WO2007139176A1 - ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法及び抗癌剤 - Google Patents

ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法及び抗癌剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2007139176A1
WO2007139176A1 PCT/JP2007/061046 JP2007061046W WO2007139176A1 WO 2007139176 A1 WO2007139176 A1 WO 2007139176A1 JP 2007061046 W JP2007061046 W JP 2007061046W WO 2007139176 A1 WO2007139176 A1 WO 2007139176A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
transition metal
substituent
metal complex
phosphine
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/061046
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroaki Kodama
Keisuke Ohto
Nobuhiko Oohara
Kazuhiro Nakatsui
Yoshirou Kaneda
Original Assignee
Nippon Chemical Industrial Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemical Industrial Co., Ltd filed Critical Nippon Chemical Industrial Co., Ltd
Priority to EP07744457A priority Critical patent/EP2030978B1/en
Priority to CA2653664A priority patent/CA2653664C/en
Priority to US12/302,517 priority patent/US8278303B2/en
Priority to CN2007800200839A priority patent/CN101460512B/zh
Priority to KR1020087031933A priority patent/KR101372659B1/ko
Publication of WO2007139176A1 publication Critical patent/WO2007139176A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/12—Gold compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4

Definitions

  • Phosphine transition metal complex its production method and anticancer agent
  • the present invention relates to a novel phosphine transition metal complex, a method for producing the same, and an anticancer agent containing the phosphine transition metal complex.
  • Cisbratin has been well known as a substance having high anticancer activity against cancer cells.
  • phosphine transition metal complexes having a specific structure such as 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane are known to be compounds having anticancer activity comparable to cisplatin.
  • Patent Literature:! ⁇ 2 1,2-bis (diphenylphosphino)
  • Patent Document 1 or Patent Document 2 proposes a phosphine transition metal complex represented by the following general formula (4).
  • Phosphine transition metal complexes that are halogen atoms such as
  • R 6 to: R 9 is a phenyl group, an ethyl group or a mono-substituted phenyl group of the same group,
  • A is (CH 2) n— or cis_CH ⁇ CH—,
  • M ′ is gold, silver Copper,
  • B is halogen
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 10-509957
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-10594 Disclosure of the invention
  • an object of the present invention is to provide an anticancer agent having a novel chemical structure and high anticancer activity.
  • the present inventors have conducted extensive research on a novel phosphine transition metal complex having an anticancer effect in such a situation, and as a result, the phosphine transition metal complex having a specific structure is superior in anti-cancer activity. It has been found that it has cancer activity, and the present invention has been completed.
  • the present invention (1) includes the following general formula (1):
  • R 1 and R 2 are a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group having a substituent, an adamantyl group, a phenyl group, or a phenyl group having a substituent.
  • R 3 and R 4 may be a hydrogen atom or a linear or branched chain, and may be the same group or different groups. Represents an alkyl group, and has carbon atoms:!
  • R 3 and R 4 may be bonded to each other to form a saturated or unsaturated ring;
  • the saturated or unsaturated ring which may be formed may have a substituent, and M represents a transition metal atom selected from the group consisting of gold, copper and silver.
  • the x_ represents an anion.
  • the present invention (2) includes the following general formula (2):
  • R 1 and R 2 are a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group having a substituent, an adamantyl group, a phenyl group, or a phenyl group having a substituent.
  • R 5 represents a monovalent substituent
  • n represents 0 to Represents an integer of 4.
  • M represents a transition metal atom selected from the group consisting of gold, copper, and silver
  • X— represents an anion.
  • the phosphine transition metal complex of the present invention (1) is characterized by being represented by the following:
  • the present invention (3) is characterized in that either R 1 is a t_butyl group or an adamantyl group, and R 2 is a methyl group.
  • a phosphine transition metal complex is provided.
  • the present invention includes the following general formula (3):
  • R 1 and R 2 are a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group having a substituent, an adamantyl group, a phenyl group, or a phenyl group having a substituent.
  • R 3 and R 4 may be a hydrogen atom or a linear or branched chain, and may be the same group or different groups. Indicates an alkyl group, carbon The number is:! ⁇ 6.
  • R 3 and R 4 may be bonded together to form a saturated or unsaturated ring, and the saturated or unsaturated ring may have a substituent.
  • R 1 and R 2 are a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group having a substituent, an adamantyl group, a phenyl group, or a phenyl group having a substituent.
  • R 3 and R 4 may be a hydrogen atom or a linear or branched chain, and may be the same group or different groups.
  • R 3 and R 4 may be bonded to each other to form a saturated or unsaturated ring;
  • the saturated or unsaturated ring which may form may have a substituent, and M represents a transition metal atom selected from the group consisting of gold, copper and silver. Indicates an anion.
  • a phosphine transition metal complex represented by the formula (1) is obtained.
  • the present invention (5) provides an anticancer agent comprising the phosphine transition metal complex according to any one of the present inventions (1) to (3).
  • the phosphine transition metal complex of the present invention is a phosphine transition metal complex represented by the general formula (1).
  • R 1 and R 2 are a linear or branched alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group having a substituent, an adamantyl group, a phenyl group, or a substituted group.
  • a phenyl group having a group is shown.
  • R 1 and R 2 have carbon numbers:! -10.
  • R 1 and R 2 may be the same group or different groups.
  • Examples of the alkyl group related to R 1 and R 2 include, for example, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n_propyl group, an isobutyl group, an n_butyl group, a sec_butyl group, a tert_butyl group, and an isohexyl group. Examples thereof include a butyl group, an n_heptyl group, an isohexyl group, and an n_hexyl group.
  • examples of the cycloalkyl group related to R 1 and R 2 include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • R 1 and R 2 are a cycloalkyl group having a substituent or a phenyl group having a substituent
  • the substituent for the cycloalkyl group having a substituent or the phenyl group having a substituent may be an alkyl group Nitro group, amino group, hydroxyl group, fluorine group, black group, bromo group, and iodine group.
  • R 1 is a t_butyl group or an adamantyl group and R 2 is a methyl group from the viewpoint of high anticancer activity.
  • R 3 and R 4 represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group.
  • R 3 and R 4 have carbon numbers:! -6.
  • R 3 and R 4 may be the same group or different groups.
  • R 3 and R 4 may be bonded to each other to form a saturated or unsaturated ring. When R 3 and R 4 are bonded to each other to form a saturated or unsaturated ring, they are saturated. Alternatively, the unsaturated ring may have a substituent.
  • Examples of the alkyl group related to R 3 and R 4 include ethyl group, isopropyl group, n-propinole group, isobutyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isoheptyl group. Nore group, n butyl group, isohexyl group, n xyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like can be mentioned.
  • R 3 and R 4 are bonded to each other to form a saturated or unsaturated ring
  • the ring formed by bonding R 3 and R 4 to each other is saturated or unsaturated.
  • a 5-membered ring or a 6-membered ring examples thereof include a phenyl group, a cyclohexenole group, and a cyclopentyl group.
  • the ring R 3 and R 4 are bonded is formed to each other, substituted monovalent with the rings have a substituent good instrument R 3 and R 4 also have been bonded to each other to form monovalent Examples of the group include a linear or branched chain alkyl group having a carbon number of 15, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a fluoro group, a black mouth group, a bromo group, and a odo group. .
  • M represents a transition metal atom selected from the group consisting of gold, copper and silver. And it is preferable that M is a gold atom in terms of increasing anticancer activity.
  • X- represents an anion, for example, chlorine ion, bromine ion, iodine ion, boron tetrafluoride ion, hexafluorophosphate ion, perchlorate ion, or the like.
  • X is preferably a chlorine ion, bromine ion, or iodine ion, because it has a high anticancer activity.
  • R 3 and R 4 are bonded to each other to form a benzene ring, which is preferable in that the anticancer activity is enhanced. Les.
  • the phosphine transition metal complex in which R 3 and R 4 are bonded to each other to form a benzene ring is a phosphine transition metal complex represented by the general formula (2).
  • R 1 R 2 , M and X— have the same meanings as R 1 R 2 , M and X_ in the general formula (1).
  • R 5 represents a monovalent substituent.
  • substituent according to R 5 include a linear or branched chain alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a fluoro group, a black mouth group, a bromo group, The odo group is mentioned.
  • N represents an integer of 0 to 4.
  • the phosphine transition metal complex represented by the general formula (1) is R in the formula
  • a phosphine transition metal complex having an asymmetric center on a phosphorus atom represented by
  • R 2 , R 3 , R 4 , M and X_ are the same as R 2 , R 3 in the general formula (1).
  • the phosphine transition metal complex represented by the general formula (5) has four asymmetric phosphorus atoms, there are many isomers. In the present invention, these isomers are present. There are no particular restrictions on the type of the. Specifically, these isomers are phosphorus sources.
  • the solid on the child may be composed of a single enantiomer force, such as (R, R) (R, or (S, S) (S, S), and (R, R) ( (S, S) may be composed of a racemate of the ligand, and may be composed of meso strengths of each other, such as (R, S) (S, R). In addition, it may be composed of one enantiomer and its meso form (R, R) (S, R).
  • the phosphine transition metal complex represented by the general formula (1) includes a phosphine derivative represented by the general formula (3),
  • the method for producing a phosphine transition metal complex of the present invention comprises a phosphine derivative represented by the general formula (3),
  • R 2 , R 3 and R 4 have the same meanings as the general formula (1) R 3 and R 4 . That, R 1 R 2, R 3 and R 4 in the general formula (3) correspond respectively to R 1 R 2, R 3 and R 4 in the general formula (1).
  • the phosphine derivative represented by the general formula (3) for example, as shown in the following reaction formula (9), reacts 2, 3 dichloroquinoxaline (6) and phosphine borane (7), Bis (phosphine borane) quinoxaline (8) is obtained, and then the resulting bis (phosphine borane) quinoxaline (8) is subjected to a deboration reaction.
  • reaction formula (9) the reaction between 2,3-dichloroquinoxaline (6) and phosphine monoborane (7) is, for example, in the presence of a base such as n_butyllithium in the presence of tetrahydrofuran or the like.
  • the reaction is carried out in an inert solvent at 78 to 30 ° C for 1 to 24 hours.
  • 2,3-Dichloromouth quinoxaline (6) and phosphine monoborane (7) are produced by known methods.
  • 2,3-dichroic quinoxaline (6) is commercially available
  • phosphine-borane (7) is disclosed in, for example, JP-A 2003-300988, JP-A 2001-253889, J. Org.Chem, 2000, vol.65, P4185-4188, etc.
  • the deboraneation reaction of bis (phosphine monoborane) quinoxaline (8) is carried out in a reaction system containing bis (phosphine monoborane) quinoxaline (8) by adding N, N, ⁇ ', ⁇ ', —Deboranating agent such as tetramethylethylenediamine (TMEDA) is added and reacted at 0 to 100 ° C. for 10 minutes to 3 hours.
  • TEDA tetramethylethylenediamine
  • the transition metal salt according to the method for producing a phosphine transition metal complex of the present invention is a salt of gold ion, copper ion or silver ion and anion, gold, copper or silver halide, nitrate, excess Examples thereof include chlorate, tetrafluoroborate, hexafluorophosphate, and the like.
  • the valence of the transition metal ion in the gold, copper or silver transition metal salt is monovalent.
  • the transition metal salt of gold, copper or silver may be a transition metal salt or anion, or two or more transition metal salts in which one or both of them are different.
  • Preferred gold transition metal salts include, for example, gold chloride (I) acid, gold chloride (1), Rabutylammonium chloride 'salt gold (I), etc. ("Fifth edition experimental chemistry course 21", editor Japan Chemical Society, publisher Maruzen, publication date March 30, 2004, p366-380 Aust. J. Chemm., 1997, 50, pages 775-778).
  • Preferred copper transition metal salts include, for example, copper chloride (I), copper bromide (I), copper iodide (I), etc. (“5th edition Experimental Chemistry Course 21", editor Nihon Kagaku). Society, issue place Maruzen, issue date March 30, 2004, P 34 9-361).
  • Preferred silver transition metal salts include, for example, silver chloride (I), silver bromide (1), silver iodide (I) and the like (“5th edition Experimental Chemistry Lecture 21”, edited by the Japan Chemical Society). Issue place Maruzen, issue date March 30, 2004, p36:! -366).
  • the transition metal salt according to the method for producing a phosphine transition metal complex of the present invention may be an anhydride or a hydrate.
  • the molar specific force S of the phosphine derivative represented by the general formula (3) with respect to the transition metal salt of gold, copper or silver is 1 to 5 times mol, preferably 1.8 to 2.2 times mol.
  • the phosphine transition metal complex represented by the general formula (1) can be obtained by reacting at 0 to 25 ° C, preferably 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 3 hours. And after completion
  • the anion of the phosphine transition metal complex represented by the general formula (1) obtained by the method for producing a phosphine transition metal complex of the present invention is converted into another anion to have a desired anion.
  • a phosphine transition metal complex represented by the general formula (1) can be produced.
  • a phosphine transition metal complex in which X- in the general formula (1) is a halogen ion is synthesized by the method for producing a phosphine transition metal complex of the present invention, and then the general formula (1
  • the phosphine transition metal complex in which X- is a halogen ion and an inorganic acid, an organic acid or an alkali metal salt thereof having a desired anion in a suitable solvent are reacted with each other.
  • a phosphine transition metal complex in which X in the general formula (1) is a desired anion can be obtained (Japanese Patent Laid-Open Nos. 10-147590, 10-114782, and 61-10594). reference).
  • the optically active phosphine transition metal complex is obtained by using optically active phosphine borane (7) as a starting material in the reaction formula (9). ), And then reacting the obtained optically active phosphine derivative represented by the general formula (3) with a transition metal salt of gold, copper or silver. .
  • the optically active phosphine-borane (7) can be obtained by using, for example, methods such as JP 2001-253889, JP 2003-300988, J. Org. Chem, 2000, vol. 65, P4185-4188. Manufactured. Further, by using phosphine monoborane (7) in which R 1 and R 2 are different from each other as a starting material, the phosphine transition metal complex represented by the general formula (5) is produced.
  • the phosphine transition metal complex of the present invention has high anticancer activity as described later, it can be used as an anticancer agent.
  • the anticancer agent of the present invention contains one or more of the phosphine transition metal complexes represented by the general formula (1).
  • phosphine transition metal complexes represented by the general formula (1) a phosphine transition metal complex having an asymmetric center on a phosphorus atom, that is, a phosphine represented by the general formula (5)
  • a transition metal complex as described above, there are many isomers, but the anticancer agent of the present invention may be one or more of these isomers.
  • the type of cancer to which the anticancer agent of the present invention is applied is not particularly limited.
  • the anticancer agent of the present invention can be administered to humans or animals in various forms, and the administration form of the anticancer agent of the present invention may be orally administered.
  • parenteral administration such as intravenous, intramuscular, subcutaneous or intradermal injection, rectal administration or transmucosal administration may be used.
  • dosage form suitable for oral administration include tablets, pills, granules, powders, capsules, solutions, suspensions, emulsions, syrups, etc.
  • compositions suitable for parenteral administration examples include injections, drops, nasal drops, sprays, inhalants, suppositories, or transdermal absorbents such as ointments, creams, powdered coatings, liquid coatings, patches, and the like.
  • examples of the dosage form of the anticancer agent of the present invention include embedding pellets and sustained-release preparations by known techniques.
  • preferable administration forms, preparation forms, and the like are appropriately selected by a doctor depending on the age, sex, constitution, symptoms, treatment timing, etc. of the patient.
  • the anticancer agent of the present invention is a solid preparation such as a tablet, pill, powder, powder, granule or the like
  • the solid preparation usually contains a phosphine transition metal complex represented by the general formula (1).
  • phosphine transition metal complex represented by the general formula (1).
  • Appropriate additives according to the law such as lactose, sucrose, D-mannitol, corn starch, synthetic or natural gums, excipients such as crystalline cellulose, starch, hydroxypropinocellulose, hydroxypropylmethylcellulose, Disintegrants such as gum arabic, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • Disintegrants such as sodium carbonate, starch, corn starch, sodium alginate, tarc, magnesium stearate, sodium stearate Lubricants such as calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate
  • Lubricants such as calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate
  • Tablets and the like may be subjected to sugar coating, gelatin, enteric coating, film coating, etc., if necessary using a coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, polyethylene glycol, titanium oxide or the like.
  • the anticancer agent of the present invention is a liquid preparation such as injections, eye drops, nasal drops, inhalants, sprays, lotions, syrups, solutions, suspensions, emulsions, etc.
  • the preparation comprises a phosphine transition metal complex represented by the general formula (1), an appropriate buffer solution such as purified water, phosphate buffer solution, physiological saline solution such as physiological saline, Ringer's solution, lock solution, Cocoa butter, dissolved in vegetable oils such as sesame oil and olive oil, mineral oils, higher alcohols, higher fatty acids, ethanol and other organic solvents, etc.
  • infiltrant polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene Surfactants such as glycols, solubilizers such as sodium phosphate, stabilizers such as sugars, sugar alcohols and albumins, preservatives such as parabens, isotonic agents such as sodium chloride sodium salt, glucose and glycerin,
  • buffer, soothing agent, anti-adsorption agent, moisturizer, antioxidant, colorant, sweetener, flavor, fragrance, etc. as appropriate, sterilized aqueous solution, non-aqueous solution, suspension, It is adjusted as ribosome or emulsion.
  • the injection preferably has a physiological pH. It is particularly preferable that the injection has a pH in the range of 6-8.
  • the anticancer agent of the present invention is a semi-solid preparation such as a lotion, cream or ointment
  • these semi-solid preparations contain a phosphine transition metal complex represented by the above general formula (1) as a fat or oil.
  • a phosphine transition metal complex represented by the above general formula (1) as a fat or oil.
  • the content of the phosphine transition metal complex represented by the general formula (1) in the anticancer agent of the present invention varies depending on the dosage form, the severity, the intended dosage, etc. Is from 0.001 to 80% by mass, preferably from 0.:! To 50% by mass, based on the total mass of the anticancer agent of the present invention.
  • the dose of the anticancer agent of the present invention is determined by a doctor as appropriate according to conditions such as the age, sex, weight, symptoms, and administration route of the patient.
  • the amount of the active ingredient per unit is in the range of about 1 ag / kg to 1,000 mg / kg, preferably in the range of about 10 ⁇ g / kg to 10 mg / kg.
  • the above-mentioned dose of anticancer agent may be administered once a day, or may be administered in several divided portions (for example, about 2 to 4 times).
  • the anticancer agent of the present invention can be used in combination with known chemotherapy, surgical treatment, radiotherapy, hyperthermia, immunotherapy and the like.
  • the phosphine transition metal complex represented by the general formula (1) is higher in water solubility than the phosphine transition metal complex proposed in Patent Document 1 or Patent Document 2, so that it is administered when an anticancer agent is used. A small amount without selecting the form or formulation, because it works effectively on the affected area Therefore, it has the advantage that the dose can be reduced.
  • the organic phase was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • the yield was 2.27 g, and the yield was 80%.
  • 2,3_bis (te rt-butylmethylphosphino) quinoxaline (3a) prepared in Synthesis Example 1 1.33 g (3.98 mmol) and degassed THF were calorieated. . To this was added 1.02 mg (l.99 mmol) of tetraptyl ammonium gold (I) dichloride, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The precipitate was filtered off and the filtrate was dried.
  • HL-60 human acute myeloid leukemia cells
  • RP MI1640 Rosewell Park Memorial Institute medium
  • the cells were washed with PBS, and after counting the number of cells, a 1 X 10 6 cell Zml suspension was prepared using the same medium. The suspension was added to a sterile 96-well microplate to a density of 50000 cell Z-wells.
  • the absorbance at 630 nm was measured and subtracted from the actual measurement. This was evaluated as the number of viable cells, and the 50% cell growth inhibitory concentration (I C) was calculated. The IC value was calculated at least three times in the same way.
  • Example 2 Bis (2,3-bis (tert-butylmethylphosphino) quinoxaline) gold (I) Chloride (la) 50 g, lactose 400 g and corn starch 50 g obtained in the same manner as in Example 1 were mixed in a blender. To obtain a powder.
  • Example 8 Bis (2,3-bis (tert-butylmethylphosphino) quinoxaline) gold (I) chloride (la) 2 g, liquid paraffin 6 g, beeswax 2 g, self-emulsifying monostearin obtained in the same manner as in Example 1 3 g of acid glyceride and 5 g of white petrolatum were heated and dissolved and dispersed to obtain an ointment.
  • an anticancer agent having a novel chemical structure and high anticancer activity.
  • an industrially advantageous method for producing a phosphine transition metal complex represented by the general formula (1) can be provided.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

新規な化学構造を有し、且つ抗癌活性が高い抗癌剤を提供することにある。 下記一般式（１）： （式中、Ｒ１及びＲ２は、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、アダマンチル基、フェニル基又は置換基を有するフェニル基を示し、炭素数が１～１０であり、同一の基であっても異なる基であってもよい。Ｒ３及びＲ４は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を示し、炭素数が１～６であり、同一の基であっても異なる基であってもよい。Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して飽和又は不飽和の環を形成していてもよく、該飽和又は不飽和の環は、置換基を有していてもよい。Ｍは、金、銅及び銀の群から選ばれる遷移金属原子を示す。Ｘ－は、アニオンを示す。）で表されることを特徴とするホスフィン遷移金属錯体、及び前記一般式（１）で表されるホスフィン遷移金属錯体を含有することを特徴とする抗癌剤。 

Description

ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法及び抗癌剤 技術分野
[0001] 本発明は、新規なホスフィン遷移金属錯体、その製造方法及び該ホスフィン遷移金 属錯体を含有する抗癌剤に関するものである。
背景技術
[0002] 従来より、癌細胞に対して高い抗癌活性を有する物質として、シスブラチンがよく知 明
られており、現在、主要な抗癌剤となっている。また、他に高活性の抗癌剤としては、 タキソールが知られている。 田
[0003] また、 1 , 2—ビス（ジフヱニルホスフイノ）エタンを初めとする特定の構造を有するホ スフイン遷移金属錯体は、シスブラチンに匹敵する抗癌活性を有する化合物であるこ とが知られている（特許文献：!〜 2)。
[0004] 例えば、特許文献 1又は特許文献 2には、下記一般式 (4)で表わされるホスフィン 遷移金属錯体が提案されている。特許文献 1では、 R6〜R9が同一又は異なる基のフ ェニル、置換フエニル、 4一ピリジノレ、 3—ピリジノレ、 2—ピリジルから選択される基であ り、 Aが _ (CH ) n—又は cis _ CH = CH—であり、 M 'が金、銀、銅であり、 Bが塩素
2
等のハロゲン原子であるホスフィン遷移金属錯体が提案されており、また、特許文献
2では、 R6〜： R9が同一の基のフエニル基、ェチル基或いはモノ置換フエニル基であり 、 Aが（CH ) n—又は cis _ CH = CH—であり、 M 'が金、銀、銅であり、 Bがハロゲン
2
、 PF、 N〇であるホスフィン遷移金属錯体が提案されている。
6 3
[0005] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0006] 特許文献 1 :特表平 10— 509957号公報
特許文献 2 :特開昭 61— 10594号公報 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] ところが、近年、シスブラチンより、更に高い抗癌活性を有する抗癌剤の開発が求 められている。
[0008] また、一般に化合物の抗癌活性と抗癌スペクトルは、化学構造に依存し、個人によ つても、その効果に差があることが知られている。例えば、高活性を有する抗癌剤とし て知られているタキソールに至っても、有効率は 30%程度である。そのため、化学構 造が異なる種々の新規な抗癌剤の開発が望まれている。
[0009] 従って、本発明の課題は、新規な化学構造を有し、且つ抗癌活性が高い抗癌剤を 提供することにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、力、かる実情において抗癌作用を有する新規なホスフィン遷移金属 錯体にっレ、て鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有するホスフィン遷移金属錯体 が優れた抗癌活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
[0011] すなわち、本発明（1)は、下記一般式（1)：
[0012] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0013] (式中、 R1及び R2は、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、置 換基を有するシクロアルキル基、ァダマンチル基、フエニル基又は置換基を有するフ ヱ二ル基を示し、炭素数が:!〜 10であり、同一の基であっても異なる基であってもよ い。 R3及び R4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を示し、炭素 数が:!〜 6であり、同一の基であっても異なる基であってもよレ、。 R3及び R4は、互いに 結合して飽和又は不飽和の環を形成していてもよぐ該飽和又は不飽和の環は、置 換基を有していてもよい。 Mは、金、銅及び銀の群から選ばれる遷移金属原子を示 す。 x_は、ァニオンを示す。 )
で表されることを特徴とするホスフィン遷移金属錯体を提供するものである c
[0014] また、本発明（2)は、下記一般式 (2)：
[0015] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0016] (式中、 R1及び R2は、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、置 換基を有するシクロアルキル基、ァダマンチル基、フエニル基又は置換基を有するフ ヱ二ル基を示し、炭素数が:!〜 10であり、同一の基であっても異なる基であってもよ レ、。 R5は、一価の置換基を示す。 nは、 0〜4の整数を示す。 Mは、金、銅及び銀の 群から選ばれる遷移金属原子を示す。 X—は、ァニオンを示す。 )
で表されることを特徴とする前記本発明（1)のホスフィン遷移金属錯体を提供するも のである。
[0017] また、本発明（3)は、 R1が t_ブチル基又はァダマンチル基であり、 R2がメチル基で あることを特徴とする前記本発明（1)又は（2)いずれかのホスフィン遷移金属錯体を 提供するものである。
[0018] また、本発明（4)は、下記一般式 (3)：
[0019] [化 4]
Figure imgf000005_0002
[0020] (式中、 R1及び R2は、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、置 換基を有するシクロアルキル基、ァダマンチル基、フエニル基又は置換基を有するフ ヱ二ル基を示し、炭素数が:!〜 10であり、同一の基であっても異なる基であってもよ い。 R3及び R4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を示し、炭素 数が:!〜 6である。 R3及び R4は、互いに結合して飽和又は不飽和の環を形成してレ' てもよく、該飽和又は不飽和の環は、置換基を有していてもよい。 )
で表されるホスフィン誘導体と、
金、銅又は銀の遷移金属塩と、
を反応させて、
下記一般式 (1) :
[0021] [化 5]
Figure imgf000006_0001
[0022] (式中、 R1及び R2は、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、置 換基を有するシクロアルキル基、ァダマンチル基、フヱニル基又は置換基を有するフ ヱ二ル基を示し、炭素数が:!〜 10であり、同一の基であっても異なる基であってもよ レ、。 R3及び R4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を示し、炭素 数が:!〜 6であり、同一の基であっても異なる基であってもよレ、。 R3及び R4は、互いに 結合して飽和又は不飽和の環を形成していてもよぐ該飽和又は不飽和の環は、置 換基を有していてもよい。 Mは、金、銅及び銀の群から選ばれる遷移金属原子を示 す。 X—は、ァニオンを示す。 )
で表されるホスフィン遷移金属錯体を得ることを特徴とするホスフィン遷移金属錯体 の製造方法を提供するものである。
[0023] また、本発明（5)は、前記本発明（1)〜（3)いずれかのホスフィン遷移金属錯体を 含有することを特徴とする抗癌剤を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
[0024] 本発明のホスフィン遷移金属錯体は、前記一般式（1)で表されるホスフィン遷移金 属錯体である。
[0025] 前記一般式（1)中、 R1及び R2は、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、シクロア ルキル基、置換基を有するシクロアルキル基、ァダマンチル基、フヱニル基又は置換 基を有するフエ二ル基を示す。また、 R1及び R2は、炭素数が：!〜 10である。また、 R1 及び R2は、同一の基であっても異なる基であってもよい。
[0026] R1及び R2に係るアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、イソプロピル基 n_プロピル基、イソブチル基、 n_ブチル基、 sec_ブチル基、 tert_ブチル基、 イソへプチル基、 n_ヘプチル基、イソへキシル基、 n_へキシル基が挙げられる。ま た、 R1及び R2に係るシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロへキシル基 が挙げられる。また、 R1及び R2が置換基を有するシクロアルキル基又は置換基を有 するフエニル基場合、置換基を有するシクロアルキル基又は置換基を有するフエ二 ル基に係る置換基としては、アルキル基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、フルォ 口基、クロ口基、ブロモ基、ョード基が挙げられる。また、 R1が t_ブチル基又はァダマ ンチル基であり、 R2がメチル基であることが、抗癌活性が高くなる点で好ましい。
[0027] 前記一般式（1)中の R3及び R4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状のアル キル基を示す。また、 R3及び R4は、炭素数が：!〜 6である。また、 R3及び R4は、同一 の基であっても異なる基であってもよい。また、 R3及び R4は、互いに結合して飽和又 は不飽和の環を形成していてもよぐ R3及び R4が互いに結合して飽和又は不飽和の 環を形成する場合、飽和又は不飽和の環は、置換基を有していてもよい。
[0028] R3及び R4に係るアルキル基としては、例えば、ェチル基、イソプロピル基、 n—プロ ピノレ基、イソブチル基、 n—ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、イソへプチ ノレ基、 n プチル基、イソへキシル基、 n キシル基、シクロペンチル基、シクロ へキシル基等が挙げられる。
[0029] また、 R3及び R4が互いに結合して飽和又は不飽和の環を形成している場合、 R3及 び R4が互いに結合して形成された環としては、飽和又は不飽和の五員環又は六員 環が挙げられ、例えば、フヱニル基、シクロへキシノレ基、シクロペンチル基等が挙げら れる。また、 R3及び R4が互いに結合して形成された環は、一価の置換基を有してもよ ぐ R3及び R4が互いに結合して形成された環が有する一価の置換基としては、例え ば、直鎖状又は分岐鎖状であり且つ炭素数が 1 5のアルキル基、ニトロ基、アミノ基 、ヒドロキシル基、フルォロ基、クロ口基、ブロモ基、ョード基が挙げられる。
[0030] 前記一般式（1)中、 Mは、金、銅及び銀の群から選ばれる遷移金属原子を示す。 そして、 Mが金原子であることが抗癌活性が高くなる点で好ましい。
[0031] 前記一般式（1)中、 X—は、ァニオンを示し、例えば、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ 素イオン、四フッ化ホウ素イオン、六フッ化リン酸イオン、過塩素酸イオン等が挙げら れる。これらのうち、 X一が、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオンであることが、抗癌 活性が高くなる点で好ましレ、。
[0032] 前記一般式（1)で表されるホスフィン遷移金属錯体において、 R3及び R4が互いに 結合してベンゼン環を形成してレ、ること力 抗癌活性が高くなる点で好ましレ、。
[0033] R3及び R4が互いに結合してベンゼン環を形成している場合のホスフィン遷移金属 錯体とは、前記一般式（2)で表されるホスフィン遷移金属錯体である。
[0034] 前記一般式（2)中、 R1 R2、 M及び X—は、前記一般式（1)中の R1 R2、 M及び X_ と同義である。
[0035] 前記一般式（2)中、 R5は、一価の置換基を示す。 R5に係る置換基としては、例えば 、直鎖状又は分岐鎖状であり且つ炭素数が 1〜5のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、 ヒドロキシル基、フルォロ基、クロ口基、ブロモ基、ョード基が挙げられる。また、 nは、 0 〜4の整数を示す。
[0036] 本発明において、前記一般式（1)で表されるホスフィン遷移金属錯体は、式中の R
1と R2が互いに異なる基の場合、下記一般式（5)：
[0037] [化 6]
Figure imgf000008_0001
[0038] で表される、リン原子上に不斉中心を有するホスフィン遷移金属錯体となる。
[0039] 前記一般式（5)中、
Figure imgf000008_0002
R2、 R3、 R4、 M及び X_は前記一般式（1)中の 、 R2、 R3
、 R4、 M及び X—と同義である。アスタリスク（ * )は、不斉リン原子を示す。 )
[0040] 前記一般式（5)で表されるホスフィン遷移金属錯体は、不斉なリン原子を 4個有す るため、数多くの異性体が存在するが、本発明においては、これらの異性体の種類 については、特に制限されるものではない。具体的には、これらの異性体は、リン原 子上の立体が、（R, R) (R, や、 （S, S) (S, S)のように、単一のェナンチォマー 力 構成されていてもよぐまた、（R, R) (S, S)のように、配位子のラセミ体から構成 されてレ、てもよく、また、 （R, S) (S, R)のように、お互いにメソ体力 構成されていて もよぐまた、（R， R) (S, R)のように、 1つのェナンチォマーとそのメソ体から構成さ れていてもよい。
[0041] 前記一般式（1)で表されるホスフィン遷移金属錯体は、前記一般式（3)で表される ホスフィン誘導体と、
金、銅又は銀の遷移金属塩と、
を反応させることにより製造される。
[0042] すなわち、本発明のホスフィン遷移金属錯体の製造方法は、前記一般式（3)で表 されるホスフィン誘導体と、
金、銅又は銀の遷移金属塩と、
を反応させて、前記一般式（1)で表されるホスフィン遷移金属錯体を得るホスフィン 遷移金属錯体の製造方法である。
[0043] 前記一般式（3)中、
Figure imgf000009_0001
R2、 R3及び R4は前記一般式（1) R3及び R4と 同義である。すなわち、前記一般式（3)中の R1 R2、 R3及び R4は、前記一般式（1) 中の R1 R2、 R3及び R4にそれぞれに相当する。
[0044] 前記一般式（3)で表されるホスフィン誘導体は、例えば、下記反応式（9)に示すよ うに、 2, 3 ジクロロキノキサリン（6)と、ホスフィン ボラン（7)とを反応させ、ビス（ホ スフイン ボラン）キノキサリン（8)を得、次いで、得られたビス（ホスフィン ボラン）キ ノキサリン（8)の脱ボラン化反応を行うことにより製造される。
[0045] [化 7] n-アチ Itリチウム
Figure imgf000010_0001
6
7
Figure imgf000010_0002
)
( 8 )
[0046] 前記反応式（9)において、 2， 3—ジクロ口キノキサリン（6)と、ホスフィン一ボラン（7 )との反応は、例えば、 n_ブチルリチウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン等の
3
不活性溶媒中、 _ 78〜30°Cで、 1〜24時間反応させることにより行なわれる。
[0047] 2, 3—ジクロ口キノキサリン（6)及びホスフィン一ボラン（7)は、公知の方法により製 造される。なお、 2, 3—ジクロ口キノキサリン（6)は、市販されており、また、ホスフィン —ボラン（7)は、例えば、特開 2003— 300988号公報、特開 2001— 253889号公 報、 J.Org.Chem, 2000， vol.65, P4185-4188等に記載されている方法を用いて製造さ れる。
[0048] また、ビス（ホスフィン一ボラン）キノキサリン（8)の脱ボラン化反応は、ビス（ホスフィ ン一ボラン)キノキサリン（8)を含有する反応系に、 N, N, Ν' , Ν' , —テトラメチルェ チレンジァミン (TMEDA)等の脱ボラン化剤を添加し、 0〜： 100°Cで、 10分〜 3時間 反応させることにより行なわれる。
[0049] 本発明のホスフィン遷移金属錯体の製造方法に係る遷移金属塩は、金イオン、銅 イオン又は銀イオンと、ァニオンとの塩であり、金、銅又は銀のハロゲンィ匕物、硝酸塩 、過塩素酸塩、四フッ化ホウ素酸塩、六フッ化リン酸塩等が挙げられる。また、金、銅 又は銀の遷移金属塩中の遷移金属イオンの価数は、 1価である。また、金、銅又は銀 の遷移金属塩は、遷移金属種又はァニオンのレ、ずれか一方又は両方が異なる 2種 以上の遷移金属塩であってもよレ、。
[0050] 好ましい金の遷移金属塩としては、例えば、塩化金 (I)酸、塩化金 (1)、あるいはテト ラブチルアンモニゥムクロリド '塩ィ匕金 (I)等 (「第 5版 実験化学講座 21」、編者 社団 法人日本化学会、発行所 丸善、発行日 平成 16年 3月 30日、 p366〜380、Aust. J.Chemm., 1997， 50， 775-778頁参照)が挙げられる。また、好ましい銅の遷移金属塩 としては、例えば、塩化銅 (I)、臭化銅 (I)、ヨウ化銅 (I)等 (「第 5版 実験化学講座 2 1」、編者 社団法人日本化学会、発行所 丸善、発行日 平成 16年 3月 30日、 P34 9〜361)が挙げられる。また、好ましい銀の遷移金属塩としては、例えば、塩化銀 (I) 、臭化銀 (1)、ヨウ化銀 (I)等（「第 5版 実験化学講座 21」、編者 社団法人日本化学 会、発行所 丸善、発行日 平成 16年 3月 30日、 p36：!〜 366)が挙げられる。なお、 本発明のホスフィン遷移金属錯体の製造方法に係る遷移金属塩は、無水物であって も含水物であってもよい。
[0051] そして、金、銅又は銀の遷移金属塩に対する前記一般式（3)で表わされるホスフィ ン誘導体のモル比力 S、 1〜5倍モル、好ましくは 1. 8〜2. 2倍モル量で、前記一般式 (3)で表わされるホスフィン誘導体と、金、銅又は銀の遷移金属塩とを、アセトン、ァ セトニトリル、メタノール、エタノール等の溶媒中で、反応温度一 20〜60°C、好ましく は 0〜25°C、反応時間 0. 5〜48時間、好ましくは 1〜3時間で反応させることにより、 前記一般式（1)で表されるホスフィン遷移金属錯体が得られる。そして、反応終了後 、必要に応じて、常法の精製を行うことができる。
[0052] また、本発明のホスフィン遷移金属錯体の製造方法により得られた前記一般式（1) で表されるホスフィン遷移金属錯体のァニオンを、他のァニオンに変換して、所望の ァニオンを有する前記一般式（1)で表されるホスフィン遷移金属錯体を製造すること ができる。
[0053] 例えば、先ず、本発明のホスフィン遷移金属錯体の製造方法により、前記一般式（ 1)中の X—が、ハロゲンイオンであるホスフィン遷移金属錯体を合成し、次いで、前記 一般式（1)中の X—が、ハロゲンイオンであるホスフィン遷移金属錯体と、所望のァニ オンを有する無機酸、有機酸又はそれらのアルカリ金属塩とを、適切な溶媒中で反 応させることにより、前記一般式（1)中の X一が、所望のァニオンであるホスフィン遷移 金属錯体を得ることができる（特開平 10— 147590号公報、特開平 10— 114782号 公報、特開昭 61— 10594号公報参照）。 [0054] また、光学活性なホスフィン遷移金属錯体は、前記反応式（9)におレ、て、光学活性 なホスフィン ボラン（7)を出発原料として用いることにより、光学活性な前記一般式 (3)で表されるホスフィン誘導体を得、次いで、得られた光学活性な前記一般式（3) で表されるホスフィン誘導体と、金、銅又は銀の遷移金属塩とを反応させることにより 製造される。光学活性なホスフィン—ボラン（7)は、例えば特開 2001— 253889号 公報、特開 2003— 300988号公報、 J.Org.Chem, 2000, vol.65, P4185- 4188等の方 法を用いて製造される。また、式中の R1と R2が互いに異なるホスフィン一ボラン（7)を 出発原料として用いることにより、前記一般式（5)で表されるホスフィン遷移金属錯体 が製造される。
[0055] 本発明のホスフィン遷移金属錯体は、後述するように高い抗癌活性を有するので、 抗癌剤として利用され得る。
[0056] すなわち、本発明の抗癌剤は、前記一般式（1)で表されるホスフィン遷移金属錯体 の 1種又は 2種以上を含有する。
[0057] また、前記一般式（1)で表されるホスフィン遷移金属錯体のうち、リン原子上に不斉 中心を有するホスフィン遷移金属錯体、すなわち、前記一般式（5)で表されるホスフ イン遷移金属錯体の場合、前述したように、数多くの異性体が存在するが、本発明の 抗癌剤は、それらの異性体のうちの 1種又は 2種以上のいずれでもよい。
[0058] 本発明の抗癌剤が適用される癌の種類は、特に限定されるものではなぐ例えば、 悪性黒色腫、悪性リンパ腫、消化器癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結腸 癌、尿管腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、胆道癌、乳癌、肝臓癌、膝臓癌、睾丸腫瘍、上顎 癌、舌癌、 口唇癌、 口腔癌、咽頭癌、喉頭癌、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、甲状腺 癌、脳腫瘍、力ポジ肉腫、血管腫、白血病、真性多血症、神経芽腫、網膜芽腫、骨 髄腫、膀胱腫、肉腫、骨肉腫、筋肉腫、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚付属器癌、皮膚 転移癌、皮膚黒色腫等が挙げられ、さらに悪性腫瘍ば力 でなく良性腫瘍にも適用 され得る。また、本発明の抗癌剤は、癌転移を抑制するために使用されることができ、 特に、術後の癌転移抑制剤としても有用である。
[0059] 本発明の抗癌剤の使用においては、種々の形態でヒトまたは動物に、本発明の抗 癌剤を投与することができ、本発明の抗癌剤の投与形態としては、経口投与でもよい し、静脈内、筋肉内、皮下または皮内等への注射、直腸内投与、経粘膜投与等の非 経口投与でもよい。経口投与に適する製剤形態としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒 剤、散剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤などを挙げることができ、非 経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、点鼻剤、噴霧剤 、吸入剤、坐剤、あるいは、軟膏、クリーム、粉状塗布剤、液状塗布剤、貼付剤等の 経皮吸収剤等が挙げられる。さらに、本発明の抗癌剤の製剤形態としては、埋め込 み用ペレットや公知の技術により持続性製剤が挙げられる。
[0060] 上述したうち、好ましい投与形態や製剤形態等は、患者の年齢、性別、体質、症状 、処置時期等に応じて、医師によって適宜選択される。
[0061] 本発明の抗癌剤が、錠剤、丸剤、散剤、粉剤、顆粒剤等の固形製剤の場合、これら の固形製剤は、前記一般式（1)で表されるホスフィン遷移金属錯体を、常法に従つ て適当な添加剤、例えば、乳糖、ショ糖、 D—マンニトール、トウモロコシデンプン、合 成もしくは天然ガム、結晶セルロース等の賦形剤、デンプン、ヒドロキシプロピノレセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロ リドン等の結合斉 IJ、カルボシキメチルセルーロースカルシウム、カルボシキメチルセル 一ロースナトリウム、デンプン、コーンスターチ、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、タ ルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム等の滑沢剤、炭酸カルシウム 、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム等の充填剤又は希釈剤等と適宜 混合して製造される。錠剤等は、必要に応じて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、白糖、ポリエチレングリコール、酸化チタン等のコーティング剤を用いて、糖衣、ゼラ チン、腸溶被覆、フィルムコーティング等が施されても良い。
[0062] 本発明の抗癌剤が、注射剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、噴霧剤、ローション剤、シ ロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の液状製剤である場合、これらの液状製剤は、前記 一般式（1)で表されるホスフィン遷移金属錯体を、精製水、リン酸緩衝液等の適当な 緩衝液、生理的食塩水、リンゲル溶液、ロック溶液等の生理的塩類溶液、カカオバタ 一、ゴマ油、ォリーブ油等の植物油、鉱油、高級アルコール、高級脂肪酸、エタノー ル等の有機溶媒等に溶解して、必要に応じてコレステロール等の乳化剤、アラビアゴ ム等の懸濁剤、分散助剤、浸潤剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ポリエチレン グリコール系等の界面活性剤、リン酸ナトリウム等の溶解補助剤、糖、糖アルコール、 アルブミン等の安定化剤、パラベン等の保存剤、塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン 等の等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、吸着防止剤、保湿剤、酸化防止剤、着色剤、甘 味料、フレーバー、芳香物質等を適宜添加することにより、滅菌された水溶液、非水 溶液、懸濁液、リボソームまたはェマルジヨン等として調整される。この際、注射剤は、 生理学的な pHを有することが好ましぐ 6〜8の範囲内の pHを有することが特に好ま しい。
[0063] 本発明の抗癌剤が、ローション剤、クリーム剤、軟膏等の半固形製剤の場合、これ らの半固形製剤は、前記一般式（1)で表されるホスフィン遷移金属錯体を脂肪、脂 肪油、ラノリン、ワセリン、パラフィン、蠟、硬膏剤、樹脂、プラスチック、グリコール類、 高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤、懸濁化剤等と適宜混和することにより製造 される。
[0064] 本発明の抗癌剤中の前記一般式（ 1 )で表されるホスフィン遷移金属錯体の含有量 は、投与形態、重篤度や目的とする投与量などによって様々であるが、一般的には、 本発明の抗癌剤の全質量に対して 0. 001〜80質量％、好ましくは 0.：!〜 50質量％ である。
[0065] 本発明の抗癌剤の投与量は、例えば患者の年齢、性別、体重、症状、および投与 経路などの条件に応じて適宜医師により決定されるものである力 一般的には、成人 一日あたりの有効成分の量として 1 a g/kgから 1 , 000mg/kg程度の範囲であり、 好ましくは 10 μ g/kgから 10mg/kg程度の範囲である。上記投与量の抗癌剤は、 一日一回で投与されてもよいし、数回（例えば、 2〜4回程度）に分けて投与されても よい。
[0066] 本発明の抗癌剤の使用においては、既知の化学療法、外科的治療法、放射線療 法、温熱療法や免疫療法などと組み合わせて、本発明の抗癌剤を用いることもできる
[0067] 前記一般式（1)で表されるホスフィン遷移金属錯体は、特許文献 1又は特許文献 2 で提案されているホスフィン遷移金属錯体に比べ、水溶性が高いので、抗癌剤にし た場合、投与形態や製剤形態を選ぶことなぐ少量で、患部に効果的に作用するた め、用量を少なくすることができるという利点を有する。
[0068] 以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの ではない。 実施例
[0069] (合成例 1)
< tert -ブチルメチルホスフィン一ボラン（7a)の合成 >
下記反応式（11)に従って、 tert ブチルメチルホスフィン ボラン（7a)の合成を 行なった。
[0070] [化 8]
三塩化テニウム
BH3 過硫酸力リウ iv
I 水酸化カリウム I 、
t-Buつ' \ノ01"1 t-Buつ Ρ\ ( 1 1 )
CH3 Ή
( 1 0 ) ( 7 a :
[0071] tert ホスフィン ボラン（10) (1. 78g、 12. Omm ol)を 72mLのアセトンに溶解し、アセトン溶液を得た。次いで、水酸化カリウム（13. 5g、 240mmol)、過硫酸カリウム（19. 4g、 72. Ommol)及び三塩ィ匕ノレテニゥム三 水和物（624mg、 2. 4mmol)を 150mLの水に溶解した水溶液を調製し、該水溶液 を激しく撹拌した状態で、 0°Cで、前記アセトン溶液を徐々に添加した。 2時間経過後 、反応混合液を 3Mの塩酸で中和し、エーテルで 3回抽出した。有機相を飽和食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ロータリーエバポレータで溶媒を室温下で除 去し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ペンタン/エーテル = 8/1)で 残渣を精製して、 tert ブチルメチルホスフィン—ボラン（7a)を得た。収量は 2. 27g 、収率は 80%であった。
[0072] < 2, 3 ビス（tert ブチルメチルホスフイノ）キノキサリン（3a)の合成 >
下記反応式（12)に従って、 2, 3 ビス（tert ブチルメチルホスフイノ）キノキサリ ン（3a)を合成した。
[0073] [化 9] BH3
I
+ t-Buつ P\
人 Cl CH3 H ίトラヒド I]フラン
( 6 a ) ( 7 a )
Figure imgf000016_0001
( 8 a ) ( 3 a )
[0074] 236mg (2. Ommol)の tert—ブチルメチルホスフィン一ボラン（7a)を 4mLのテトラ ヒドロフランに溶解して溶液を得た。この溶液を液体窒素で— 78°Cに冷却し、そこに 、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液（1. 6M)を 1. 25mL滴下した。 15分経過後、 1 33mg (0. 67mmol)の 2, 3—ジクロ口キノキサリン（6a) (関東化学社製）を 4mLのテ トラヒドロフランに溶解させ、得られた溶液を、激しく撹拌しながら滴下した。 1時間か けて液温を室温（25°C)にした後、 3時間撹拌を行った。次いで、 lmLの TMEDAを 添加して、更に 2時間撹拌を継続した。 1Mの塩酸を添加して反応を終了させ、反応 液をへキサンで抽出した。有機相を 1Mの塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ゥムで脱水した。溶媒を真空吸引で除去し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー (移 動相：へキサン/酢酸ェチル = 30Zl)で残渣を精製し、橙色の固体物を得た。この 固体物を、熱メタノール（1. 7mL)で再結晶した。これにより、 2， 3_ビス（tert—ブ チルメチルホスフイノ）キノキサリン（3a)の橙色結晶を得た。このときの収率は 80%で あった。得られた 2, 3 _ビス（tert—ブチルメチルホスフイノ）キノキサリン（3a)の物性 値は以下の通りであった。
[0075] (同定データ）
XH NMR (395. 75MHZ, CDCl ) : 1. 00— 1. 03 (m, 18H)、 1. 42— 1. 44 (
3
m, 6H)、 7. 70- 7. 74 (m, 2H)、 8. 08— 8. 12 (m, 2H)；
13C NMR (99. 45MHz, CDCl ) : j3 4. 77 (t, J = 4. lHz)、 27. 59 (t, J = 7. 4
3
Hz)、 31. 90 (t, J = 7. 4Hz)、 129. 50, 129. 60, 141. 63, 165. 12 (dd, J = 5 .7, 2.4Hz)；
31P NMR(202.35MHz, CDC1 )： β -17.7 (s)；
3
IR(KBR)2950, 1470, 780cm—1;
HRMS(FAB)計算値（C H N P (M+ + H))335.1809、実測値 335.1826
18 29 2 2
(実施例 1)
<ビス（2， 3_ビス（tert—ブチルメチルホスフイノ）キノキサリン）金 (I)クロリド（la)の 合成 >
窒素ガスで置換した 25ml二口フラスコに、前記合成例 1で調製した 2, 3_ビス (te rt—ブチルメチルホスフイノ）キノキサリン（3a) 1.33g(3.98mmol)と脱気した THF をカロえた。ここにテトラプチルアンモニゥム金（I)ジクロリド 1.02mg(l.99mmol)を 加え、室温で 20時間撹拌した。沈殿をろ別し、ろ液を乾固した。得られた褐色固体を 減圧下で乾燥し、 1.46gの下記式（la)で表されるビス（2， 3_ビス（tert—ブチルメ チルホスフイノ）キノキサリン)金 (I)クロリド（la)を得た。この時の収率は 82%であった
[0077] [化 10]
Figure imgf000017_0001
(1 a)
[0078] (同定データ）
31P NMR(121.55MHz, CDC1 ) :8.8 (s)
3
MS (ESI, P〇S)m/z 866 (M+— Cl_)
[0079] <抗癌活性の評価 >
上記のようにして得られたビス（2, 3—ビス（tert—ブチルメチルホスフイノ）キノキサ リン)金 (I)クロリド（la)の腫瘍細胞に対する活性評価試験を下記のように実施した。ま た、比較対象としてシスブラチン (比較例 1)についても同様な試験を実施した。
[0080] 癌細胞として HL— 60 (ヒト急性骨髄性白血病細胞）を使用し、 10%ゥシ胎児血清 および 1 %抗生物質、抗真菌剤を補足した Rosewell Park Memorial Institute培地（RP MI1640)中で、 5%二酸化炭素雰囲気下、湿潤インキュベータ一中、 37°Cで培養し た。
[0081] 細胞は PBSで洗浄し、細胞数を算定後、同じ培地を用いて 1 X 106細胞 Zml懸濁 液を調製した。滅菌 96ゥエルのマイクロプレートに前記の懸濁液を 50000細胞 Zゥ エルの密度となるように加えた。
[0082] 次いで、水に完全に溶解させたビス（2， 3 _ビス（tert—ブチルメチルホスフイノ）キ ノキサリン)金 (I)クロリド（l a)溶液（実施例 1 )又はジメチルスルホキシドに完全に溶解 させたシスブラチン溶液（比較例 1 )を加え、引き続き 24時間インキュベータ中で培養 した。
[0083] その後、生存細胞数を Mosmann (T.Mosmann,J.Immunnol.Method(1983)65, 55-63) 変法により評価した。即ち、テトラゾリゥム塩（3, [4，5_dimethylthiazole_2-yl]_2,5-diphe nyltetrazolium bromide，MTT)溶液を加え、さらに 3時間、同条件で培養した。細胞内 のミトコンドリアの酵素活性により生成したホルマザン結晶を 0 · 04mol/HCl/イソ プロピルアルコールで溶解し、マイクロプレートリーダー（Bio-Rad 550)を用い、 595η mの吸光度を測定した。バックグランドを排除するために 630nmの吸光度を測定し、 実測値から差し引いた。これを生存細胞数として評価し、 50%細胞発育抑制濃度 (I C )を算出した。なお、 IC 値の算出に当たっては、同様に実施した少なくとも 3回
50 50
以上の実験値の平均値を採用した。この結果を表 1に示す。
[0084] [表 1]
Figure imgf000018_0001
[0085] 表 1の結果から明らかなように、ビス（2, 3—ビス（tert—ブチルメチルホスフイノ）キ ノキサリン)金 (I)クロリド（l a)は、シスブラチンよりも高い抗癌活性を有することがわか つに。
[0086] (実施例 2) 実施例 1と同様にして得られたビス（2, 3—ビス（tert—ブチルメチルホスフイノ）キノ キサリン）金 (I)クロリド（la) 50g、乳糖 400g及びトウモロコシデンプン 50gをブレンダ 一で混合して散剤を得た。
[0087] (実施例 3)
実施例 1と同様にして得られたビス（2, 3_ビス（tert—ブチルメチルホスフイノ）キノ キサリン）金 (I)クロリド（la) 50g、乳糖 250g及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロー ス 50gを混合した後、 10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 150gを加えて混練し た。これを押出し造粒機を用いて造粒、乾燥して顆粒剤を得た。
[0088] (実施例 4)
実施例 1と同様にして得られたビス（2, 3_ビス（tert—ブチルメチルホスフイノ）キノ キサリン)金 (I)クロリド（la) 50g、乳糖 250g、トウモロコシデンプン 120g、結晶セル口 ース 75g及びステアリン酸マグネシウム 5gをブレンダ一で混合した後、錠剤機で打錠 して錠剤を得た。
[0089] (実施例 5)
実施例 1と同様にして得られたビス（2, 3—ビス（tert—ブチルメチルホスフイノ）キノ キサリン)金 (I)クロリド（la) 25g、乳糖 300g、トウモロコシデンプン 170g及びステァリ ン酸マグネシウム 5gを V型混合機を用いて混合した後、 3号カプセルに 180mgずつ 充填してカプセル剤を得た。
[0090] (実施例 6)
実施例 1と同様にして得られたビス（2, 3—ビス（tert—ブチルメチルホスフイノ）キノ キサリン）金 (I)クロリド（la) lOOmg及びグルコース lOOmgを精製水 2mlに溶解した 後、濾過し、濾液を 2mlアンプルに分注、封入した後滅菌して注射剤を得た。
[0091] (実施例 7)
実施例 1と同様にして得られたビス（2, 3_ビス（tert—ブチルメチルホスフイノ）キノ キサリン）金 (I)クロリド（la) lg、エタノーノレ 3g、ヒドロキシェチルセルロース 0. 2g及び パラォキシ安息香酸メチル 0. lgを精製水 lOOmlに混合溶解してローション剤を得 た。
[0092] (実施例 8) 実施例 1と同様にして得られたビス（2, 3—ビス（tert—ブチルメチルホスフイノ）キノ キサリン)金 (I)クロリド（la) 2g、流動パラフィン 6g、ミツロウ 2g、 自己乳化型モノステア リン酸グリセリド 3g及び白色ワセリン 5gを加温して溶解、分散させ、軟膏剤を得た。
[0093] (実施例 9)
実施例 1と同様にして得られたビス（2, 3 _ビス（tert—ブチルメチルホスフイノ）キノ キサリン）金 (I)クロリド（la) 2gを、モノステアリン酸グリセリド 2g、ステアリルアルコーノレ 4g、オタチルドデカノール 2g及びモノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン 5gに 加温しながら分散させ、これにパラォキシ安息香酸メチル 0. lg、グリセリン 5g及び精 製水 60gを加温して溶解させたものをカ卩え、高速攪拌により乳化、冷却し、クリーム剤 を得た。
産業上の利用可能性
[0094] 本発明によれば、新規な化学構造を有し、且つ抗癌活性が高い抗癌剤を提供する こと力 Sできる。また、本発明によれば、工業的に有利な前記一般式（1)で表されるホ スフイン遷移金属錯体の製造方法を提供することができる。

Claims

請求の範囲 [1] 下記一般式 (1) :
[化 1]
Figure imgf000021_0001
(式中、 R1及び R2は、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、置 換基を有するシクロアルキル基、ァダマンチル基、フヱニル基又は置換基を有するフ ヱ二ル基を示し、炭素数が:!〜 10であり、同一の基であっても異なる基であってもよ い。 R3及び R4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を示し、炭素 数が:!〜 6であり、同一の基であっても異なる基であってもよレ、。 R3及び R4は、互いに 結合して飽和又は不飽和の環を形成していてもよぐ該飽和又は不飽和の環は、置 換基を有していてもよい。 Mは、金、銅及び銀の群から選ばれる遷移金属原子を示 す。 X—は、ァニオンを示す。 )
で表されることを特徴とするホスフィン遷移金属錯体。
[2] 下記一般式 (2) :
[化 2]
Figure imgf000021_0002
(式中、 R1及び R2は、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、置 換基を有するシクロアルキル基、ァダマンチル基、フエニル基又は置換基を有するフ ヱ二ル基を示し、炭素数が:!〜 10であり、同一の基であっても異なる基であってもよ レ、。 R5は、一価の置換基を示す。 nは、 0〜4の整数を示す。 Mは、金、銅及び銀の 群から選ばれる遷移金属原子を示す。 X—は、ァニオンを示す。 )
で表されることを特徴とする請求項 1記載のホスフィン遷移金属錯体。 R1が t ブチル基又はァダマンチル基であり、 R2がメチル基であることを特徴とする 請求項 1又は 2いずれか 1項記載のホスフィン遷移金属錯体。
下記一般式 (3) :
[ 3]
Figure imgf000022_0001
(式中、 R1及び R2は、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、置 換基を有するシクロアルキル基、ァダマンチル基、フヱニル基又は置換基を有するフ ヱ二ル基を示し、炭素数が:!〜 10であり、同一の基であっても異なる基であってもよ い。 R3及び R4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を示し、炭素 数が:!〜 6である。 R3及び R4は、互いに結合して飽和又は不飽和の環を形成してい てもよく、該飽和又は不飽和の環は、置換基を有していてもよい。 )
で表されるホスフィン誘導体と、
金、銅又は銀の遷移金属塩と、
を反応させて、
下記一般式（1) :
[化 4]
Figure imgf000022_0002
(式中、 R1及び R2は、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、置 換基を有するシクロアルキル基、ァダマンチル基、フエニル基又は置換基を有するフ ヱ二ル基を示し、炭素数が:!〜 10であり、同一の基であっても異なる基であってもよ い。 R3及び R4は、水素原子又は直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基を示し、炭素 数が:!〜 6であり、同一の基であっても異なる基であってもよレ、。 R3及び R4は、互いに 結合して飽和又は不飽和の環を形成していてもよぐ該飽和又は不飽和の環は、置 換基を有していてもよい。 Mは、金、銅及び銀の群から選ばれる遷移金属原子を示 す。 X—は、ァニオンを示す。 )
で表されるホスフィン遷移金属錯体を得ることを特徴とするホスフィン遷移金属錯体 の製造方法。
請求項 1〜3いずれ力、 1項記載のホスフィン遷移金属錯体を含有することを特徴と する抗癌剤。
PCT/JP2007/061046 2006-06-01 2007-05-31 ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法及び抗癌剤 WO2007139176A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07744457A EP2030978B1 (en) 2006-06-01 2007-05-31 Phosphine transition metal complex, method for producing the same and antitumor agent
CA2653664A CA2653664C (en) 2006-06-01 2007-05-31 Phosphine transition metal complex, process for producing same, and anticancer agent
US12/302,517 US8278303B2 (en) 2006-06-01 2007-05-31 Phosphine transition metal complex, process for producing same, and anticancer agent
CN2007800200839A CN101460512B (zh) 2006-06-01 2007-05-31 膦过渡金属配位化合物、其制造方法和抗癌剂
KR1020087031933A KR101372659B1 (ko) 2006-06-01 2007-05-31 포스핀 전이 금속 착체, 그의 제조 방법 및 항암제

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-153422 2006-06-01
JP2006153422A JP4476244B2 (ja) 2006-06-01 2006-06-01 ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法及び抗癌剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007139176A1 true WO2007139176A1 (ja) 2007-12-06

Family

ID=38778694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/061046 WO2007139176A1 (ja) 2006-06-01 2007-05-31 ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法及び抗癌剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8278303B2 (ja)
EP (1) EP2030978B1 (ja)
JP (1) JP4476244B2 (ja)
KR (1) KR101372659B1 (ja)
CN (1) CN101460512B (ja)
CA (1) CA2653664C (ja)
WO (1) WO2007139176A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010208993A (ja) * 2009-03-10 2010-09-24 Nippon Chem Ind Co Ltd ２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物及びその製造方法並びに該化合物を配位子とする金属錯体
WO2011078122A1 (ja) * 2009-12-21 2011-06-30 日本化学工業株式会社 抗がん剤
WO2011078121A1 (ja) * 2009-12-21 2011-06-30 日本化学工業株式会社 抗がん剤
CN102464675A (zh) * 2010-11-12 2012-05-23 上海医药工业研究院 具有抗肿瘤活性的金络合物及其可药用衍生物

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011129365A1 (ja) * 2010-04-14 2011-10-20 日本化学工業株式会社 抗がん剤
JP5889550B2 (ja) * 2011-06-20 2016-03-22 日本化学工業株式会社 抗がん剤組成物
CN103385851B (zh) * 2012-05-08 2015-09-09 上海医药工业研究院 用于抗癌的可注射用药物组合物
JP6682703B2 (ja) * 2017-07-11 2020-04-15 日本化学工業株式会社 光学活性な２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法及び光学活性なホスフィン遷移金属錯体の製造方法
JP6641328B2 (ja) 2017-08-08 2020-02-05 日本化学工業株式会社 ２，３−ビスホスフィノピラジン誘導体の製造方法及びホスフィン遷移金属錯体の製造方法
JP6802232B2 (ja) 2018-10-03 2020-12-16 日本化学工業株式会社 ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法及び抗がん剤

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6110594A (ja) 1984-06-04 1986-01-18 スミスクライン・ベツクマン・コーポレイシヨン ホスフイノ‐炭化水素‐金、銀または銅錯体含有腫瘍細胞成長抑制医薬組成物
JPH10114782A (ja) 1996-10-08 1998-05-06 Nippon Chem Ind Co Ltd 第四級ホスホニウム有機酸塩及びその製造方法
JPH10147590A (ja) 1996-11-19 1998-06-02 Nippon Chem Ind Co Ltd 第四級ホスホニウム無機酸塩及びその製造方法
JPH10509957A (ja) 1994-12-09 1998-09-29 グリフィス ユニヴァーシティ 抗癌剤
US5843993A (en) * 1997-03-14 1998-12-01 The Curators Of The University Of Missouri Hydroxyalkyl phosphine gold complexes for use as diagnostic and therapeutic pharmaceuticals and method of making same
JP2001253889A (ja) 2000-03-14 2001-09-18 Nippon Chem Ind Co Ltd ホスフィン・ボラン誘導体の製造方法
JP2003300988A (ja) 2002-04-08 2003-10-21 Nippon Chem Ind Co Ltd 光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体及びその中間体の製造方法
JP2007056007A (ja) * 2005-07-25 2007-03-08 Chiba Univ ２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を配位子とする金属錯体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4234729A (en) * 1979-06-18 1980-11-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phosphine oxide-substituted pyrimidines

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6110594A (ja) 1984-06-04 1986-01-18 スミスクライン・ベツクマン・コーポレイシヨン ホスフイノ‐炭化水素‐金、銀または銅錯体含有腫瘍細胞成長抑制医薬組成物
JPH10509957A (ja) 1994-12-09 1998-09-29 グリフィス ユニヴァーシティ 抗癌剤
JPH10114782A (ja) 1996-10-08 1998-05-06 Nippon Chem Ind Co Ltd 第四級ホスホニウム有機酸塩及びその製造方法
JPH10147590A (ja) 1996-11-19 1998-06-02 Nippon Chem Ind Co Ltd 第四級ホスホニウム無機酸塩及びその製造方法
US5843993A (en) * 1997-03-14 1998-12-01 The Curators Of The University Of Missouri Hydroxyalkyl phosphine gold complexes for use as diagnostic and therapeutic pharmaceuticals and method of making same
JP2001253889A (ja) 2000-03-14 2001-09-18 Nippon Chem Ind Co Ltd ホスフィン・ボラン誘導体の製造方法
JP2003300988A (ja) 2002-04-08 2003-10-21 Nippon Chem Ind Co Ltd 光学活性第２級ホスフィンボラン誘導体及びその中間体の製造方法
JP2007056007A (ja) * 2005-07-25 2007-03-08 Chiba Univ ２，３−ビス（ジアルキルホスフィノ）ピラジン誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を配位子とする金属錯体

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Jikken Kagaku Koza", vol. 21, 30 March 2004, MARUZEN, pages: 349 - 361
"Jikken Kagaku Koza", vol. 21, 30 March 2004, MARUZEN, pages: 361 - 366
"Jikken Kagaku Koza", vol. 21, 30 March 2004, MARUZEN, pages: 366 - 380
AUST. J. CHEMM., 1997, pages 775 - 778
IMAMOTO T. ET AL.: "An Air-Stable P-Chiral Phosphine Ligand for Highly Enantioselective Transition-Metal-Catalyzed Reactions", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 127, no. 34, 2005, pages 11934 - 11935, XP003019747 *
J. ORG. CHEM., vol. 65, 2000, pages 4185 - 4188
MCKEAGE M.J. ET AL.: "Antitumor activity of gold(I), silver(I) and copper(I) complexes containing chiral tertiary phosphines", METAL-BASED DRUGS, vol. 5, no. 4, 1998, pages 217 - 223, XP009066374 *
See also references of EP2030978A4 *
T. MOSMANN, J. LMMUNNOL. METHOD, vol. 65, 1983, pages 55 - 63

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010208993A (ja) * 2009-03-10 2010-09-24 Nippon Chem Ind Co Ltd ２，２’−ビス（ジアルキルホスフィノ）ビフェニル化合物及びその製造方法並びに該化合物を配位子とする金属錯体
US8198471B2 (en) 2009-03-10 2012-06-12 Nippon Chemical Industrial Co., Ltd. 2, 2′-bis (dialkylphosphino) biphenyl compound, production method thereof, and metal complex comprising the compound as ligand
WO2011078122A1 (ja) * 2009-12-21 2011-06-30 日本化学工業株式会社 抗がん剤
WO2011078121A1 (ja) * 2009-12-21 2011-06-30 日本化学工業株式会社 抗がん剤
US10111892B2 (en) 2009-12-21 2018-10-30 Nippon Chemical Industrial Co., Ltd. Anti-cancer agent
CN102464675A (zh) * 2010-11-12 2012-05-23 上海医药工业研究院 具有抗肿瘤活性的金络合物及其可药用衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP2030978B1 (en) 2011-06-29
CN101460512A (zh) 2009-06-17
CA2653664A1 (en) 2007-12-06
EP2030978A1 (en) 2009-03-04
CA2653664C (en) 2012-11-27
US8278303B2 (en) 2012-10-02
EP2030978A4 (en) 2010-02-10
CN101460512B (zh) 2011-11-23
JP2007320909A (ja) 2007-12-13
US20100048894A1 (en) 2010-02-25
JP4476244B2 (ja) 2010-06-09
KR20090024212A (ko) 2009-03-06
KR101372659B1 (ko) 2014-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2007139176A1 (ja) ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法及び抗癌剤
JP5015451B2 (ja) ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤
JP5090180B2 (ja) ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法およびそれを含有する抗癌剤
JP5722234B2 (ja) 抗がん剤の製造方法
JP5722233B2 (ja) 抗がん剤の製造方法
JP5889550B2 (ja) 抗がん剤組成物
JP5646606B2 (ja) 抗がん剤の製造方法
JP6802232B2 (ja) ホスフィン遷移金属錯体、その製造方法及び抗がん剤
JP5161434B2 (ja) 抗癌剤
US7390915B1 (en) Phosphine transition metal complex having ferrocene skeleton, process for making the same, and anti-cancer agent

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200780020083.9

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07744457

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2653664

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 6772/CHENP/2008

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007744457

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020087031933

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12302517

Country of ref document: US