 前記逆溶媒が、C1〜C5アルコール、水、又はこれらの混合物である、請求項6に記載のプロセス。
- 前記N−(5−(4−(4−ホルミル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミドが、N−(5−ホルムアミド−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミドを1−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項1〜7のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記反応が、水素化ナトリウム、ナトリウムC1〜C6アルコキシド、カリウムC1〜C6アルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸カリウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、及びトリエチルアミンからなる群から選択される1つ以上の塩基の存在下で実施される、請求項8に記載のプロセス。
- 前記N−(5−ホルムアミド−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミドが、
(i)N−(5−アミノ−2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)ホルムアミドを式14の化合物と反応させて、式5の化合物を形成することと、
(ii)式5の前記化合物を塩基と反応させて、N−(5−ホルムアミド−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミドを得ることと、
を含むプロセスによって得られ、
- 工程(i)及び工程(ii)が、式5の前記化合物を単離することなくワンポット反応で実施される、請求項10に記載のプロセス。
- 工程(i)の前記反応が、カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される1つ以上の塩基の存在下で実施される、請求項10に記載のプロセス。
- 工程(ii)で使用される前記塩基が、カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される1つ以上である、請求項10に記載のプロセス。
- 前記N−(5−アミノ−2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)ホルムアミドが、N−(2−メトキシ−4−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ホルムアミドの還元を行うことによって得られる、請求項10に記載のプロセス。
- 前記還元が、ギ酸及びギ酸アンモニウムからなる群から選択される還元剤を用いて実施される、請求項14に記載のプロセス。
- 前記還元が、パラジウム、パラジウム/炭素、亜鉛、銅、マグネシウム、及び白金からなる群から選択される触媒の存在下で実施される、請求項14に記載のプロセス。
- 前記N−(2−メトキシ−4−モルホリノ−5−ニトロフェニル)ホルムアミドが、2−メトキシ−4−モルホリノ−5−ニトロアニリンのホルミル化を行うことによって得られる、請求項14に記載のプロセス。
- 前記ホルミル化が、酢酸とギ酸との混合物を用いて実施される、請求項17に記載のプロセス。
- 前記1−(2−(メチルスルホニル)ピリミジン−4−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドが、1−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドを酸化剤と反応させることによって得られる、請求項8に記載のプロセス。
- 前記酸化剤が、過マンガン酸カリウム、クロム酸、酸素、過酸化水素、及び3−クロロ過安息香酸からなる群から選択される1つ以上である、請求項19に記載のプロセス。
- 前記反応が、C1〜C5アルコール、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン、ドデカン、シクロヘキサン、石油エーテル、ケロシン、トルエン、キシレン、メシチレン、及びベンゼンからなる群から選択される1つ以上の溶媒の存在下で実施される、請求項19に記載のプロセス。
- 前記1−(2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドが、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジンを3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルバルデヒドと反応させることによって得られる、請求項19に記載のプロセス。
- 前記反応が、カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される1つ以上の塩基の存在下で実施される、請求項22に記載のプロセス。
- 前記反応が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、C1〜C5アルコール、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、及びトルエンからなる群から選択される1つ以上の溶媒の存在下で実施される、請求項22に記載のプロセス。
- N−(5−(4−(4−ホルミル−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ピリミジン−2−イルアミノ)−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド。
- N−(5−ホルムアミド−4−メトキシ−2−モルホリノフェニル)アクリルアミド。
- 式5の化合物又はその塩であり、
- N−(5−アミノ−2−メトキシ−4−モルホリノフェニル)ホルムアミド。
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