UA125664C2 - Проміжні сполуки, корисні для синтезу похідних амінопіримідину, спосіб їх отримання й спосіб отримання похідних амінопіримідину з використанням таких сполук - Google Patents
Проміжні сполуки, корисні для синтезу похідних амінопіримідину, спосіб їх отримання й спосіб отримання похідних амінопіримідину з використанням таких сполук Download PDFInfo
- Publication number
- UA125664C2 UA125664C2 UAA202001305A UAA202001305A UA125664C2 UA 125664 C2 UA125664 C2 UA 125664C2 UA A202001305 A UAA202001305 A UA A202001305A UA A202001305 A UAA202001305 A UA A202001305A UA 125664 C2 UA125664 C2 UA 125664C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- methoxy
- reaction
- formula
- sodium
- diazabicyclo
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 10
- 150000005005 aminopyrimidines Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 119
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 claims description 16
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 9
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 9
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 8
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 8
- YMIYWAWQAYMLPZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-morpholin-4-yl-5-nitroaniline Chemical compound COC1=C(N)C=C(C(=C1)N1CCOCC1)[N+](=O)[O-] YMIYWAWQAYMLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SSPFYLFMLDFZIL-UHFFFAOYSA-N CSC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CSC1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 SSPFYLFMLDFZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NYZJOVYDUQTQEY-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC=CC(=N1)N1N=C(C(=C1)C=O)C1=CC=CC=C1 NYZJOVYDUQTQEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OCCFXKQCKSLEII-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-pyrazole-4-carbaldehyde Chemical compound C1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=C1C=O OCCFXKQCKSLEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 230000022244 formylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 abstract description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 229940093916 potassium phosphate Drugs 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 4
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 4
- 229940001496 tribasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 4
- DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound CSC1=NC=CC(Cl)=N1 DFOHHQRGDOQMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methoxy-5-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(F)=C([N+]([O-])=O)C=C1N FYSIGSQCZXQTIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012378 ammonium molybdate tetrahydrate Substances 0.000 description 2
- FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H azane;dihydroxy(dioxo)molybdenum;trioxomolybdenum;tetrahydrate Chemical compound N.N.N.N.N.N.O.O.O.O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O.O[Mo](O)(=O)=O FIXLYHHVMHXSCP-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 2
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N CN(C)S(=O)=O Chemical compound CN(C)S(=O)=O LVRCEUVOXCJYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)C RIVIDPPYRINTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOGLQCZGGOUQR-UHFFFAOYSA-N n-nitro-n-phenylformamide Chemical compound [O-][N+](=O)N(C=O)C1=CC=CC=C1 HEOGLQCZGGOUQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується нового способу отримання похідного амінопіримідину або його фармацевтично прийнятної солі, що має селективну інгібіторну активність щодо протеїнкіназ, особливо проти протеїнкіназ мутантних рецепторів епідермального фактора росту. Крім того, цей винахід стосується нових проміжних сполук, корисних для вказаного способу, та способів їх отримання.
Description
Галузь техніки, до якої належить винахід
Цей винахід стосується нових проміжних сполук, корисних для синтезу похідних амінопіримідину, та способів їх отримання. Цей винахід також стосується способу отримання похідного амінопіримідину або його фармацевтично прийнятної солі з використанням вказаних нових проміжних сполук.
Рівень техніки
У патенті МО 2016/060443 розкривається інформація про похідне амінопіримідину або його фармацевтично прийнятну сіль, що має селективну інгібіторну активність щодо протеїнкіназ, особливо проти протеїнкіназ мутантних рецепторів епідермального фактора росту. Вказане похідне амінопіримідину або його фармацевтично прийнятна сіль можуть забезпечити ефективну та безпечну терапію пацієнтів з недрібноклітинними формами раку легенів. У патенті
УМО 2016/060443 розкривається інформація про похідне амінопіримідину, наприклад М-(5-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламід, описане у формулі 1, та про спосіб його отримання.
С.
А М
НМ М Мох (в) рень р Ге) / о
М ше
З о «Формула 1»
У патенті УМО 2016/060443 також розкривається інформація про спосіб отримання похідного амінопіримідину, описаного у формулі (І), наприклад спосіб відповідно до наступної схеми реакції. У наступній схемі реакції Кі може бути метокси-групою, Кг» може бути воднем, Кз може бути морфолінілом, К. може бути воднем, К5 може бути фенілом, Кє може бути воднем, а К7 може бути диметиламіно-групою. «Схема реакції»
НМА о Їх
А ще і Ко» ще й е,
Щі ре І р ми нм м сі а осно нм Зм ак
В, | ман -я, «Ж А - Янв Нв с
З М сі / т. Мо, о Не сно в В. Мо, В. Мо, а в е Р. е с м м в ни та в ваз 7 в уд 5 Бе/МН,СІ в, Мед 5 Акрілоїлхлорид в, Мед --шт Я их35--ьь й; Кк, їе я і; В;
В мо, В, Мн, В. МН
Е, ВЗ ВЗ о.
ІЙ
9 Формула (І)
Зокрема, спосіб отримання сполуки формули (І) відповідно до зазначеної вище схеми реакції включає реакцію сполуки формули (а) зі сполукою формули (Б) з використанням гідриду натрію для отримання сполуки формули (с); реакцію сполуки формули (с) зі сполукою формули (а) з використанням гідриду натрію для отримання сполуки формули (є); здійснення відновного амінування сполуки формули (е) для отримання сполуки формули (ї); відновлення сполуки формули (Її) шляхом використання заліза та хлориду амонію для отримання сполуки формули
(9); та реакцію сполуки формули (9) з акрилоїлхлоридом з отриманням сполуки формули (1).
Вказаний спосіб включає реакції з використанням гідриду натрію з метою отримання сполуки формули (с) та сполуки формули (е). Однак, оскільки гідрид натрію з високою ймовірністю може спричинити пожежу та вибух, існує проблема, яка полягає в тому, що його важко використовувати в масовому промисловому виробництві.
Окрім того, вказаний спосіб включає використання заліза на стадії відновлення нітрогрупи сполуки формули (Її) до її аміногрупи. Однак використання заліза може спричинити корозію та забруднення реактора, що ускладнює його застосування під час масового виробництва. У подальшому, під час відновлення з використанням заліза та хлориду амонію для одержання сполуки формули (4) утворюються невідомі смоли та продукти розкладання; і продукт (тобто сполука формули (9)) чорного кольору. Тому для отримання кінцевого продукту сполуки формули (І), що має відповідний ступінь чистоти, потрібно провести процес очищення за допомогою хроматографії на колонках, який важко застосувати під час масового виробництва.
Крім того, оскільки акрилоїлхлорид, який використовується на останній стадії отримання сполуки формули (І), має низьку стабільність, його важко обробляти на виробничій ділянці. А також, оскільки під час реакції сполуки формули (9) з акрилоїлхлоридом утворюються різні продукти розкладання, важко приготувати сполуку формули (І), яка б мала відповідний ступінь чистоти.
Розкриття винаходу
Технічна задача
Цей винахід стосується нового способу, придатного для масового промислового виробництва М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)- 4- метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 1) або його фармацевтично прийнятної солі з високою чистотою та виходом.
Крім того, цей винахід стосується нових проміжних сполук, корисних для вказаного способу, та способів їх отримання.
Вирішення задачі
Згідно з одним із аспектів цього винаходу пропонується спосіб отримання М-(5-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-
Зо морфолінофеніл)акриламіду (сполука формули 1) або його фармацевтично прийнятної солі; причому спосіб включає (а) реакцію М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2- іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)уакриламіду (сполуки формули 2) з диметиламіном або його кислотно-адитивною сіллю в присутності відновного агента й основи з утворенням М-(5-(4- (4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніллакриламіду (сполуки формули 1); їі (6) виділення //- М-(5-(4-(4- ((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 1) з реакційної суміші, отриманої на стадії (а).
В одному варіанті втілення М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4- метокси-2- морфолінофеніл)акриламід (сполуку формули 2) можна отримати шляхом реакції М- (5-формамід-4-метокси-2-морфолінофеніл)уакриламіду (сполуки формули 4) з 1-(2- (метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-4-карбальдегідом (сполукою формули 10).
В іншому варіанті втілення М-(5-формамід-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламід (сполуку формули 4) можна отримати за допомогою способу, що включає (ї) реакцію М-(5-аміно-2- метокси 4-морфолінофенілуформаміду (сполуки формули 6) зі сполукою формули 14 з утворенням сполуки формули 5; і (ії) реакцію сполуки формули 5 з основою з отриманням М-(5- формамід-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду: (в) ра «Формула 14»
Ї
НМ
(в) й о
М
Н й З о Формула 5»
Ї
НМ
(в) й о
М
Н й З (в) де Х і Ж незалежно один від одного є галогенами.
У ще одному варіанті втілення М-(5-аміно-2-метокси-4-морфолінофеніл)формамід (сполуку формули б) можна отримати шляхом відновлення /М-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)формаміду (сполуки формули 7). М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)формамід (сполуку формули 7) можна отримати шляхом формілування 2-метокси-4-морфоліно-5- нітроаніліну (сполуки формули 8).
У ще одному варіанті втілення 1-(2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4- карбальдегід (сполуку формули 10) можна отримати шляхом реакції 1-(2-(метилтіо)піримідин-4- іл)-З3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду з окисником. 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н- піразол-4-карбальдегід можна отримати шляхом реакції 4-хлор-2-(метилтіо)піримідину з 3- феніл-1Н-піразол-4-карбальдегідом.
Відповідно до іншого аспекту цього винаходу запропоновано М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1 Н- піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламід (сполуку формули 2).
Відповідно до іншого аспекту цього винаходу запропоновано М-(5-формамід-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламід (сполуку формули 4).
Відповідно до іншого аспекту цього винаходу запропоновано сполуку формули 5 або її сіль: (в) щ. (в) й о
М
Н й З о «Формула 5» де У - галоген.
Відповідно до іншого аспекту цього винаходу запропоновано М-(5-аміно-2-метокси-4-
морфолінофеніл)формамід (сполуку формули 6).
Корисні ефекти винаходу
Спосіб за цим винаходом може ефективно вирішити проблеми, пов'язані зі способом попереднього рівня технікию, шляхом отримання М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н- піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)- 4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 1) через нові проміжні сполуки, тобто сполуки формул 2, 4, 5 і 6. Тобто спосіб цього винаходу включає отримання сполуки формули 5 зі сполуки формули 6; і подальше перетворення сполуки формули 5 на сполуку формули 4, що дозволяє уникнути використання акрилоїлхлориду. А також у способі за цим винаходом легко можна виконати видалення домішок і контроль над ними. Крім того, оскільки в цьому винаході можна уникнути використання заліза й хлориду амонію на стадії отримання сполуки формули 6 (тобто на стадії відновлення), вказаний спосіб здатен вирішити проблеми корозії й забруднення в реакторі, викликані використанням заліза; тому він придатен для промислового масового виробництва.
Найкращий спосіб втілення винаходу
Цей винахід стосується способу отримання М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н- піразол-1-іл)піримідин-2-іл) аміно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду або його фармацевтично прийнятної солі через нові проміжні сполуки. Загальна схема реакції способу за цим винаходом представлена у вигляді наведеної нижче схеми реакції 1. «Схема реакції 1»
М о У Її
КО АД г Є АКА йо тв ра ра х м рай о --НН33-Н МО, ст ьо та
Е С ) М М М у . са С о 8 Ге) о (о) ! " в 4 Фе Гі ле
А Я 5-5 Со окт А р (в) -о то. о мл адитивна сіль ре о --У се ов нн - з У є рань ще і та "
М. М. чо Ф Ф (о) 2 Геї 1
У схемі реакції 1 Х і М незалежно один від одного є галогенами.
Далі в цьому документі спосіб згідно з цим винаходом буде докладно описаний з посиланням на відповідні стадії схеми реакції 1.
Цей винахід стосується способу отримання М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н- піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 1) або його фармацевтично прийнятної солі; причому спосіб включає (а) реакцію М-(5-(4-(4- форміл-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 2) з диметиламіном або його кислотно-адитивною сіллю в присутності
Зо відновного агента й основи з утворенням М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол- 1-іл/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)уакриламіду (сполуки формули 1); і (Б) виділення М-(5-(4--4-(диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4- метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 1) з реакційної суміші, отриманої на стадії (а).
У способі за цим винаходом реакція стадії (а) являє собою відновне амінування. Відновний агент, який використовується у вказаному відновному амінуванні, може бути одним або більше, вибраним із групи, що складається з триацетоксиборогідриду натрію, ціаноборогідриду натрію й борогідриду натрію. Переважно відновний агент може являти собою триацетоксиборогідрид натрію. Відновний агент може використовуватись у кількості, що становить від 1,0 до 5,0 еквівалента, переважно від 1,0 до 3,0 еквівалента, на 1 еквівалент сполуки формули 2, хоча ця кількість може змінюватися залежно від відновних агентів, що використовуються. Основа, що використовується у вказаній реакції, може бути однією або більше основою, вибраною з групи, що складається з карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію (включаючи одноосновний фосфат калію, двохосновний фосфат калію та трьохосновний фосфат калію), фосфату натрію (включаючи одноосновний фосфат натрію, двохосновний фосфат натрію та трьохосновний фосфат натрію), 1,8-діазабіциклоЇ5.4.О0)ундец-7-ену (ОВ), 1,4- діазабіцикло|2.2.2)октану (САВСО), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|Інон-о-ену (ОВМ), піридину, триєтиламіну, дііззопропіламіну та діїізопропілетиламіну. Вказане відновне амінування можна проводити в присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з диметилацетаміду, диметилформаміду, дихлорметану, тетрагідрофурану, ацетонітрилу й етилацетату. Крім того, вказану реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 50 С, переважно від 20 "С до 30 "С. Таким чином, реакцію можна проводити за помірних умов; тому вона придатна для промислового масового виробництва.
Виділення на стадії (Б) може бути здійснено шляхом кристалізації з реакційної суміші зі стадії (а). Наприклад, виділення на стадії (б) може бути виконано через кристалізацію шляхом додавання антирозчинника до реакційної суміші зі стадії (а). Антирозчинником може бути С1-С5 спирт (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол, бутанол тощо), вода або їх суміш, переважно вода. Хоча кількість антирозчинника, що використовується в реакції, не є особливо обмеженою, антирозчинник може використовуватись, наприклад, у ваговому співвідношенні, що у 2-20 разів, переважно у 3-10 разів, перевищує кількість сполуки формули 2. Стадію виділення також можна проводити за температури від 0 "С до 40 "С, переважно від 20 "С до 30 "С. Отже спосіб за цим винаходом можна здійснювати за помірних умов; тому він придатен для промислового масового виробництва.
У способі за цим винаходом М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)- 4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламід (сполуку формули 2), що використовується на стадії (а), можна отримати шляхом реакції М-(5-формамід-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполуки формули 4) З 1-(2--«метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-4- карбальдегідом (сполукою формули 10). Реакцію сполуки формули 4 зі сполукою формули 10 можна проводити в присутності однієї або більше основи, вибраної з групи, що складається з гідриду натрію, С1--Свє алкоксиду натрію, Сі-Свє алкоксиду калію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію, бікарбонату натрію, бікарбонату калію, фосфату калію, 1,68-діазабіцикло|5.4.О0)ундец-7-ену (О0ОВШ), 1,4-діазабіцикло|2.2.2о0ктану (ОАВСО), 1,5- діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (0ОВМ), піридину, диметиламінопіридину та триетиламіну, переважно С1-Свє алкоксиду натрію або С1-Сє алкоксиду калію, більш переважно С1-Свє алкоксиду
Зо натрію. Основа може використовуватись у кількості, що становить від 1 до 5 моль, переважно від 1,0 до 2,0 моль, на 1 моль сполуки формули 4. Крім того, реакцію сполуки формули 4 зі сполукою формули 10 можна проводити в присутності інертного розчинника, наприклад у присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, Сі-Св спирту, діетилового етеру, етилацетату, ацетонітрилу та ацетону. Переважно, реакцію можна проводити в диметилформаміді або тетрагідрофурані. Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 50 С, переважно від 0 "С до 30 "С.
У способі за цим винаходом М-(5-формамід-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламід (сполуку формули 4) можна отримати за допомогою способу, що включає (і) реакцію М-(5-аміно- 2-метокси 4-морфолінофенілуформаміду (сполуки формули б) зі сполукою формули 14 з утворенням сполуки формули 5; і (ії) реакцію сполуки формули 5 з основою з отриманням М-(5- формамід-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду: (в) р-оя «Формула 14»
ЇЇ що ра о
М
Н о «Формула 5» де Х і Ж незалежно один від одного є галогенами.
Згідно з одним із варіантів втілення цього винаходу стадію (ії) та стадію (ії) можна проводити в рамках багатостадійної реакції в одній реакційній ємності без виділення проміжної сполуки формули 5. Таким чином, спосіб згідно з цим винаходом підходить для промислового масового виробництва.
Реакція стадії (), тобто реакція сполуки формули б зі сполукою формули 14, може здійснюватися в присутності однієї або більше основи, вибраної з групи, що складається з трет- бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідриду натрію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію (включаючи одноосновний фосфат калію, двохосновний фосфат калію та трьеохосновний фосфат калію), фосфату натрію (включаючи одноосновний фосфат натрію, двохосновний фосфат натрію та трьохосновний фосфат натрію), 1,68-діазабіцикло|5.4.О0)ундец-7-ену (О0ОВШ), 1,4-діазабіцикло|2.2.2о0ктану (ОАВСО), 1,5- діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (ОВМ), піридину, триетиламіну, діізопропіламіну та діізопропілетиламіну. Основа може використовуватись у кількості, що становить від 1 до 5 еквівалентів, переважно від 1 до З еквівалентів, на 1 еквівалент сполуки формули 6. Реакцію можна проводити в присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з ацетону, ацетонітрилу, метилетилкетону, диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, диметилсульфонаміду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, Сі-Св спирту, диметилового етеру, діетилового етеру, діізопропілового етеру, етилацетату, диметоксіетану й толуолу. Переважно розчинником може бути ацетон, ацетонітрил, метилетилкетон або Сі-С5 спирт (такий як метанол, етанол, пропанол, ізопропіловий спирт, бутанол тощо). Більш переважно розчинником може бути ацетонітрил. Реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 100 "С, переважно від 107 до 30".
Під час реакції на стадії (ії), тобто реакції сполуки формули 5 з основою, основа може бути однією або більше основою, вибраною з групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідриду натрію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію (включаючи одноосновний фосфат калію,
Зо двохосновний фосфат калію та трьохосновний фосфат калію), фосфату натрію (включаючи одноосновний фосфат натрію, двохосновний фосфат натрію та трьохосновний фосфат натрію), 1,68-діазабіцикло|5.4.О0)ундец-7-ену (О0ОВШ), 1,4-діазабіцикло|2.2.2о0ктану (ОАВСО), 1,5- діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (ОВМ), піридину, триетиламіну, діізопропіламіну та діізопропілетиламіну. Основою може бути переважно гідроксид натрію, триетиламін або діззопропіламін, більш переважно триетиламін. Основа може використовуватись у кількості, що становить від 1 до 20 еквівалентів, переважно від 5 до 10 еквівалентів, на 1 еквівалент сполуки формули 6. Крім того, реакція може проходити в присутності розчинника, вибраного із групи, що складається з ацетонітрилу, метилетилкетону, ацетону, метилізобутилкетону, дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану,
С1і-С5 спирту, толуолу, етилацетату, ізопропілацетату, діетилового етеру, води та їх суміші.
Переважно розчинник може бути вибраний із групи, що складається з Сі-С5 спирту, ацетонітрилу, тетрагідрофурану, метилетилкетону, ацетону, дихлорметану, води та їх суміші.
Більш переважно розчинником може бути С1-С5 спирт. Реакцію сполуки формули 5 з основою можна проводити за температури від 40 "С до 150 "С, переважно за температури від 60 "С до 100 "С, більш переважно за температури кипіння розчинника, який використовується в реакції.
У способі за цим винаходом М-(5-аміно-2-метокси-4-морфолінофеніл)формамід (сполуку формули б) можна отримати шляхом відновлення / М-(2-метокси-4-морфоліно-5-
нітрофенілуформаміду (сполуки формули 7). Відновлення можна проводити за допомогою відновного агента, вибраного з групи, що складається з мурашиної кислоти й форміату амонію.
Відновний агент можна використовувати в кількості, що становить від 1 до 15 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки формули 7. Відновлення також можна проводити в присутності каталізатора, вибраного з групи, що складається з паладію, паладію на вугіллі, цинку, міді, магнію й платини, переважно в присутності паладію на вугіллі. Реакцію можна проводити в присутності інертного розчинника, наприклад у присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, Сі-Св спирту, діетилового етеру, етилацетату, ацетонітрилу та ацетону. Переважно розчинником може бути тетрагідрофуран і/або етанол.
Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 50 "С, переважно від 20 "С до 30 б.
У способі, описаному в цьому винаході, М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл/формамід (сполуку формули 7) можна отримати шляхом формілування 2-метокси-4-морфоліно-5- нітроаніліну (сполуки формули 8). Формілування може здійснюватися з використанням суміші оцтової кислоти (наприклад, безводної оцтової кислоти) та мурашиної кислоти. Кількості оцтової кислоти та мурашиної кислоти, що використовуються, можуть варіюватися від 2 до 5 моль, переважно від 2,5 до 3,5 моль, на 1 моль сполуки формули 8. Крім того, формілування можна проводити в присутності інертного розчинника, наприклад у присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, С1-С5 спирту, діетилового етеру, етилацетату, ацетонітрилу та ацетону. Переважно розчинником може бути диметилформамід, диметилацетамід, тетрагідрофуран або їх суміш. Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 70 "С, переважно від 20 "С до 50 "С.
У способі описаному в цьому винаході, 2-метокси-4-морфоліно-5-нітроанілін (сполуку формули 8) можна отримати шляхом взаємодії 4-фтор-2-метокси-5-нітроаніліну (сполуки формули 9) з морфоліном (сполукою формули 15). Реакцію можна проводити в присутності однієї або більше основи, вибраної з групи, що складається з Сі-Сє алкоксиду натрію, С1-Св алкоксиду калію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію,
Зо бікарбонату натрію, бікарбонату калію, фосфату калію, 1,8-діазабіцикло(|5.4.ФО)ундец-7-ену (08), 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октану (БАВСО), 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (ОВМ), піридину, диметиламінопіридину, триетиламіну та діїізопропілетиламіну. Переважно основою може бути триетиламін або діїзопропілетиламін. Реакцію можна проводити в присутності інертного розчинника, наприклад у присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з диметилформаміду, диметилацетаміду, дихлорметану, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, гексаметилфосфораміду, Сі-Св спирту, діетилового етеру, етилацетату, ацетонітрилу та ацетону. Переважно розчинником може бути ацетонітрил або тетрагідрофуран.
Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 100 "С, переважно від 70 "С до 80 с.
В одному варіанті втілення сполуку формули 10, що використовується як проміжна сполука в схемі реакції 1, можна отримати відповідно до наведеної нижче схеми реакції 2. «Схема реакції 2» ме них м мя
Фі
Ж де, -н-х до ОК, ДЯ, -о о оо Щі " І 11 -о -о 10 1-(2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-4-карбальдегід (сполуку формули 10) можна отримати шляхом реакції 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4- карбальдегіду (сполуки формули 11) з окисником. Окисник може бути одним або більше, окисником, вибраним із групи, що складається з перманганату калію, хромової кислоти, кисню, перекису водню та З3-хлорпербензойної кислоти. Переважно окисником може бути перекис водню. Кількість окисника, що використовується в реакції, може варіюватися від 1,8 до 10,0 моль, переважно від 2,0 до 5,0 моль, на 1 моль сполуки формули 17. Крім того, швидкість реакції може бути збільшена шляхом здійснення окиснення в присутності каталізатора, такого як тетрагідрат молібдат амонію. Реакція може проводитись у присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з Сі-С5 спирту, тетрахлориду вуглецю, хлороформу, дихлорметану, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, циклогексанону,
пентану, гексану, гептану, октану, нонану, декану, ундекану, додекану, циклогексану, петролейного етеру, гасу, толуолу, ксилолу, мезитилену та бензолу. 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегід (сполуку формули 11) можна отримати шляхом реакції 4-хлор-2-(метилтіо)піримідину (сполуки формули 12) з 3-феніл- 1Н-піразол-4-карбальдегідом (сполукою формули 13). Реакція сполуки формули 12 зі сполукою формули 13 може здійснюватися в присутності однієї або більше основи, вибраної з групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідриду натрію, карбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію (включаючи одноосновний фосфат калію, двохосновний фосфат калію та трьеохосновний фосфат калію), фосфату натрію (включаючи одноосновний фосфат натрію, двохосновний фосфат натрію та трьеохосновний фосфат натрію), 1,68-діазабіцикло|5.4.О0)ундец-7-ену (О0ОВШ), 1,4-діазабіцикло|2.2.2о0ктану (ОАВСО), 1,5- діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену (ОВМ), піридину, триетиламіну, діізопропіламіну та діізопропілетиламіну. Переважно основа може бути вибрана з групи, що складається з карбонату натрію, карбонату калію та фосфату калію. Реакцію можна проводити в присутності одного або більше розчинника, вибраного з групи, що складається з дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану,
Сі-С5 спирту, етилацетату, ацетону, метилетилкетону, ацетонітрилу й толуолу. Переважно розчинник може бути вибраний із групи, що складається з дихлорметану, диметилформаміду та диметилацетаміду. Більш переважно розчинником може бути диметилформамід. Крім того, реакцію можна проводити за температури від 0 "С до 100 "С, переважно від 40 "С до 60 "с.
Цей винахід включає в свій обсяг нові проміжні сполуки, корисні для вказаних нових способів.
Тобто в цьому винаході запропоновано М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин- 2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламід (сполуку формули 2).
А також у цьому винаході запропоновано М-(5-формамід-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламід (сполуку формули 4).
А також у цьому винаході запропоновано сполуку формули 5 або її сіль: (в)
А
НМ що 'є)
М
Н
М щі о «Формула 5» де У - галоген.
Зо А також у цьому винаході запропоновано М-(5-аміно-2-метокси-4-морфолінофеніл)/формамід (сполуку формули 6).
Наступні приклади представлені виключно в цілях ілюстрації і не обмежують обсяг цього винаходу.
Приклад 1. Отримання 2-метокси-4-морфоліно-5-нітроаніліну (сполука 8)
Суміш 4-фтор-2-метокси-5-нітроаніліну (60,0 г, 0,322 моль), ацетонітрилу (600,0 мл), діізопропілетиламіну (93,3 г, 0,623 моль) та морфоліну (84,2 г, 0,967 моль) кип'ятили в ємності зі зворотним холодильником, перемішуючи, протягом 4 годин. До реакційної суміші додавали очищену воду (1,8 л). Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 78,0 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 96,0 Фо) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 7,21 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,69 (т, 4Н), 2,92 (т, 4Н)
Приклад 2. Отримання М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл)/формаміду (сполука 7)
Суміш безводної оцтової кислоти (254,0 г, 2,487 моль) та мурашиної кислоти (137,4 г, 2,984 моль) перемішували за температури 50 "С протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали 2-метокси-4-морфоліно-5-нітроанілін (210,0 г, 0,829 моль) і тетрагідрофуран (219 мл), а потім перемішували за температури 20-25"С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали метил-трет-бутиловий етер (2,1 л). Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 211,0 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 91,0 Фо) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5ЗО) б 9,88 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 3,99 (с, 1Н),
З,72-3,14 (т, 4Н), 3,03-3,05 (т, 4Н)
Приклад 3. М-(5-аміно-2-метокси-4-морфолінофеніл)/формамід (сполука б)
Суміш М-(2-метокси-4-морфоліно-5-нітрофеніл/уформаміду (100,0 г, 0,356 моль), етанолу (700,0 мл), тетрагідрофурану (700,0 мл), 10 95 паладію на вугіллі (5,0 г) ї форміату амонію (200,0 г) перемішували за кімнатної температури протягом 1 години. Реакційну суміш перемішували за температури 40 "С протягом 2 годин і потім фільтрували з використанням діатомової землі.
Отриманий у результаті фільтрат концентрували в умовах зниженого тиску. До отриманого залишку додавали дихлорметан (1,4 л) і очищену воду (1,0 л), а потім перемішували.
Відокремлений органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням 61,0 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 68,3 95) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) 5 9,33 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,73 (м, 7Н), 2,77 (т, 4Н)
Приклад 4. Отримання 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (сполука 11)
Суміш 4-хлор-2-(метилтіо)піримідину (102,6 г, 0,639 моль), З-феніл-1Н-піразол-4- карбальдегіду (100,0 г, 0,581 моль), карбонату калію (160,5 г, 1,162 моль) і диметилформаміду (700 мл) перемішували за температури 40-50 С протягом 2 годин. Очищену воду (1,6 л) повільно додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували за кімнатної температури протягом 2 годин. Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 154,0 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 89,5 9Уо) 78) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,10 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,65 (д, 1Н), 7,84--7,86 (м, 2Н), 7,67-7,71 (м, ЗН), 2,65 (с, ЗН)
Приклад 5. Отримання 1--2-- метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4- карбальдегіду (сполука 10)
До розчину 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4-карбальдегіду (3,0 г, 10,1 ммоль) в етанолі (21,0 мл) додавали 3595 розчин перекису водню (3,4 г, 30,3 ммоль) та тетрагідрат молібдат амонію (0,4 г, 0,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2
Зо годин, а потім екстрагували дихлорметаном (30,0 мл) і очищеною водою (30,0 мл).
Відокремлений органічний шар промивали 1095 розчином сульфіту натрію (21,0 мл) та очищеною водою, а потім концентрували в умовах зниженого тиску. Отриманий залишок кристалізували додаванням до нього ізопропілового спирту. Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 2,8 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 84,3 95) "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,12 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 9,00 (д, 1Н), 8,27 (д, 2Н), 7,87-7,93 (м, 2Н), 7,48-7,54 (м, ЗН), 3,44 (с, ЗН)
Приклад 6. Отримання М-(5-формамід-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполука 4)
Суміш М-(5-аміно-2-метокси-4-морфолінофеніл)формаміду (20,0 г, 0,080 моль), ацетонітрилу (200,0 мл), бікарбонату натрію (20,0 г, 0,239 моль) і З-хлорпропіонілхлориду (13,1 г, 0,103 моль) перемішували за температури 20-30 С протягом 30 хвилин. До реакційної суміші додавали дихлорметан (300,0 мл) та очищену воду (200,0 мл), а потім перемішували. Відокремлений органічний шар концентрували в умовах зниженого тиску з одержанням З-хлор-М-(5-формамід- 4-метокси-2-морфолінофеніл)пропанаміду (сполуки 5), а потім додавали н-пропанол (140,0 мл) і триетиламін (80,5 г, 0,796 моль) з подальшим кип'ятінням зі зворотним холодильником із перемішуванням протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури.
Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 24,2 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 99,6 9Уо) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 10,49 (шир., 1Н), 9,55 (с, 1Н), 9,09 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,62 (дд, 1Н), 6,21 (д, 1Н), 5,71 (д, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,76 (т, 4Н), 2,82 (т, 4Н)
Приклад 7. Отримання М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4- метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду (сполука 2)
Суміш М-(5-формамід-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (15,0 г, 0,049 моль), тетрагідрофурану (125,0 мл), 1-(2-«метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1Н-піразол-4- карбальдегіду (17,7 г, 0,054 моль) і трет-бутоксиду натрію (4,5 г, 0,054 моль) перемішували за температури 20-30 "С протягом 1 години. До реакційної суміші додавали 2 н. розчин Маон (45,0 мл) і потім перемішували за кімнатної температури протягом 15 годин. Очищену воду (75,0 мл) повільно додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували за температури 20-30" протягом 2 годин. Отриману тверду речовину фільтрували й потім сушили у вакуумі, отримуючи 60 14,4 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 55,8 о)
"Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 10,15 (с, 1Н), 9,95 (шир., 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,98 (шир., 1Н), 8,62 (д, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,02 (м, 2), 7,51 (м, ЗН), 7,38 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,73 (дд, 1Н), 6,30 (д, 1Н), 5,80 (д, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,82 (т, АН), 2,86 (т, 4Н)
Приклад 8. Отримання М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)піримідин- 2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду (сполука 1)
Суміш М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламіду (3,0 г, 0,006 моль), диметилацетаміду (30,0 мл), гідрохлориду диметиламіну (0,9 г, 0,011 моль) і діїізопропілетиламіну (3,7 г, 0,029 моль) перемішували за температури 20-30 С протягом 1 години. Триацетоксиборогідрид натрію (3,6 г, 0,017 моль) додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували за температури 20-30 "С протягом 1 години. Очищену воду (30,0 мл) додавали до реакційної суміші, яку потім перемішували протягом 1 години. Отриману тверду речовину фільтрували в умовах зниженого тиску, а потім сушили у вакуумі, отримуючи 2,9 г зазначеної в заголовку сполуки. (Вихід: 92,0 о) "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О) б 9,15 (с, 2Н), 9,08 (с, 1Н), 8,54 (д, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,05 (д, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 7,36 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 6,74 (к, 1Н), 6,44 (д, 1Н), 5,85 (д, 1Н), 3,91 (с,
ЗН), 3,82 (с, АН), 3,46 (1с, 1Н), 2,86 (с, 4Н), 2,21 (с, 6Н).
Claims (28)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 1. Спосіб отримання /М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2- іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)уакриламіду або його фармацевтично прийнятної солі, причому спосіб включає: (а) реакцію /-М-(5-(4-(4-форміл-З3-феніл-1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніллакриламіду з диметиламіном або його кислотно-адитивною сіллю в 25 присутності відновного агента й основи з утворенням М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл- 1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду; і (Б) виділення М-(5-(4-(4-((диметиламіно)метил)-3-феніл-1Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)- 4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду з реакційної суміші, отриманої на стадії (а).
- 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що відновний агент є одним або більше, вибраними з Зо групи, що складається з триацетоксиборогідриду натрію, ціаноборогідриду натрію й борогідриду натрію.
- 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що відновний агент використовують у співвідношенні від 1 до 5 еквівалентів на 1 еквівалент М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)піримідин-2- іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду. 35
- 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що основа є однією або більше, вибраними з групи, що складається з карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію, фосфату натрію, /1,8-діазабіцикло/5.4.0)ундец-7-ену, 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октану, - 1,5- діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену, піридину, триєетиламіну, діізопропіламіну та діізопропілетиламіну.
- 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що реакцію під час стадії (а) проводять у одному або 40 більше розчинниках, вибраних із групи, що складається 3 диметилацетаміду, диметилформаміду, дихлорметану, тетрагідрофурану, ацетонітрилу та етилацетату.
- б. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що виділення на стадії (б) виконують через кристалізацію шляхом додавання антирозчинника до реакційної суміші зі стадії (а).
- 7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що антирозчинником є Сі-Свспирт, вода або їх суміш. 45
- 8. Спосіб за будь-яким одним із пп. 1-7, який відрізняється тим, що М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл- 1Н-піразол-1-іл)/піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламід отримують у результаті реакції М-(5-формамід-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламіду З 1-(2- (метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н-піразол-4-карбальдегідом.
- 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що реакцію проводять у присутності однієї або більше 50 основ, вибраних із групи, що складається з гідриду натрію, С--Свалкоксиду натрію, С1- Свалкоксиду калію, карбонату натрію, карбонату калію, карбонату літію, карбонату цезію, бікарбонату натрію, бікарбонату калію, фосфату калію, 1,8-діазабіцикло/5.4.0)ундец-7-ену, 1,4- діазабіцикло|2.2.2|октану, 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ену, піридину, диметиламінопіридину та триєтиламіну. 55 10. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що М-(5-формамід-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламід отримують способом, що включає: () реакцію М-(5-аміно-2-метокси-4-морфолінофеніл/уформаміду зі сполукою формули 14 з утворенням сполуки формули 5; і (і) реакцію сполуки формули 5 з основою з отриманням М-(5-формамід-4-метокси-2- бо морфолінофеніл)акриламіду:
- ро х М ; Формула 14 ЇЇ що. йо о М Н М що о ; Формула 5 де Х і Х незалежно один від одного є галогенами.
- 11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що стадію (ї) та стадію (її) проводять у рамках багатостадійної реакції в одній реакційній ємності без виділення проміжної сполуки формули 5.
- 12. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що реакція на стадії (ї) проводиться в присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідриду натрію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію, фосфату натрію, 1,68-діазабіциклої|5.4.0)ундец-7-ену, 1,4- діазабіцикло|2.2.2|октану, 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ену, піридину, триетиламіну, діізопропіламіну та діїізопропілетиламіну.
- 13. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що основа, що використовується в реакції на стадії (і), є однією або більше, вибраними із групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідриду натрію, карбонату натрію, бікарбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію, фосфату натрію, 1,8-діазабіцикло(5.4.О)ундец-7-ену, 1,4- діазабіцикло|2.2.2|октану, 1,5-діазабіцикло|4.3.Ф|нон-5-ену, піридину, триетиламіну, діізопропіламіну та діїізопропілетиламіну.
- 14. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що / М-(5-аміно-2-метокси-4- морфолінофеніл)уформамід отримують шляхом відновлення М-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)формаміду.
- 15. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що відновлення проводять за допомогою відновного агента, вибраного з групи, що складається з мурашиної кислоти й форміату амонію.
- 16. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що відновлення проводять у присутності каталізатора, вибраного з групи, що складається з паладію, паладію на вугіллі, цинку, міді, магнію й платини.
- 17. Спосіб за п. 14, який відрізняється тим, що М-(2-метокси-4-морфоліно-5- нітрофеніл)/формамід отримують шляхом формілування 2-метокси-4-морфоліно-5-нітроаніліну. Зо
- 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що формілування проводять із використанням суміші оцтової та мурашиної кислот.
- 19. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що 1-(2-(метилсульфоніл)піримідин-4-іл)-3-феніл- 1Н-піразол-4-карбальдегід отримують шляхом реакції 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н- піразол-4-карбальдегіду з окисником.
- 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що окисник є однією або більше речовинами, вибраними з групи, що складається з перманганату калію, хромової кислоти, кисню, перекису водню та З-хлорпербензойної кислоти.
- 21. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що реакція проводиться в присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з Сі-Соспирту, тетрахлориду вуглецю, хлороформу, дихлорметану, ацетону, метилетилкетону, метилізобутилкетону, циклогексанону, пентану, гексану, гептану, октану, нонану, декану, ундекану, додекану, циклогексану, петролейного етеру, гасу, толуолу, ксилолу, мезитилену та бензолу.
- 22. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що 1-(2-(метилтіо)піримідин-4-іл)-3-феніл-1 Н- піразол-4-карбальдегід отримують шляхом реакції 4-хлор-2-(метилтіо)піримідину з 3-феніл-1Н- піразол-4-карбальдегідом.
- 23. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що реакція проводиться в присутності однієї або більше основ, вибраних із групи, що складається з трет-бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідриду натрію, карбонату натрію, карбонату калію, фосфату калію, фосфату натрію, 1,68-діазабіцикло|5.4.О)ундец-7-ену, 1,4-діазабіцикло|2.2.2октану, 1,5- діазабіцикло/4.3.О|нон-5-ену, піридину, триетиламіну, діізопропіламіну та діізопропілетиламіну.
- 24. Спосіб за п. 22, який відрізняється тим, що реакція проводиться в присутності одного або більше розчинників, вибраних із групи, що складається з дихлорметану, дихлоретану, диметилформаміду, диметилацетаміду, диметилсульфоксиду, тетрагідрофурану, Сі-Свспирту, етилацетату, ацетону, метилетилкетону, ацетонітрилу й толуолу.
- 25. М-(5-(4-(4-форміл-3-феніл-1 Н-піразол-1-іл)піримідин-2-іламіно)-4-метокси-2- морфолінофеніл)акриламід.
- 26. М-(5-формамід-4-метокси-2-морфолінофеніл)акриламід.
- 27. Сполука формули 5 або її сіль: Ї НМ й "а. в) М Н й З о ; Формула 5 де У - галоген.
- 28. М-(5-аміно-2-метокси-4-морфолінофеніл)/формамід.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20170096220 | 2017-07-28 | ||
| PCT/KR2018/008381 WO2019022486A1 (en) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | NOVEL INTERMEDIATES USEFUL FOR SYNTHESIZING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PROCESS FOR PREPARING AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES THEREWITH |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125664C2 true UA125664C2 (uk) | 2022-05-11 |
Family
ID=65040817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202001305A UA125664C2 (uk) | 2017-07-28 | 2018-07-25 | Проміжні сполуки, корисні для синтезу похідних амінопіримідину, спосіб їх отримання й спосіб отримання похідних амінопіримідину з використанням таких сполук |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10858353B2 (uk) |
| EP (1) | EP3658553B1 (uk) |
| JP (1) | JP7216704B2 (uk) |
| KR (1) | KR102684954B1 (uk) |
| CN (1) | CN111032650A (uk) |
| AU (1) | AU2018308039B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020001396A2 (uk) |
| CA (1) | CA3069408A1 (uk) |
| CO (1) | CO2020000595A2 (uk) |
| DK (1) | DK3658553T3 (uk) |
| EA (1) | EA038856B1 (uk) |
| ES (1) | ES2923278T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20220848T1 (uk) |
| HU (1) | HUE059501T2 (uk) |
| IL (1) | IL271974B (uk) |
| LT (1) | LT3658553T (uk) |
| MA (1) | MA49703A (uk) |
| PH (1) | PH12020500070A1 (uk) |
| PL (1) | PL3658553T3 (uk) |
| PT (1) | PT3658553T (uk) |
| RS (1) | RS63497B1 (uk) |
| SA (1) | SA520411120B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201913520YA (uk) |
| SI (1) | SI3658553T1 (uk) |
| UA (1) | UA125664C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019022486A1 (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020230091A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with bispecific anti-egfr/c-met antibodies and third generation egfr tyrosine kinase inhibitors |
| US11850248B2 (en) | 2019-05-14 | 2023-12-26 | Yuhan Corporation | Therapies with 3rd generation EGFR tyrosine kinase inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101663637B1 (ko) * | 2009-11-13 | 2016-10-07 | 제노스코 | 키나아제 억제제 |
| CN105461695B (zh) * | 2014-09-29 | 2018-03-27 | 齐鲁制药有限公司 | 嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途 |
| BR112017007769B1 (pt) * | 2014-10-13 | 2023-10-10 | Yuhan Corporation | Compostos derivados de aminopirimidina, composição farmacêutica que compreende os ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos |
| CN104788427B (zh) * | 2015-02-05 | 2017-05-31 | 上海泓博智源医药股份有限公司 | 3‑(2‑嘧啶氨基)苯基丙烯酰胺类化合物及其应用 |
| EP3312179B1 (en) * | 2015-04-29 | 2019-07-10 | Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused-ring or tricyclic aryl pyrimidine compound used as kinase inhibitor |
| WO2017027768A1 (en) * | 2015-08-13 | 2017-02-16 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for treating tuberculosis |
| KR102671396B1 (ko) * | 2017-07-28 | 2024-05-31 | 주식회사유한양행 | 프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법 |
-
2018
- 2018-07-25 CN CN201880049025.7A patent/CN111032650A/zh active Pending
- 2018-07-25 LT LTEPPCT/KR2018/008381T patent/LT3658553T/lt unknown
- 2018-07-25 EA EA202090385A patent/EA038856B1/ru unknown
- 2018-07-25 PT PT188381735T patent/PT3658553T/pt unknown
- 2018-07-25 SI SI201830722T patent/SI3658553T1/sl unknown
- 2018-07-25 AU AU2018308039A patent/AU2018308039B2/en active Active
- 2018-07-25 CA CA3069408A patent/CA3069408A1/en active Pending
- 2018-07-25 HR HRP20220848TT patent/HRP20220848T1/hr unknown
- 2018-07-25 DK DK18838173.5T patent/DK3658553T3/da active
- 2018-07-25 KR KR1020180086377A patent/KR102684954B1/ko active IP Right Grant
- 2018-07-25 JP JP2020503944A patent/JP7216704B2/ja active Active
- 2018-07-25 HU HUE18838173A patent/HUE059501T2/hu unknown
- 2018-07-25 MA MA049703A patent/MA49703A/fr unknown
- 2018-07-25 BR BR112020001396-0A patent/BR112020001396A2/pt unknown
- 2018-07-25 RS RS20220706A patent/RS63497B1/sr unknown
- 2018-07-25 PL PL18838173.5T patent/PL3658553T3/pl unknown
- 2018-07-25 UA UAA202001305A patent/UA125664C2/uk unknown
- 2018-07-25 ES ES18838173T patent/ES2923278T3/es active Active
- 2018-07-25 WO PCT/KR2018/008381 patent/WO2019022486A1/en active Application Filing
- 2018-07-25 EP EP18838173.5A patent/EP3658553B1/en active Active
- 2018-07-25 US US16/633,695 patent/US10858353B2/en active Active
- 2018-07-25 SG SG11201913520YA patent/SG11201913520YA/en unknown
- 2018-07-25 IL IL271974A patent/IL271974B/en unknown
-
2020
- 2020-01-09 PH PH12020500070A patent/PH12020500070A1/en unknown
- 2020-01-20 CO CONC2020/0000595A patent/CO2020000595A2/es unknown
- 2020-01-22 SA SA520411120A patent/SA520411120B1/ar unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3658553A4 (en) | 2021-04-21 |
| EP3658553B1 (en) | 2022-06-15 |
| HRP20220848T1 (hr) | 2022-10-14 |
| CO2020000595A2 (es) | 2020-05-05 |
| SG11201913520YA (en) | 2020-02-27 |
| CN111032650A (zh) | 2020-04-17 |
| PT3658553T (pt) | 2022-09-23 |
| PL3658553T3 (pl) | 2022-10-10 |
| SI3658553T1 (sl) | 2022-10-28 |
| HUE059501T2 (hu) | 2022-11-28 |
| SA520411120B1 (ar) | 2022-08-25 |
| AU2018308039B2 (en) | 2022-04-14 |
| IL271974B (en) | 2022-08-01 |
| WO2019022486A1 (en) | 2019-01-31 |
| RS63497B1 (sr) | 2022-09-30 |
| PH12020500070A1 (en) | 2020-12-07 |
| US20200207750A1 (en) | 2020-07-02 |
| KR102684954B1 (ko) | 2024-07-15 |
| AU2018308039A1 (en) | 2020-01-30 |
| EP3658553A1 (en) | 2020-06-03 |
| MA49703A (fr) | 2021-04-21 |
| IL271974A (en) | 2020-02-27 |
| EA202090385A1 (ru) | 2020-09-09 |
| US10858353B2 (en) | 2020-12-08 |
| DK3658553T3 (da) | 2022-07-25 |
| EA038856B1 (ru) | 2021-10-28 |
| KR20190013554A (ko) | 2019-02-11 |
| ES2923278T3 (es) | 2022-09-26 |
| JP2020528437A (ja) | 2020-09-24 |
| JP7216704B2 (ja) | 2023-02-01 |
| BR112020001396A2 (pt) | 2020-08-11 |
| CA3069408A1 (en) | 2019-01-31 |
| LT3658553T (lt) | 2022-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3398952B1 (en) | Synthesis process of ruxolitinib | |
| KR102026059B1 (ko) | 치환된 5-플루오로-1h-피라졸로피리딘의 제조 방법 | |
| KR102688084B1 (ko) | 아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법 | |
| JP7189932B2 (ja) | タンパク質キナーゼに対する選択的阻害剤の合成に有用な中間体及びそれを調製するためのプロセス | |
| JP2020506906A (ja) | Ｊａｋ酵素阻害剤及びその製造方法と用途 | |
| UA125664C2 (uk) | Проміжні сполуки, корисні для синтезу похідних амінопіримідину, спосіб їх отримання й спосіб отримання похідних амінопіримідину з використанням таких сполук | |
| EA041485B1 (ru) | Усовершенствованный способ получения производных аминопиримидина | |
| WO2015162630A1 (en) | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. | |
| JP2013006813A (ja) | １，３−ジ置換−６−メチル−５−ニトロウラシル誘導体の製造方法 |