DE60110232T2

DE60110232T2 - Neue verwendung von lipase-inhibitoren

Info

Publication number: DE60110232T2
Application number: DE60110232T
Authority: DE
Inventors: Paul Hadvary; Hans Lengsfeld; Hans Steffen
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-07-28
Filing date: 2001-07-19
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2021-07-20
Also published as: EP1307263B1; WO2002009814A3; BR0112800A; EP1307263A2; KR100556324B1; AU8969601A; AU2001289696B2; CN1444496A; JP4772264B2; AR031117A1; JP2009108062A; ZA200300454B; US20020042395A1; WO2002009814A2; ATE293477T1; DE60110232D1; US20030138396A1; KR20030069978A; ES2240516T3; JP2004505066A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die mit hohen Plasmacholesterinniveaus in Verbindung stehen, insbesondere auf die Verwendung von Orlistat,
und ein pharmazeutisch akzeptables Gallensäuremaskierungsmittel zur Behandlung von Krankheiten, die mit hohen Plasmacholesterinniveaus in Verbindung stehen (Hypercholesterinämie).
Gallensäuremaskierungsmittel sind zur Verwendung als Verbindungen zur Verringerung der zirkulierenden Blutcholesterinniveaus vorgeschlagen worden. Biologisch gesehen wird Cholesterin durch die Umwandlung zu Gallensäuren und Exkretion als neutrale Steroide aus dem Körper entfernt. Gallensäuren werden aus Cholesterin in der Leber synthetisiert und treten in die Galle als Glycin- und Taurinkonjugate ein. Sie werden in Salzform in der Galle während der Verdauung freigesetzt und agieren als Reinigungsmittel zur Lösung und der anschließenden Verdauungshilfe von Nahrungsfetten. Nach der Verdauung werden die Gallensäuresalze meistens im Ileum resorbiert, mit Proteinen komplexiert und durch die Pfortadervenen in die Leber zurückgeführt. Die kleine Menge an Gallensäuresalzen, die nicht durch aktiven Transport resorbiert wird, wird über das distale Ileum und den Dickdarm als ein Teil des Fäkalmaterials ausgeschieden. Gallensäuren werden aus Cholesterin synthetisiert, das in Lipoproteinen in der Leber transportiert wurde. Daher konserviert die Reabsorption der Gallensäuren, die als die entsprechenden Salze oder Konjugate vorhanden sein können, aus dem Dickdarm Lipoproteincholesterin im Blutstrom. Als solches kann die verringernde Reabsorption von Gallensäuren im Darmtrakt Gallensäureniveaus, die im Leber-Darm-System zirkulieren, verringern, wodurch der Austausch von Gallensäuren durch Synthese aus Cholesterin in der Leber unterstützt wird. Das Ergebnis ist eine Verringerung an zirkulierenden Blutcholesterinniveaus. Ein Verfahren zur Verringerung der Menge an Gallensäuren, die reabsorbiert werden, ist die orale Verabreichung von Verbindungen, die die Gallensäuren im Darmtrakt maskieren und selbst nicht absorbiert werden können. Die maskierten Gallensäuren werden infolgedessen ausgeschieden.
Orlistat (XENICAL^®, Tetrahydrolipstatin) ist ein wirksamer Inhibitor von gastrointestinalen Lipasen, d. h., Lipasen, die für den Abbau von verdautem Fett verantwortlich sind (Magenlipase, Carboxylesterlipase, Pankreaslipase). Als Folge davon wird nicht absorbiertes Fett mit dem Stuhl ausgeschieden. Pankreaslipase ist das Schlüsselenzym für die Hydrolyse von Nahrungstriglyceriden. Triglyceride, die der Hydrolyse entwichen sind, werden im Darm nicht absorbiert. In Tiermodellen ist gezeigt worden, daß Orlistat die Fettabsorption inhibiert und das Körpergewicht verringert. In pharmakologischen Studien mit Menschen wurde die wirksame Inhibierung der Fettabsorption demonstriert.
Fettleibigkeit ist oft mit kardiovaskulären Risikofaktoren verbunden, insbesondere mit erhöhten Niveaus an Plasmacholesterin. Ein klinisch anerkanntes Prinzip zur Behandlung erhöhter Cholesterinniveaus ist die Verabreichung von Gallensäuremaskierungsmitteln. Eine Nebenwirkung von Gallensäuremaskierungsmitteln ist Verstopfung. Die vorliegende Erfindung liefert verbesserte Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die mit Übergewicht und hohen Plasmacholesterinniveaus in Verbindung stehen.
Die vorliegende Erfindung liefert die kombinierte Verwendung von Orlistat und einem pharmazeutisch akzeptablen Gallensäuremaskierungsmittel zur Herstellung von Medikamenten zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die mit hohen Plasmacholesterinniveaus in Verbindung stehen. Überraschenderweise fuhrt die Kombination zur verbesserten Cholesterinsenkung und außerdem zur Verminderung von Nebenwirkungen, die bei der Verabreichung von Orlistat und von Gallensäuremaskierungsmitteln, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam, Colestimid, Sevelamer, Cellulose und Dextranderivaten, Stärke und Stärkederivaten, zu finden sind.
Genauer gesagt, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Orlistat und einem pharmazeutisch akzeptablen Gallensäuremaskierungsmittel zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die mit hohen Plasmacholesterinniveaus in Verbindung stehen, das heißt, zur Behandlung von Hypercholesterinämie. Bevorzugt wird das pharmazeutisch akzeptable Gallensäuremaskierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam, Colestimid, Sevelamer, Cellulose und Dextranderivaten, Stärke und Stärkederivaten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon ausgewählt.
Sofern nicht etwa anderes angegeben ist, sollen die folgenden Definitionen die Bedeutung und den Umfang der verschiedenen Ausdrücke, die hierin zur Beschreibung der Erfindung verwendet werden, veranschaulichen.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabel", wie hierin verwendet, bedeutet, das der Puffer oder Salze aus Sicht der Toxizität akzeptabel sind.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Salze", wie hierin verwendet, bedeutet Salze von Orlistat oder Gallensäuremaskierungsmitteln mit anorganischen oder organischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, die gegenüber lebenden Organismen nicht toxisch sind. Im Falle von Gallensäuremaskierungsmitteln mit quartären Ammoniumgruppen sind pharmazeutisch akzeptable Salze entsprechende Chloride, Bromide, Sulfate, Phosphate, Zitrate, Formiate, Maleate, Acetate, Succinate, Tartrate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen.
Orlistat und Lipstatin, wie in US-Patent Nr. 4,598,089 beschrieben, sind wirksame Lipaseinhibitoren. Lipstatin ist ein natürliches Produkt mikrobiellen Ursprungs und Orlistat ist das Ergebnis der Hydrierung von Lipstatin.
Orlistat ist eine bekannte Verbindung, die zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und Hyperlipidämie nützlich ist. Siehe US-Patent Nr. 4,598,089, ausgegeben am 1. Juli 1986, das auch Verfahren zur Herstellung von Orlistat offenbart, und US-Patent Nr. 6,004,996, das geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen offenbart. Weitere geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen werden zum Beispiel in den internationalen Patentanmeldungen WO 00/09122 und WO 00/09123 beschrieben. Zusätzliche Verfahren zur Herstellung von Orlistat werden in den europäischen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern 185,359; 189,577; 443,449 und 524,495 offenbart.
Orlistat wird bevorzugt oral mit 60 bis 720 mg pro Tag in geteilten Dosen zwei bis drei Mal pro Tag verabreicht. Bevorzugt werden 180 bis 360 mg, am stärksten bevorzugt 360 mg pro Tag Orlistat an einen Patienten verabreicht, vorzugsweise in geteilten Dosen zwei oder insbesondere drei Mal pro Tag. Der Patient ist bevorzugt ein fettleibiger oder übergewichtiger Mensch, das heißt, ein Mensch mit einem Bodymaßindex von 25 oder größer. Im allgemeinen wird Orlistat bevorzugt innerhalb von etwa einer oder zwei Stunden der Verdauung einer Mahlzeit, die Fett enthält, verabreicht. Zur Verabreichung von Orlistat wie oben definiert, wird die Behandlung bevorzugt an einem Menschen vorgenommen, der eine starke Familiengeschichte mit Fettleibigkeit hat und einen Bodymaßindex von 25 oder größer hat.
Orlistat kann Menschen in herkömmlichen oralen Zusammensetzungen, wie Tabletten, beschichteten Tabletten, harten und weichen Gelatinekapseln, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Beispiele für Träger, die für Tabletten, beschichtete Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden können, sind Lactose, andere Zucker und Zuckeralkohole wie Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin oder andere Füllstoffe; oberflächenaktive Mittel wie Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Desintegrationsmittel wie Natriumstärkeglycolat, Maisstärke oder Derivate hiervon; Polymere wie Povidon, Crospovidon; Talk; Stearinsäure oder deren Salze und dergleichen. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. Überdies können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Salze zur Variierung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidationsmittel enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Formulierungen können günstigerweise in Einheitsdosierungsform vorliegen und können durch irgendwelche Verfahren, die in der pharmazeutischen Technik bekannt sind, hergestellt werden. Bevorzugt wird Orlistat gemäß der Formulierung, die in den Beispielen bzw. in US-Patent Nr. 6,004,996 gezeigt wird, verabreicht.
Stärker bevorzugt bezieht sich die Erfindung auf Zusammensetzungen oder Kombinationen, worin das pharmazeutisch akzeptable Gallensäuremaskierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam, Colestimid, Sevelamer, Cellulose und Dextranderivaten, Stärke und Stärkederivaten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon, ausgewählt ist.
Cholestyramin (Quantalan^®, Bristol-Myers Squibb) ist eine bekannte Verbindung und wird zum Beispiel in US-Patent Nr. 4,902,501 und den darin zitierten Referenzen beschrieben. Es ist ein stark kationisches Harz, das funktionelle quartäre Ammoniumgruppen enthält, die an eine polymere Styrol-Divinylbenzolstruktur gebunden sind:
Es wurde 1959 in die Therapie eingeführt und wird maßgebend in der Behandlung der Hypercholesterinämiephasen verwendet. Die therapeutische Wirkung von Colestyramin korreliert mit der Fähigkeit dieses Harzes, die Gallensäuren des Darms zu maskieren, wodurch die fäkale Ausscheidung hiervon um das 7- bis 8fache verstärkt wird. Die Verwendung von Cholestyraminharz als Begleittherapie zur einer Diät bei der Behandlung von Patienten mit erhöhten Cholesterinniveaus wird in Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Aufl., Mack Publishing Co. (1975) Seiten 733 bis 734 angegeben. Verfahren zur Herstellung von Cholestyramin und geeigneten Zusammensetzungen sind in der Technik bekannt (z. B. DE-A-38 08 191, EP-A-347 014, US 5,695,749 , US 4,172,120 und EP-A-492 235).
Colestipol (Cholestabyl^®, Pharmacia & Upjohn) ist eine bekannte Verbindung und wird zum Beispiel in den US-Patenten Nr. 3,692,895; 3,803,237 und 5,807,582 und den darin zitierten Referenzen beschrieben. Es ist ein basisches Anionenaustauschharz, das als ein Copolymer von Diethylentriamin und 1-Chlor-2,3-epoxypropan (Epichlorhydrin) mit hohem Molekulargewicht beschrieben wird, bei dem ungefähr einer von 5 Aminstickstoffen protoniert ist, d. h., es ist ein Copolymer von Diethylentriamin und Epichlorhydrin, bei dem etwa 1 von 5 Aminstickstoffen protoniert ist:
Es ist ein hellgelbes Harz, das hygroskopisch ist und quillt, wenn es in Wasser oder wässerige Fluide gegeben wird. Siehe Merck Index (10. Auflage) #2440, Seite 2438. Colestipolhydrochlorid ist kommerziell in Körnerform als Colestid^® Granules erhältlich. Siehe Physicians Desk Reference (PDR) 42. Aufl., S. 2119 (1988). Colestid^® Granules werden als ein Hyperlipidämiemittel für die orale Verwendung vermarktet. Colestipol bindet Gallensäuren im Darm unter Bildung eines Komplexes, der mit dem Kot ausgeschieden wird. Diese nicht systemische Wirkung fuhrt zu einer teilweisen Entfernung von Gallensäuren aus der Darm-Leber-Rezirkulation, was ihre Reabsorption verhindert.
Colesevelam und Colesevelamhydrochlorid (Cholestagel^® oder WelChol^®) sind Cholesterin-senkende Mittel (Polym. Prepr. 2000, 41, 735 bis 736). Colesevelam ist ein Polyamin-copolymer aus den drei nachstehend genannten Aminen, die mit Epichlorhydrin vernetzt sind. Andere Namen sind 1-Hexanaminium, N,N,N-Trimethyl-6-(2-propenylamino)-chlorid, Polymer mit (Chlormethyl)oxiran, 2-Propen-1-amin und N-2-Propenyl-1-decanamin, Hydrochlorid (9CI); oder 1-Decanamin, N-2-Propenyl-, Polymer mit (Chlormethyl)oxiran, 2-Propen-1-amin und N,N,N-Trimethyl-6-(propenylamino)-1-hexanaminiumchlorid, Hydrochlorid (9CI); 2-Propen-1-amin, Polymer mit (Chlormethyl)oxuan, N-2-Propenyl-1-decanamin und N,N,N-Trimethyl-6-(2-propenylamino)-1-hexanaminiumchlorid, Hydrochlorid (9CI); Oxuan, (Chlormethyl)-, Polymer mit 2-Propen-1-amin, N-2-Propenyl-1-decanamin und N,N,N-Trimethyl-6-(2-propenylamino)-1-hexanaminiumchlorid, Hydrochlorid (9CI); Cholestagel; Colesevelamhydrochlorid; GT 31-104; oder GT 31-104HB (siehe auch Holmes Farley, S. et al.; Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem) (2000), 41(1), 735 bis 736. Die drei relevanten Amine haben die Formel
Epichlorhydrin hat die folgende Formel
Colesevelam und Colesevelamhydrochlorid sind in den US-Patenten Nr. 5,607,669; 5,624,963; 5,679,717; 5,693,675; 5,917,007 und 5,919,832 beschrieben worden:
Sevelamer und sein Hydrochlorid (Renagel^®, GelTex) ist ein polymerer Phosphatbinder, der zur oralen Verabreichung vorgesehen ist. Sevelamerhydrochlorid ist Poly(allylaminhydrochlorid), das mit Epichlorhydrin vernetzt ist, worin 40 % der Amine protoniert sind:
Es ist chemisch als Poly(allylamin-co-N,N'-diallyl-1,3-diamino-2-hydroxypropan)hydrochlorid bekannt. Sevelamerhydrochlorid ist hydrophil, aber in Wasser nicht löslich. Die Verbindung, ihre Herstellung und die Verwendung sind in den US-Patenten Nr. 5,496,545 und 5,667,775 und in der internationalen Patentanmeldung WO 95/05184 beschrieben worden.
Colestimid (Cholebine^®; Mitsubishi-Tokoyo Pharmaceuticals) ist ein 2-Methylimidazolpolymer mit 1-Chlor-2,3-epoxypropan:
Die Bindung von Gallensäuren ist zum Beispiel in Mitsuka et al. Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4), 103, 1996, Mitsuka et al. Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4), 111, 1996 und Mitsuka et al. Japanese Pharmacology & Therapeutics, 24 (Suppl. 4), 127, 1996 beschrieben worden.
Verschiedene Cellulose- und Dextrananionenaustauscher binden Gallensäuren in vitro unter Bedingungen von pH- und Innenstärke, die denen im Lumen des Dünndarms ähneln (Parkinson, Thomas M., J. Lipid Res. (1967), 8(1), 24-9; Nichifor et la. Phanna Sci. (1994), 4 (6), 447–52). Von diesen Substanzen verringern DEAE-Cellulose, Guanidinoethylcellulose und DEAE-Sephadex Hypercholesterinämie, wenn sie der Nahrung für Cholesterin-fette junge Hähne zugegeben werden. Außerdem verringerte DEAE-Sephadex Serumsterole bei jungen normocholesterinämischen Hähnen und Hunden, senkte Serumphospholipide und Triglyceride bei jungen Cholesterin-fetten, hypercholesterinämischen Hähnen und bei normocholesterinämischen Hunden, und verminderte die fäkale Exkretion von Gallensäuren bei jungen hypercholesterinämischen Hähnen. Diese unlöslichen, kationischen Polymere wenden ihre hypocholesterinämischen Wirkungen offensichtlich durch die Unterbrechung der Darm-Leber-Rezirkulation von Gallensäuren an. DEAE-Celullosen sind Verbindungen, in denen Diethylaminoethylgruppen kovalent an die Cellulosehydroxylgruppen gebunden sind. DEAE-Cellulosen sind bekannte Substanzen und kommerziell erhältlich (z. B. Sigma-Aldrich). Guanidinoethylcellulosen sind Verbindungen, in denen Guanidinoethylgruppen kovalent an die Cellulosehydroxylgruppen gebunden sind. Guanidinoethylcellulosen sind bekannte Substanzen und kommerziell erhältlich. DEAE-Sephadex ist ein vernetztes Dextranderivat, in dem Diethylaminoethylgruppen kovalent an Dextran gebunden sind. DEAE-Sephadex-Zusammensetzungen sind kommerziell erhältlich (z. B. Pharmacia Fince Chemicals). DEAE-Cellulose, Guanidinoethylcellulose und DEAE-Sephadex sind besonders als Gallensäuremaskierungsmittel verwendbar, bevorzugt DEAE-Cellulose.
Der Ausdruck „Stärke und Derivate hiervon" umfaßt Verbindungen, die Einschlußkomplexe mit freien und konjugierten Gallensäuresalzen und Gallensäuren bilden können. Beispiele sind β- und γ-Cyclodextrin, das sieben bzw. acht Anhydroglucose-Einheiten (C₆H₁₀O₅) enthält. Diese Moleküle sind torus-förmige Ringe mit einem Hohlraum mit einem speziellen Volumen. Die polaren Hydroxylgruppen sind zur Außenseite der Ringe ausgerichtet, was der äußeren Oberfläche ein hydrophiles Wesen verleiht. Im Gegensatz dazu hat der innere Hohlraum ein hydrophobes (lipophiles) Wesen. Aufgrund dieser einzigartigen Struktur können Cyclodextrine, als die „Wirts-"moleküle, „Gast-„moleküle mit der geeigneten Größe (im allgemeinen mit einem Molekulargewicht zwischen 80 und 250), Form und Hydrophobie in ihrem Hohlraum halten. („Production and Potential Food Applications of Cyclodextrins" Food Technology, Januar 1988, S. 96 bis 100). β- und γ-Cyclodextrin sind kommerziell erhältliche Verbindungen (z. B. Sigma-Aldrich). Andere Beispiele von Stärke und Derivaten hiervon sind rückgebildete und/oder abgebaute Stärke, z. B. Maltodextrin, hydrophobe Stärke, Amylose und Stärkederivate, z. B. Stärkediethylaminoethylether, Stärke-2-hydroxyethylether und dergleichen („Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", H. P. Fiedler, Editio Cantor Aulendorf, Bd. 2., 3. Auflage, 1989, S. 1147 bis 1154). Bevorzugte Stärkederivate werden aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus (β- oder γ-Cyclodextrin, rückgebildeter und/oder abgebauter Stärke, r. B. Maltodextrin, hydrophobe Stärke, Amylose, Stärkediethylaminoethylether und Stärke-2-hydroxyethylether, bevorzugt aus β- oder γ-Cyclodextrin (Wacker Chemie; Gattfoseé).
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Gallensäuremaskierungsmittel eine Cellulose oder ein Dextranderivat, z. B. DEAE-Cellulose, Guanidinoethylcellulose und DEAE-Sephadex, bevorzugt DEAE-Cellulose.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Stärke oder das Stärkederivat aus der Gruppe, bestehend aus β- oder γ-Cyclodextrin, rückgebildeter und/oder abgebauter Stärke, hydrophober Stärke, Amylose, Stärke-diethylaminoethylether und Stärke-2-hydroxyethylether, bevorzugt β- oder γ-Cyclodextrin, ausgewählt.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Gallensäuremaskierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam, Colestimid, Sevelamer, Cellulose, DEAE-Cellulose, Guanidinoethylcellulose und DEAE-Sephadex, Stärke, β- oder γ-Cyclodextrin, bevorzugt Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam, Colestimid, Sevelamer, DEAE-Cellulose und β- oder γ-Cyclodextrin, stärker bevorzugt Cholestyramin, Colestipol, Sevelamer, DEAE-Cellulose und β- oder γ-Cyclodextrin, am stärksten bevorzugt Cholestyramin, Colestipol und Sevelamer, ausgewählt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Gallensäuremaskierungsmittel Cholestyramin. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das Gallensäuremaskierungsmittel Colestipol. In einer weiteren Ausführungsform ist das Gallensäuremaskierungsmittel Sevelamer.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die sowohl Orlistat als auch ein Gallensäuremaskierungsmittel, wie oben beschrieben, umfassen, sind wichtige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen eine therapeutisch wirksame Menge jeder der Verbindungen. Jede Dosierungseinheit kann tägliche Dosen beider Verbindungen enthalten oder kann eine Fraktion der täglichen Dosis enthalten, wie ein Drittel der Dosis. Alternativ kann jede Dosierungseinheit die gesamte Dosis einer der Verbindungen und eine Fraktion der Dosis der anderen Verbindung enthalten. In solch einem Fall würde der Patient täglich eine der Kombinationsdosierungseinheiten und eine oder mehrere Einheiten, die nur die andere Verbindung enthalten, nehmen.
Insbesondere bezieht sich die obige Zusammensetzung auf Zusammensetzungen, die a) etwa 5 bis etwa 1000 mg Orlistat und b) etwa 0,1 bis etwa 20 g Gallensäuremaskierungsmittel, wie oben beschrieben, umfassen. Die Zusammensetzungen können auch einen pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff, zum Beispiel ein Verdünnungsmittel oder einen Träger, umfassen. Der pharmazeutisch akzeptable Trägerstoff kann aus der Gruppe, bestehend aus Füllstoffen, z. B. Zuckern und/oder Zuckeralkoholen, zum Beispiel Lactose, Sorbitol, Mannitol, Maltodextrin usw.; oberflächenaktiven Mitteln, z. B. Natriumlaurylsulfat, Brij 96 oder Tween 80; Desintegrationsmitteln, z. B. Natriumstärkeglycolat, Maisstärke oder Derivaten hiervon; Bindemitteln, z. B. Povidon, Crosspovidon, Polyvinylalkoholen, Hydroxypropylmethylcellulose; Schmiermitteln, z. B. Stearinsäure oder deren Salzen; Fließverbesserern, z. B. Siliciumdioxid; Süßungsmitteln, z. B. Aspartam und/oder Färbemitteln, zum Beispiel β-Karotin, ausgewählt werden.
Eine bevorzugte Zusammensetzung kann a) etwa 5 bis etwa 1000 mg Orlistat; b) etwa 0,1 bis etwa 20 g Gallensäuremaskierungsmittel, wie oben beschrieben und gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus etwa 0,1 bis etwa 10 g Füllstoffen, etwa 0,05 bis etwa 3,0 g oberflächenaktivem Mittel, etwa 0,05 bis etwa 2,0 g Desintegrationsmittel, etwa 0,02 bis etwa 2,0 g Bindemittel, etwa 0,001 bis etwa 1,0 g Schmiermittel, etwa 0,1 bis etwa 5,0 g Fließverbesserer, etwa 0,01 bis etwa 4,0 g Süßungsmittel und etwa 0,001 bis etwa 0,5 g Färbemittel umfassen.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die Orlistat, ein pharmazeutisch akzeptables Gallensäuremaskierungsmittel in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff, z. B. ein Verdünnungsmittel oder einen Träger, umfassen, bevorzugt auf Zusammensetzungen, in denen das pharmazeutisch akzeptable Gallensäuremaskierungsmittel wie oben definiert ausgewählt ist. Stärker bevorzugt umfassen die Zusammensetzungen, die sowohl Orlistat als auch ein Gallensäuremaskierungsmittel, wie oben beschrieben, enthalten, 5 bis 1000 mg Orlistat, bevorzugt etwa 10 bis etwa 500 mg Orlistat, stärker bevorzugt etwa 20 bis etwa 100 mg Orlistat. Die bevorzugten Mengen für Orlistat sind etwa 10 bis etwa 360 mg, bevorzugt etwa 30 bis etwa 120 mg und am stärksten bevorzugt etwa 40 bis etwa 80 mg.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können etwa 0,1 bis etwa 20 g Gallensäuremaskierungsmittel, bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 10 g und am stärksten bevorzugt etwa 1 bis etwa 5 g, enthalten. Das bevorzugte Gallensäuremaskierungsmittel ist Cholestyramin.
Die Verwendung gemäß der Erfindung umfaßt die gleichzeitige, separate oder aufeinanderfolgende Verabreichung von Orlistat und Gallensäuremaskierungsmittel.
Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung wie oben beschrieben, umfassend das Mischen von Orlistat oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon mit einem Gallen säuremaskierungsmittel oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon und einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen, zum Beispiel einem Verdünnungsmittel und/oder einem Träger.
Orale Dosierungsformen sind die bevorzugten Zusammensetzungen für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung und diese sind die bekannten pharmazeutischen Formen für eine solche Verabreichung, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Stücke, Beutel, Körner, Sirups und wässerige oder ölige Suspensionen. Die pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffe (Verdünnungsmittel und Träger) sind in der Pharmazeutikertechnik bekannt. Tabletten können aus einem Gemisch aus den wirksamen Verbindungen mit Füllstoffen, zum Beispiel Calciumphosphat; Desintegrationsmitteln, zum Beispiel Maisstärke, Schmiermittel, zum Beispiel Magnesiumstearat; Bindemitteln, zum Beispiel mikrokristalline Cellulose oder Polyvinylpyrrolidon und anderen optionalen Inhaltsstoffen, die in der Technik bekannt sind, gebildet werden, um die Tablettierung des Gemisches durch bekannte Verfahren zu ermöglichen. Dem ähnlich können Kapseln, zum Beispiel harte oder weiche Gelatinekapseln, die die wirksame Verbindung mit oder ohne Trägerstoffe enthalten, durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Die Bestandteile der Kapsel können unter Verwendung bekannter Verfahren formuliert werden, um so eine anhaltende Freisetzung der wirksamen Verbindung zu erhalten. Beispielsweise können die Tabletten und Kapseln günstigerweise jeweils die Mengen an Orlistat und Gallensäuremaskierungsmittel, wie oben beschrieben, enthalten.
Andere Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen zum Beispiel wässerige Suspensionen, die die wirksamen Verbindungen in einem wässerigen Medium in der Gegenwart eines nicht toxischen Suspendiermittels wie Natriumcarboxymethylcellulose enthalten, und ölige Suspensionen, die die wirksamen Verbindungen in einem geeigneten pflanzlichen Öl, zum Beispiel Erdnußöl enthalten. Die wirksamen Verbindungen können zu Körnern mit oder ohne zusätzliche Trägerstoffe formuliert werden. Die Körner können direkt vom Patienten verdaut werden oder sie können zu einem geeigneten flüssigen Träger (z. B. Wasser) vor der Verdauung zugegeben werden. Die Körner können Desintegrationsmittel, z. B. ein sprudelndes, das aus einer Säure und einem Carbonat- oder Bicarbonatsalz gebildet wurde, um die Dispersion in dem flüssigen Medium zu erleichtern.
In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können die wirksamen Verbindungen je nach Bedarf mit anderen kompatiblen pharmakologisch wirksamen Inhaltsstoffen verbunden werden. Gegebenenfalls können Vitaminergänzungen mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden.
Beide Verbindungen, Orlistat und das Gallensäuremaskierungsmittel, wie oben beschrieben, können gleichzeitig, separat oder aufeinanderfolgend verabreicht werden. Bevorzugt werden die Verbindungen oder Zusammensetzungen während einer Mahlzeit oder 1 bis 2 Stunden vor oder nach einer Mahlzeit verabreicht. Die Menge an Gallensäuremaskierungsmittel, das zu verabreichen ist, wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich dem Alter des Patienten, der Schwere des Zustandes und der vergangenen medizinischen Geschichte des Patienten, und liegt im Ermessen des verabreichenden Arztes. Beispielsweise könnten β- und γ-Cyclodextrin (Stärkederivate), Cholestyramin, Colestipol (Amin-enthaltendes Polymer) und Diethylaminoethylcellulose (Cellulose oder Dextranderivat) mit 0,1 bis 20 g pro Tag, bevorzugt 1 bis 10 g pro Tag, Stärke, Amylose und andere Gallensäuremaskierungsmittel, die oben beschrieben wurden, über 1 bis 20 g pro Tag verabreicht werden.
Die Erfindung liefert auch die Verwendung der obigen Kombination aus Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die mit hohen Plasmacholesterinniveaus, d. h. Hypercholesterinämie, in Verbindung stehen. Überdies liefert sie die Kombination und die obigen Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die mit hohen Plasmacholesterinniveaus, d. h., Hypercholesterinämie, in Verbindung stehen.
Die Erfindung bezieht sich ebenso auf ein Kit zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die mit hohen Plasmacholesterinniveaus, d. h., Hypercholesterinämie, in Verbindung stehen, wobei das Kit eine erste Komponente, die Orlistat ist, und b) eine zweite Komponente, die ein Gallensäuremaskierungsmittel, wie oben beschrieben, ist, in geeigneten oralen Einheitsdosierungsformen umfaßt, die bevorzugt a) 1 bis 100 Dosierungseinheiten Orlistat und b) 1 bis 100 Dosierungseinheiten eines Gallensäuremaskierungsmittels, wie oben beschrieben, umfassen.
Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Verwendung von Orlistat bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die mit hohen Plasmacholesterinniveaus, d. h., Hypercholesterinämie, in Verbindung stehen, bei einem Patienten, der auch mit einem Gallensäuremaskierungsmittel, wie oben beschrieben, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon behandelt wird.
Eine weitere Ausfülhrungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten, die mit hohen Plasmacholesterinniveaus, d. h., Hypercholesterinämie, bei einem Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge Orlistat und einer therapeutisch wirksamen Menge eines Gallensäuremaskierungsmittels, wie oben beschrieben, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, an einen Menschen. Die Verabreichung dieser Verbindungen kann gleichzeitig, separat oder aufeinanderfolgend durchgeführt werden.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Orlistat und ein Gallensäuremaskierungsmittel, wie oben beschrieben, und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinaderfolgenden Verwendung für die Krankheiten, die mit hohen Plasmacholesterinniveaus, d. h. Hypercholesterinämie, in Verbindung stehen. Außerdem umfaßt die Erfindung Orlistat und ein Gallensäuremaskierungsmittel, wie oben beschrieben, und pharmazeutische Salze hiervon, als ein Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, separaten oder aufeinanderfolgenden Verwendung zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, die mit hohen Plasmacholesterinniveaus in Verbindung stehen.
Die Erfindung wird durch den Verweis auf die folgenden Beispiele, die die darin beschriebene Erfindung veranschaulichen, aber nicht einschränken, besser verständlich.
Beispiele
Beispiel 1: Studie
Die Wirkung einer Kombination aus Orlistat/XENICAL^® und einem Gallensäuremaskierungsmittel Cholestyramin/QUANTALAN^® auf Plasmacholesterin wurde geprüft.
Drei hypercholesterämische Freiwillige, eine Frau, 2 Männer, begannen mit Orlistat/XENICAL^® zweimal täglich für 4 Wochen, um ein stabiles Plasmacholesterinniveau herzustellen: Sie setzten mit einer Kombination aus Orlistat/XENICAL^® zweimal täglich und Cholestyramin/QUANTALAN^® 4 g zweimal täglich für weitere 4 Wochen fort, gefolgt von einer 4wöchigen Auswaschphase. Die Wirkung dieses Behandlungsplanes auf Plasmacholesterin ist in Tabelle 1 aufgelistet.
Das Plasmacholesterin aller drei Individuen ist am Ende der 6wöchigen Behandlung mit Xenical zweimal täglich deutlich stabil. Nach der Zugabe von Quantalan zweimal täglich zu der Behandlung mit Xenical zweimal täglich sank das Plasmacholesterin um nahezu 20 % deutlich weiter. Diese Verringerung ist zweifellos der Quantalan-Behandlung zuzuschreiben: Bei der Einstellung der Quantalaningestion kehrten die Plasmacholesterinniveaus auf die Werte von Xenical allein zurück.
Dieses Experiment demonstrierte, daß die kombinierte Einnahme eines Lipaseinhibitors und eines Gallensäuremaskierungsmittels eine Plasmacholesterinsenkung erreicht, die gegenüber dem Plasmacholesterin, wie es durch die Einnahme des Lipaseinhibitors allein, erzeugt wird, hervorragend ist, das heißt, die kombinierte Wirkung ist zumindest additiv.
Cholestyramin ist dafür bekannt, die Cholesterinsynthese durch die Erhöhung des Cholesterinabbaus zu verstärken. In diesem Sinne repräsentiert Xenical als eine (wahrscheinlich) Cholesterinsynthese-veningernde Verbindung und kombiniert mit Gallensäuremaskierungsmitteln als Cholesterinabbauverstärker, ein überraschend wirksames Prinzip der Plasmacholesterinsenkung.
Tabelle 1: Wirkung von Orlistat/XENICAL^® und Orlistat/XENICAL^®, kombiniert mit Cholestyramin/QUANTALAN^® auf Plasmacholesterin bei 3 gesunden Freiwilligen
Beispiel 2: Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Orlistat A)
Verfahren:

1. Mischen von Orlistat, mikrokristalliner Cellulose und Natriumstärkeglykolat in einem geeigneten Mixer.
2. Granulieren mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon und Natriumlaurylsulfat in gereinigtem Wasser.
3. Führen der Granulierung durch einen Extruder und Führen des Extrudats durch einen Spheronizer, um Pellets zu bilden.
4. Trocknen der Pellets bei 30 °C.
5. Hinzufügen von Talk und Mischen.
6. Füllen in harte Gelatinekapseln.

B)
Verfahren:

C)
Verfahren:

Beispiel 3: Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Gallensäuremaskierungsmittel
Verfahren:
1. Mischen von Colestyramin und Siliciumdioxid in einem geeigneten Mixer.
2. Granulieren mit einer Lösung/kolloiden Suspension aus Aspartam und beta-Karotin in gereinigtem Wasser.
3. Führen der Granulation durch ein Sieb.
4. Trocknen der Körner bei 60 °C.
5. Führen der trockenen Granulation durch ein Sieb.
6. Füllen in Beutel.
Beispiel 4: Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Gallensäuremaskierungsmittel
Verfahren:

1. Mischen von Colestyramin, Siliciumdioxid und Saccharose in einem geeigneten Mixer.
2. Granulieren mit einer Lösung/kolloiden Suspension aus Aspartam und beta-Karotin in gereinigtem Wasser.
3. Führen der Granulation durch ein Sieb.
4. Trocknen der Körner bei 60 °C.
5. Führen der trockenen Granulation durch ein Sieb.
6. Füllen in Beutel.

Beispiel 5: Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Gallensäuremaskierungsmittel
Verfahren:

1. Füllen von Colestyramin in einen geeigneten Mixer.
2. Granulieren mit einer Lösung/kolloiden Suspension aus Aspartam und beta-Karotin in gereinigtem Wasser.
3. Führen der Granulation durch ein Sieb.
4. Trocknen der Körner bei 60 °C.
5. Führen der trockenen Granulation durch ein Sieb.
6. Füllen in Beutel.

Beispiel 6: Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Orlistat/Gallensäuremaskierungsmittel
Verfahren:

1. Schmelzen von Orlistat in einem Mixer und Hinzufügen von Maltodextrin.
2. Mischen bis zur Verfestigung bei Raumtemperatur (erster Teil).
3. Hinzufügen von Cholestyramin und Mischen.
4. Granulieren mit einer Lösung/kolloiden Suspension aus Aspartam in gereinigtem Wasser.
5. Führen der Granulation durch ein Sieb.
6. Trocknen der Körner bei 60 °C.
7. Führen der trockenen Granulation durch ein Sieb (zweiter Teil).
8. Mischen beider Teile in einem Mixer.
9. Füllen in Beutel.

Beispiel 7: Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Orlistat/Gallensäuremaskierungsmittel
Verfahren:

1. Mischen von Cholestyramin, Orlistat, mikrokristalliner Cellulose (Avicel), Natriumstärkeglykolat und Crospovidon in einem geeigneten Mixer.
2. Granulieren mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon und Natriumlaurylsulfat, Aspartam in gereinigtem Wasser.
3. Führen der Granulierung durch ein Sieb.
4. Trocknen der Körner bei 30 °C.
5. Führen der trockenen Granulation durch ein Sieb.
6. Füllen in Beutel.

Beispiel 8: Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Orlistat/Gallensäuremaskierungsmittel
Verfahren:

1. Schmelzen von Orlistat in einem Mixer und Hinzufügen Maltodextrin.
2. Mischen bis zur Verfestigung bei Raumtemperatur (erster Teil).
3. Hinzufügen von Cholestipol und Mischen.
4. Granulieren mit einer Lösung/kolloiden Suspension aus Aspartam in gereinigtem Wasser.
5. Führen der Granulation durch ein Sieb.
6. Trocknen der Körner bei 60 °C.
7. Führen der trockenen Granulation durch ein Sieb (zweiter Teil).
8. Mischen beider Teile in einem Mixer.
9. Füllen in Beutel.

Beispiel 9: Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Orlistat/Gallensäuremaskierungsmittel
Verfahren:

7. Mischen von Cholestipol, Orlistat, mikrokristalliner Cellulose (Avicel), Natriumstärkeglykolat und Crospovidon in einem geeigneten Mixer.
8. Granulieren mit einer Lösung/kolloiden Suspension aus Polyvinylpyrrolidon und Natriumlaurylsulfat, Aspartam in gereinigtem Wasser.
9. Führen der Granulierung durch ein Sieb.
10. Trocknen der Körner bei 30 °C.
11. Führen der trockenen Granulation durch ein Sieb.
12. Füllen in Beutel.

Claims

Verwendung von Orlistat und einem pharmazeutisch akzeptablen Gallensäuremaskierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam, Colestimid, Sevelamer, Cellulose und Dextranderivaten, Stärke und Stärkederivaten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon für die Herstellung eines Medikaments für die Vorbeugung und Behandlung von Hypercholesterinämie.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch akzeptable Gallensalzmaskierungsmittel ein Cellulose- oder Dextranderivat ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Cellulose- oder Dextranderivat aus der Gruppe, bestehend aus DEAE-Cellulose, Guanidinoethylcellulose und DEAE-Sephadex ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Stärkederivat aus der Gruppe, bestehend aus β- oder γ-Cyclodextrin, rückgebildeter und/oder abgebauter Stärke, hydrophober Stärke, Amylose, Stärke-diethylaminoethylehter und Stärke-2-hydroxyethylether, ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Stärkederivat aus β- oder γ-Cyclodextrn ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam, Colestimid, Sevelamer, Cellulose, DEAE-Cellulose, Guanidinoethylcellulose und DEAE-Sephadex, Stärke oder β- oder γ-Cyclodextrin ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Colesevelam, Colestimid, Sevelamer, DEAE-Cellulose und β- oder γ-Cyclodextrin ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol, Sevelamer, DEAE-Cellulose und β- oder γ-Cyclodextrin ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Cholestyramin, Colestipol und Sevelamer ausgewählt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel Cholestyramin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel Colestipol ist.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel Sevelamer ist.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei das Medikament etwa 5 bis etwa 1000 mg Orlistat, etwa 0,1 bis etwa 20 g Gallensäuremaskierungsmittel und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Zusatzstoffe umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei der pharmazeutisch akzeptable Zusatzstoff aus der Gruppe, bestehend aus Füllstoffen, Zuckern und/oder Zuckeralkoholen, oberflächenaktiven Mitteln, Desintegrationsmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln, Fließverbesserern, Süßungsmitteln und Färbemitteln ausgewählt ist.
Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, umfassend ein Medikament aus a) etwa 5 bis etwa 1000 mg Orlistat; b) etwa 0,1 bis etwa 20 g Gallensäuremaskierungsmittel und gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen, ausgewählt aus der Gruppe aus etwa 0,1 bis etwa 10 g Füllstoffen, Zuckern und/oder Zuckeralkoholen, etwa 0,05 bis etwa 3,0 g oberflächenaktiven Mitteln, etwa 0,05 bis etwa 2,0 g Desintegrationsmitteln, etwa 0,02 bis etwa 2,0 g Bindemitteln, etwa 0,001 bis etwa 1,0 g Schmiermitteln, etwa 0,1 bis etwa 5,0 g Fließverbesserern, etwa 0,01 bis etwa 4,0 g Süßungsmitteln und etwa 0,001 bis etwa 0,5 g Färbemitteln.
Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, umfassend etwa 10 bis etwa 500 mg Orlistat.
Verwendung nach Anspruch 16, umfassend etwa 20 bis etwa 100 mg Orlistat.
Verwendung nach Anspruch 16, umfassend etwa 10 bis etwa 360 mg Orlistat.
Verwendung nach Anspruch 18, umfassend etwa 30 bis etwa 120 mg Orlistat.
Verwendung nach Anspruch 19, umfassend etwa 40 bis etwa 80 mg Orlistat.
Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 20, umfassend etwa 0,5 bis etwa 10 g Gallensäuremaskierungsmittel.
Verwendung nach Anspruch 21, umfassend etwa 1 bis etwa 5 g Gallensäuremaskierungsmittel.
Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 22, wobei das Gallensäuremaskierungsmittel Cholestyramin ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 für die gleichzeitige, separate oder aufeinanderfolgende Verabreichung von Orlistat und Gallensäuremaskierungsmittel.
Verwendung von Orlistat, wie in einem der Ansprüche 1 bis 23 definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Hypercholesterinämie bei einem Patienten, der ebenso mit einem Gallensäuremaskierungsmittel wie in einem der Ansprüche 1 bis 27 oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz hiervon behandelt wird.
Orlistat und ein Gallensäuremaskierungsmittel wie in einem der Ansprüche 1 bis 20 definiert und pharmazeutisch akzeptable Salze hiervon für die gleichzeitige, separate oder aufeinanderfolgende Verwendung gegen Hypercholesterinämie.