CN114634484A - 改进的奥希替尼或其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于制备奥希替尼或其盐，特别是奥希替尼甲磺酸盐的改进工艺和方法。本发明提供的改进的方法消除了分离不稳定的式(III)苯胺中间体的必要性，并能够直接偶联形成式(II)的酰胺产物：
本发明适合大规模生产，避免了不稳定中间体的分离，从而提供了高收率和高纯度的奥希替尼或其甲磺酸盐。
Description
本申请要求2020年12月16日提交的、申请号为US 17/123,556的美国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物和其制备领域。具体的，本发明涉及奥希替尼和其制备方法。
背景技术
奥希替尼(Osimertinib，或称为AZD9291，商品名Tagrisso)是第一个被批准用于治疗具有转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变阳性的非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer，NSCLC)患者的药物。由于其良好的肿瘤反应率和反应持续时间，奥希替尼通过FDA的加速审批程序被批准用于指定用途。奥希替尼也被用作转移性EGFR L858R突变阳性或外显子19缺失阳性NSCLC患者的一线治疗，这需要通过FDA批准的测试。Tagrisso以40毫克和80毫克片剂形式出售，每片含47.7 毫克甲磺酸奥希替尼(相当于40毫克奥希替尼)或95.4毫克甲磺酸奥希替尼(相当于80毫克奥希替尼)。Tagrisso片还含有各种非活性成分，包括微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素和硬脂酰富马酸钠。
由于其化学结构中存在多个官能团，奥希替尼的合成一直具有挑战性且成本高昂。本领域已报道了两种主要的合成方法来制备奥希替尼或其甲磺酸盐。
第一种方法披露于J.Med.Chem.2014,57,8249-8267，如图1的方案1所概述。其中，合成化合物3需要2-戊醇作为溶剂，这是很昂贵的。此外，将化合物3转化为化合物4也需要微波加热，这不适合大规模生产操作。此外，用铁/氯化铵还原化合物4中的硝基基团对环境有害，而且在生产厂中难以处理。最后，化合物5与丙烯酰氯的酰胺化是低效的，其分离产率为39％。
WO 2013/014448 A1中公开了一种改进的工艺，如图2的方案2所示。首先，使用DMAc中的i-Pr2NEt取代了将化合物3转化为化合物4的微波加热，从而可以轻松扩展到几百毫克的规模。此外，使用3-氯丙酰氯对化合物5进行酰胺化，得到化合物6，然后在Et3N的存在下进行消除，得到奥希替尼。尽管化合物5转化为奥希替尼需要两个步骤(与一步法比较)，但总体产率从39％提高到89％。
为了解决用铁/氯化铵还原化合物4中的硝基基团所产生的问题，在 WO 2017/134051 A1号文件中公开了通过氢化的改进工艺。
WO 2017/134051 A1，其工艺如图3的方案3所示，改进的工艺使得在大规模生产中是可行的，同时避免了会留在反应混合物中的铁基残余物。
鉴于上述情况，本领域仍然需要一种改进的工艺来生产奥希替尼或其盐，特别是奥希替尼甲磺酸盐，使得该工艺具有商业上可接受的产量、增加的效率和较少的有毒化学品。
发明内容
在第一个方面，本公开提供了一种用于制备式(I)所示的奥希替尼或其盐的方法，
所述方法包括：
2a)将式(IV-1)所示的化合物
与氢源和过渡金属催化剂在第一溶剂中接触，形成式(III)所示的化合物：
2b)使式(III)化合物与3-氯丙酰氯和第一种碱反应，形成式(II) 所示的化合物：
3)将式(II)化合物转化为式(I)的奥希替尼；以及
4)任选地，将式(I)的奥希替尼转化为其盐。
其中HA在式(III)化合物和式(IV-1)化合物中各为酸加成盐；以及步骤2a)和2b)以一锅法进行。
在第二个方面，本公开提供了一种用于制备式(I)所示的奥希替尼或其甲磺酸盐的方法：
该方法包括
1)将式(IV)的化合物：
与CH3SO3H在乙醇中接触，形成由式(IV-1a)所示的化合物：
2a)将式(IV-1a)化合物与氢气和碳上的Pd(0)在乙醇中进行氢化，形成式(III-1a)所示的化合物：
2b)将式(III-1a)化合物与3-氯丙酰氯和NaHCO3在乙醇和水中反应，形成式(II)所示的化合物：
3)在乙腈中用三甲胺处理式(II)化合物，得到式(I)的奥希替尼；和
4)任选地，用CH3SO3H将式(I)的奥希替尼转化为其甲磺酸盐，其中，步骤2a)和2b)是以一锅法进行。
在第三个方面，本公开提供了一种式(IV-1a)所示的化合物：
在第四个方面，本公开提供了一种式(III-1a)所示的化合物：
I.一般情况
本公开涉及一种改进的用于制备奥希替尼或其盐，特别是奥希替尼甲磺酸盐的方法。该改进的方法对于制造奥希替尼或其甲磺酸盐用于开发含有该物质的药物组合物是有用的。
更具体地说，在本公开的一个实施方案中，如图4的方案4所示，所述改进的合成方法涉及式(IV-1a)的甲磺酸盐的氢化，得到式(III-1a) 的甲磺酸盐，然后在乙醇和水的共溶剂中直接进行酰胺化，得到式(II) 的酰胺产物(即化合物6)，其中无需分离不稳定的中间物式(III-1a) 化合物。这种两步一锅的方法提供了高纯度和高产率的式(II)化合物。同时，这种两步一锅的方法也简化了工作程序。经过酰胺化、消除和成盐，在大规模生产中，通过四(4)步从式(IV)化合物(即化合物4) 到奥希替尼，得到了纯度为99.87％、总产率为77％的奥希替尼。
在制备奥希替尼及其甲磺酸盐的过程中，最关键的步骤是：1)还原式(IV)化合物(即化合物4)或式(IV-a)化合物中的硝基；以及2) 形成酰胺键以形成式(II)化合物(即化合物6)。以前，例如在WO 2013/014448 A1中开发的还原硝基基团的方案，需要使用铁作为化学计量还原剂，这不仅对扩大生产产生了巨大的浪费，而且还使纯化程序复杂化。另一种典型的方案，如WO2013/014448A1和WO2017/134051A中公开的，要求分离出化合物5的还原苯胺产物。然而，由于其富含电子的性质，这种苯胺中间体在空气中是极其不稳定的。因此，对其分离需要特别注意，但仍可能导致产量下降。
本发明消除了分离苯胺中间体(化合物5或式(III-1a)化合物)的必要性。与之相反，本发明的工艺能够直接耦合形成式(II)的酰胺产物(即化合物6)。此外，在本反应体系中加入水作为助溶剂，这不仅减少了形成的杂质量，而且提供了更容易操作的反应条件。因此，利用式 (IV-1a)硝基化合物的甲磺酸盐作为起始材料，与相应的式(IV)游离形式(即化合物4)相比，为化合物储存提供了更好的稳定性。本发明的申请人还惊奇地发现，式(IV-1a)的甲磺酸盐的氢化可以在合适的有机溶剂的异相条件中，在不含水的情况下成功进行。因此，在具备上述所有优点的情况下，这种两步一锅的方法(从式(IV-1a)化合物到式(II)化合物)提供了97.6％的总产率，体现了对最佳已知方法的重大改进。
II.定义
“烷基”是指具有所示碳原子数的直链或支链、饱和脂肪族基团(即 C1-4表示1至4个碳原子)。烷基可以包括任何数量的碳，如C1-2、C1-3、 C1-4、C2-3、C2-4和C3-4。例如，C1-4烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“甲磺酸盐”或“甲磺酸盐类”是指由甲磺酸(CH3SO3H或缩写为MsOH) 形成的盐。
“接触”是指使至少两个不同的物种接触，从而使它们能够发生反应的过程。然而，应当理解的是，所产生的反应产物可以直接从所添加的试剂之间的反应中产生，或者从可在反应混合物中产生的一种或多种所添加的试剂的中间物中产生。
“氢化”是指添加氢(通常以H2形式)导致的还原反应。如果一个有机化合物被氢化，它的氢原子会变得更加“饱和”。该反应通常需要使用催化剂。
“酰胺化”是指导致形成酰胺的反应。
“催化剂”是指通过降低活化能来提高化学反应速率的物质，但其在反应中没有变化。催化剂可分为同质性或异质性。同质催化剂是指其分子与反应物分子分散在同一相中。异质催化剂是指其分子与反应物不在同一相中，反应物通常是吸附在固体催化剂表面的气体或液体。可用于本发明中的催化剂既可以是同质催化剂，也可以是异质催化剂。
“金属”是指元素周期表中的金属元素，它们可以是中性的，或者由于在价电子层中具有比中性金属元素更多或更少的电子而带正电。在本发明中有用的金属包括碱金属和过渡金属。本发明中的碱金属包括碱金属阳离子。在本发明中有用的碱金属阳离子包括Li+、Na+、K+和Cs+。本发明中有用的过渡金属包括Sc,Ti,V,Cr,Mn,Fe,Co,Ni,Cu,Zn,Y, Zr,Nb,Mo,Tc,Ru,Rh,Pd,Ag,Cd,La,Hf,Ta,W,Re,Os,Ir,Pt, Au,Hg和Ac。
“过渡金属催化剂”是指由本文定义的过渡金属组成的化合物，其可以是中性或正电。
“溶剂”是指能够溶解溶质的物质，例如液体。溶剂可以是极性的或非极性的，质子性的或非质子性的。极性溶剂通常具有大于约5的介电常数或高于约1.0的偶极矩，而非极性溶剂的介电常数低于约5或偶极矩低于约1.0。质子溶剂的特点是有一个可用于去除的质子，例如有一个羟基或羧基。非质子溶剂缺乏这样的基团。代表性的极性质子溶剂包括醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)、酸(甲酸、乙酸等)和水。代表性的极性非质子溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二乙醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜和N-甲基吡咯烷酮。代表性的非极性溶剂包括烷烃(戊烷、己烷等)、环烷(环戊烷、环己烷等)、苯和甲苯。其他溶剂在本发明中也是有用的。
“有机溶剂”是指能够溶解水溶性和水不溶性有机化合物中的一种或两种的水混性或不混性溶剂。
“酸性溶剂”是指缺乏酸性氢的溶剂。因此，它们不是氢键供体。非质子溶剂的共同特点是可以接受氢键的溶剂，没有酸性氢的溶剂，以及可以溶解盐类的溶剂。非质子溶剂的例子包括但不限于N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(MeTHF)、乙酸乙酯(EtOAc)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)、碳酸丙烯酯(PC)和六甲基磷酰胺(HMPA)。
“碱”是指能使水去质子化以产生氢氧根离子的功能团。在本发明中有用的碱包括有机碱和无机碱。示例性的有机碱包括本文定义的胺类。示例性的无机碱包括本文定义的碱式碳酸氢盐、碱式碳酸盐、碱式磷酸三盐和碱式磷酸二盐。在本发明中作为碱有用的胺包括本文定义的叔胺。
“叔胺”是指具有式N(R)3的化合物，其中R基团可以是烷基、芳基、杂烷基、杂芳基等，或者两个R基团一起构成N-杂环烷基。这些R基团可以是相同的或不同的。叔胺的非限制性例子包括三乙胺、三正丁胺、 N,N二异丙基乙胺、N甲基吡咯烷、N甲基吗啉、二甲基苯胺、二乙基苯胺、1,8-双(二甲基氨基)萘、奎宁环、以及1,4二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
“碱式碳酸氢盐”是指由碱金属阳离子和碳酸氢盐阴离子(HCO3 -)组成的一类化学化合物。本发明中有用的碱式碳酸氢盐包括碳酸氢锂 (LiHCO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)和碳酸氢铯(CsHCO3)。
“碱式碳酸盐”是指由碱金属阳离子和碳酸盐阴离子(CO3 2-)组成的化合物。本发明中有用的碱碳酸盐包括碳酸锂(Li2CO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)和碳酸铯(Cs2CO3)。
“碱式磷酸三盐”是指由碱金属阳离子和磷酸盐阴离子(PO4 3-)组成的化合物。在本发明中有用的碱式磷酸三酯包括磷酸钠三酯(Na3PO4)和磷酸钾三酯(K3PO4)。
“碱式磷酸酯二盐基”是指由碱金属阳离子和磷酸氢根阴离子 (HPO4 2-)组成的化合物。在本发明中有用的碱性磷酸二酯包括磷酸钠二酯(Na2HPO4)和磷酸钾二酯(K2HPO4)。
“分离”是指从与之结合或混合的物质中分离出纯形式的(元素或化合物)。
III.方法
在第一方面，本公开提供了一种用于制备式(I)所示的奥希替尼或其盐的方法，
所述方法包括：
2a)将式(IV-1)所示的化合物
与氢源和过渡金属催化剂在第一溶剂中接触，形成式(III)所示的化合物：
2b)使式(III)化合物与3-氯丙酰氯和第一种碱反应，形成式(II) 所示的化合物：
3)将式(II)化合物转化为式(I)的奥希替尼；以及
4)任选地，将式(I)的奥希替尼转化为其盐，
其中HA在式(III)化合物和式(IV-1)化合物中各为酸加成盐；以及步骤2a)和2b)以一锅法进行。
酸加成盐可以通过将化合物的中性形式与足够量的所需酸，可以是纯的或在合适的惰性溶剂中接触而获得。可接受的酸加成盐的例子包括那些来自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、双氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸、或磷酸盐等，以及有机酸衍生的盐，如乙酸、丙酸、异丁烯酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸盐、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，如精氨酸等，以及有机酸的盐，如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等。
在一些实施方案中，式(III)化合物和式(IV-1)化合物中的每一个中的HA是甲磺酸(CH3SO3H)。
步骤2a)中的氢源可以是氢气，或者可以原位生成。在一些实施例中，所述氢源是氢气。
步骤2a)中的过渡金属催化剂可以由中性过渡金属(即具有零电荷) 组成。在一些实施方案中，过渡金属催化剂是Ni(0)、Pd(0)或Pt(0)，其各自可任选为在碳上。在一些实施方案中，过渡金属催化剂是碳上的Ni(0)，碳上的Pd(0)，或碳上的Pt(0)。在一些实施方案中，过渡金属催化剂包括碳上的Pd(0)。在一些实施方案中，过渡金属催化剂是碳上 Pd(0)。
步骤2a)中的第一溶剂可以是本文定义的任何合适的有机溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂是醇。在一些实施例中，第一溶剂是C1-4烷基醇。在一些实施例中，第一溶剂包括乙醇。在一些实施方案中，第一溶剂是乙醇。
步骤2a)的反应可以在没有水的情况下进行。在一些实施例中，步骤 2a)的反应混合物基本上不含水。
一般来说，步骤2a)的氢化反应可以在任何合适的温度下进行。在一些实施例中，氢化反应在不低于30℃的温度下进行。在一些实施方案中，氢化反应是在约40℃至约50℃的温度下进行的。在一些实施例中，氢化反应在约45℃的温度下进行。
在步骤2a)的反应完成后，可以通过过滤将过渡金属催化剂从反应混合物中移除。在一些实施方案中，过渡金属催化剂是通过过滤去除的。在一些实施方案中，通过过滤除去碳上的Pd(0)。
来自步骤2a)的式(III)化合物可直接用于下一步骤，无需分离和/或纯化。在一些实施方案中，来自步骤2a)的式(III)化合物不经分离直接用于步骤2b)。在一些实施方案中，来自步骤2a)的式(III)化合物无需纯化直接用于步骤2b)。在一些实施方案中，来自步骤2a)的式(III)化合物直接用于步骤2b)，无需分离和纯化。
步骤2b)的酰胺化反应可以在包括第一溶剂的溶剂中进行。在一些实施例中，步骤2b)包括第一溶剂。在一些实施方案中，步骤2b)包括第一溶剂和水。在一些实施方案中，步骤2b)包括C1-4烷基醇和水。在一些实施例中，步骤2b)包括乙醇和水。
步骤2b)中的碱可以是任何合适的碱，包括本文定义的胺和无机碱。示例性的无机碱包括本文定义的碱重碳酸盐、碱碳酸盐、碱磷酸盐三碱和碱磷酸盐二碱。在一些实施方案中，该碱是碱性碳酸氢盐。在一些实施方案中，碱是碳酸氢锂(LiHCO3)，碳酸氢钠(NaHCO3)，碳酸氢钾(KHCO3)，和碳酸氢铯(CsHCO3)。在一些实施方案中，所述碱是碳酸氢钠(NaHCO3)。
一般来说，步骤2b)的酰胺化反应可以在任何合适的温度下进行。在一些实施例中，酰胺化反应在不超过10℃的温度下进行。在一些实施例中，酰胺化反应是在约0℃至约10℃的温度下进行。
在一些实施例中，步骤4)是存在的。在一些实施例中，该过程包括。 4)将式(I)的奥希替尼转化为其甲磺酸盐。
在一些实施例中，所述方法还包括在步骤2a)之前：
1)将式(IV)化合物与HA所示的酸在第二溶剂中接触，以制备得到式(IV-1)化合物：
其中如上定义的式HA的酸用于形成酸加成盐。在一些实施方案中，所述式HA的酸是甲磺酸(CH3SO3H)。
其中步骤1)中的第二溶剂可以是任何如本文定义的合适的有机溶剂。在一些实施例中，所述第二溶剂是醇。在一些实施例中，所述第二溶剂是C1-4烷基醇。在一些实施例中，所述第二溶剂包括乙醇。在一些实施例中，所述第二溶剂是乙醇。
在本发明的其中一种实施方式中，上述方法中式(IV-1)的化合物为以下式(IV-1a)所示的化合物：
在本发明的其中一种实施方式中，上述方法中式(III)的化合物为以下式(III-1a)所示的化合物：
在第二个方面，本公开提供了一种用于制备式(I)所示的奥希替尼或其甲磺酸盐的方法：
该方法包括
1)将式(IV)的化合物：
与CH3SO3H在乙醇中接触，形成由式(IV-1a)所示的化合物：
2a)将式(IV-1a)化合物与氢气和碳上的Pd(0)在乙醇中进行氢化，形成式(III-1a)所示的化合物：
2b)将式(III-1a)化合物与3-氯丙酰氯和NaHCO3在乙醇和水中反应，形成式(II)所示的化合物：
3)在乙腈中用三甲胺处理式(II)化合物，得到式(I)的奥希替尼；和
4)任选地，用CH3SO3H将式(I)的奥希替尼转化为其甲磺酸盐，其中，步骤2a)和2b)是以一锅法进行。
在一些实施方案中，来自步骤2a)的式(III-1a)化合物不经分离直接用于步骤2b)。在一些实施方案中，来自步骤2a)的式(III-1a)化合物不经纯化直接用于步骤2b)。在一些实施方案中，来自步骤2a)的式(III-1a) 化合物直接用于步骤2b)中而无需分离和纯化。
在一些实施例中，在完成步骤2a)之后，碳上的Pd(0)通过过滤去除。
在一些实施例中，所述方法包括步骤4)。
虽然在实施方案的描述中提供了完整的合成方案(如图4的方案4所示)，但本领域技术人员将理解，本方法的选定步骤可以依起始原料或中间体的来源独立地进行。
IV.化合物
在第三个方面，本公开提供了一种式(IV-1a)所示的化合物：
在第四个方面，本公开提供了一种式(III-1a)所示的化合物：
附图说明
图1显示了J.Med.Chem.2014,57,8249-8267中公开的制备奥希替尼的合成方案。
图2显示了WO 2013/014448 A1中公开的制备奥希替尼的合成方案。
图3显示WO 2017/134051A1中公开的通过氢化将硝基二胺(4)转化为苯胺(5)。
图4显示了本公开提供的制备奥希替尼或其甲磺酸盐的一种实施方式。
具体实施方式
以下实例用于进一步说明本发明，本发明的保护范围不受其限制。
实施例1:N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3- 基)-2-嘧啶胺(化合物3)的制备
将3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚(化合物1)(2.50千克， 10.26摩尔)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(化合物2)(1.91千克，10.26 摩尔)、甲磺酸(1.18千克，12.28摩尔)和1,4-二氧六环(42.5升) 的混合物加热至80℃并搅拌5小时。加入DIPEA(2.92公斤，22.60摩尔)。将得到的混合物过滤，然后在真空下干燥，得到N-(4-氟-2-甲氧基 -5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺(化合物3)(3.67公斤，产率89.7％)。
实施例2：制备N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(IV) (即，化合物4)
将N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺(化合物3)(1.80千克，4.58摩尔)、N，N，N'-三甲基-1，2-乙二胺(0.61千克，6.00摩尔)、DIPEA(0.77千克，5.96摩尔)和DMAc(12.6 升)的混合物加热至80℃并搅动5小时。加入NaOH水溶液。将得到的混合物过滤，然后在真空下干燥，得到N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯 -1,4-二胺(IV，化合物4)(2.12公斤，97.4％产率)。
实施例3：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1- 甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺的制备(IV-1a)
N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H- 吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺(IV，化合物4)的混合物 (2.00公斤，4.21毫摩尔)和EtOH(16.0升)加热到45℃，并加入MsOH (0.40公斤，0.27升)在EtOH的溶液(4.0升)。使得到的混合物冷却到室温，然后过滤并在真空下干燥，得到N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5- 甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯 -1,4-二胺甲磺酸盐(IV-1a)(2.30公斤93.0％产率)。
实施例4：制备3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)甲基氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酰胺(II) (即，化合物6)
将N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基 -1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-2-硝基苯-1,4-二胺甲磺酸盐(IV-1a) (0.210千克，367.4毫摩尔)、10％Pd/C(6.3克)和EtOH(1470毫升) 的混合物在H2下于45℃氢化13小时。向溶液中加入H2O，并将混合物通过Celite过滤。用EtOH/H2O洗涤Celite层，得到N1-(2-(二甲基氨基) 乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1，2，4-三胺(III-1a)溶液。在冷却条件下向化合物(III-1a)溶液中加入3-氯丙酰氯(60.6g，477.6mmol)、丙酮和NaHCO3水溶液。将得到的混合物过滤并在真空下干燥，得到3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)甲基氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基) 氨基)苯基)丙酰胺(II，化合物6)(0.212公斤，97.6％的产量)。
实施例5：奥希替尼的制备
在乙腈中的3-氯-N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)甲基氨基)-4-甲氧基 -5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙酰胺(II，化合物6)(93.96克，163.0毫摩尔)(940毫升)与Et3N(49.48克，489.0 毫摩尔)的混合物加热到回流并在此温度下搅拌。反应完成后，将反应混合物冷却到20-30℃。向所得混合物中加入水。过滤固体，然后在真空下干燥，得到奥希替尼(75.13克，产率85.80％)。
实施例6：制备奥希替尼甲磺酸盐
奥希替尼(10克，20毫摩尔)在50℃下与MsOH(1.92克， 20.00毫摩尔)在丙酮(103.4毫升)和水(10毫升)中进行反应。通过过滤收集固体，然后在真空下干燥，得到奥希替尼甲磺酸盐(11.46克，产率96％)。
尽管为了清楚地理解，已经通过说明和举例的方式对上述发明进行了一些详细描述，但本领域的技术人员将理解，在所附权利要求的范围内可以实施某些改变和修改。此外，本文提供的每一个参考文献都全部纳入本公开，其程度与每一个参考文献本身公开的程度相同。当本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突时，应以本申请为准。
Claims (13)
1.一种制备式(I)所示的奥希替尼或其盐的方法，
所述方法包括
2a)将由式(IV-1)代表的化合物。
与氢源(例如氢气)和过渡金属催化剂在第一有机溶剂中接触，形成式(III)所示的化合物：
2b)使式(III)化合物与3-氯丙酰氯和碱反应，形成式(II)代表的化合物：
3)将式(II)化合物转化为式(I)的奥希替尼；以及
4)任选地，将式(I)的奥希替尼转化为其盐，例如为其甲磺酸盐，
其中HA在式(III)化合物和式(IV-1)化合物中各为酸加成盐；以及步骤2a)和2b)以一锅法进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2a)中的过渡金属催化剂是Ni(0)、Pd(0)或Pt(0)，其每一个任选为在碳上,
优选的，其中步骤2a)中的过渡金属催化剂是碳上的Pd(0)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2a)中的第一溶剂是C1-4烷基醇，例如，其中步骤2a)中的第一溶剂包括乙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2a)的反应混合物基本上不含水。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2a)是在不低于30℃的温度下进行，优选地，其中步骤2a)是在约40℃至约50℃的温度下进行的。
6.根据权利要求1所述的方法，其中来自步骤2a)的式(III)化合物未经分离直接用于步骤2b)。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2b)包括所述第一溶剂和水。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2b)中的碱是碱式碳酸氢盐，例如，其中步骤2b)中的碱是NaHCO3。
9.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2b)是在不超过10℃的温度下进行，例如，其中步骤2b)是在约0℃至约10℃的温度下进行的。
10.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括在步骤2a)之前：
1)将式(IV)化合物与HA所示的酸在第二溶剂中接触，以制备得到式(IV-1)化合物：
优选的，其中HA所示的酸是CH3SO3H；而第二溶剂是C1-4烷基醇。
11.一种用于制备式(I)所示的奥希替尼或其甲磺酸盐的方法：
该方法包括
1)将式(IV)的化合物：
与CH3SO3H在乙醇中接触，形成由式(IV-1a)所示的化合物：
2a)将式(IV-1a)化合物与氢气和碳上的Pd(0)在乙醇中进行氢化，形成式(III-1a)所示的化合物：
2b)将式(III-1a)化合物与3-氯丙酰氯和NaHCO3在乙醇和水中反应，形成式(II)所示的化合物：
3)在乙腈中用三甲胺处理式(II)化合物，得到式(I)的奥希替尼；和
4)任选地，用CH3SO3H将式(I)的奥希替尼转化为其甲磺酸盐，其中，步骤2a)和2b)是以一锅法进行。
12.一种式(IV-1a)所示的化合物：
13.一种式(III-1a)所示的化合物：
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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