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Röntgenkontrastmittel Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Röntgenkontrastmittel, welches als schattengebende Substanz die bisher unbekannte ! x (3-Acetylammo-2, 4, 6-trijod-phenoxy)-kapronsaure der Formel
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sowie deren ungiftige Metall- und Aminsalze enthält. Bevorzugte Salze sind besonders das Natriumsalz und das N-Methylglucaminsalz.
Das genannte Kapronsäure-derivat hat sich als sehr wertvolles Gallenkontrastmittel mit sehr guter Verträglichkeit erwiesen. In der Schweizer Patentschrift Nr. 338274 ist die Verwendung von jodierten Phenoxy-fettsäuren der allgemeinen Formel
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als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagen worden. In dieser Formel bedeutet R eine niedere Alkylgruppe, R'ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxy-alkyl-Gruppe, R und R'enthalten zusammen 1-4 Kohlenstoffatomen. Y bedeutet ein Wasserstoff- oder Jodatom oder eine Hydroxy-, Amino- oder Acylamino-Gruppe.
Unter den beispielsweise erwähnten Verbindungen treten diejenigen der allgemeinen Formel, worin Y
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letzteren Verbindung mit der neuen, gemäss der vorliegenden Erfindung erhaltenen a (3-Acetylamino- 2, 4, 6-trijod-phenoxy)-kapronsäure hat unter anderem die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Daten ergeben.
Weitere Untersuchungen der Patentinhaberin haben ergeben, dass die cholecystographischen Eigenschaften spezifisch an die erfindungsgemässe Verbindung geknüpft und einzig bei dieser Verbindung zu finden sind. Die nachstehende tabellarische Übersicht zeigt dies anschaulich (siehe Seite 2) : a) Diese Daten zeigen eindrücklich, dass die Verbindungen 1-5 überwiegend durch den Harn ausgeschieden werden und daher bei ausreichender intravenöser Verträglichkeit typische Urographiemittel darstellen würden.
Es kann bei dieser Sachlage nicht verwundern, dass die Anreicherung dieser Verbindungen in der Gallenblase gering ist und für die praktische Anwendung nicht ausreicht.
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Die Verträglichkeit der Verbindungen 1-5 nach i. v. Applikation ist erheblich schlechter als diejenige der heute besten Urographiemittel.
LD ; ; o i. v. : Verbindung Nr. 1 = 2, 78 g/kg,
Verbindung Nr. 2 = 1, 5-2 g/kg,
Verbindung Nr. 4 = 1, 4-1, 5 glkg, heute übliche Urographiemittel = etwa 10 gjkg.
Damit erscheint die Anwendung der Verbindungen 1-5 sowohl als Gallenkontrastmittel als auch als Urographiemittel ausgeschlossen. b) Bei der Verbindung Nr. 6, der α-(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure dagegen tritt die Harnausscheidung sehr erheblich zurück. Dafür erreicht die Ausscheidung dieser Verbindung in der
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<tb>
<tb> (2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-3-aminophenyl)-propionsäure)Konzentrierung <SEP> des <SEP> Kontrastmittels <SEP> in <SEP> der <SEP> Galle <SEP> 1) <SEP> HarnausscheiVerbindung <SEP> nach <SEP> oraler <SEP> Applikation <SEP> von <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> kg <SEP> des <SEP> Stoffes <SEP> dung <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> Std.
<tb>
No <SEP> (applizierter <SEP> Stoff) <SEP> in <SEP> der <SEP> i.v.
<tb> verabreichten
<tb> nach <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> nach <SEP> 4 <SEP> Stunden <SEP> Dose
<tb> 1 <SEP> ! <SEP> X- <SEP> (3-Acetylamino-2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod- <SEP> nicht <SEP> bestimmt
<tb> phenoxy-essigsäure <SEP> .........
<tb>
2 <SEP> α-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodphenoxy) <SEP> -ss-methoxy-propionsäure <SEP> (Schweizer <SEP> Patentschrift
<tb> Nr. <SEP> 338274) <SEP> .............. <SEP> 2,6 <SEP> mg <SEP> Jod/g <SEP> Galle <SEP> 0,7 <SEP> mg <SEP> Jod/g <SEP> Galle <SEP> 70
<tb> 3 <SEP> α-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodphenoxy) <SEP> -ss-äthoxy-propionI <SEP> säure <SEP> ......................... <SEP> í <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP> mg <SEP> Jod/g <SEP> Galle <SEP> 930" <SEP>
<tb> 4 <SEP> α-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodphenoxy)-buttersäure <SEP> ........ <SEP> 4,8-4,9 <SEP> mg <SEP> Jod/g <SEP> Galle <SEP> 83 .
<tb>
5 <SEP> x- <SEP> (3-Acetylamino-2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod- <SEP>
<tb> phenoxy)-valeriansäure <SEP> ....... <SEP> 4,75 <SEP> mg <SEP> Jodjg <SEP> Galle <SEP> I <SEP> 800 <SEP>
<tb> 6 <SEP> α-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodphenoxy) <SEP> -kapronsäure <SEP> ....... <SEP> 8,3 <SEP> mg <SEP> Jod/g <SEP> Galle <SEP> 7,8 <SEP> mg <SEP> Jod/g <SEP> Galle <SEP> 29-33 .
<tb>
1) <SEP> Die <SEP> vom <SEP> applizierten <SEP> Kontrastmitiel <SEP> herrührende <SEP> Jodiconzentration <SEP> in <SEP> der <SEP> Galle <SEP> wurde <SEP> analystisch <SEP> bestimmt. <SEP> Dieses <SEP> Jod <SEP> liegt <SEP> natürlich <SEP> in <SEP> der <SEP> Galle <SEP> chemisch <SEP> gebunden <SEP> vor <SEP> (unverändertes <SEP> Kontrastmittel).
<tb>
Die <SEP> von <SEP> heute <SEP> am <SEP> meisten <SEP> verwendeten <SEP> Gallenkontrastmittel <SEP> - <SEP> der <SEP> α-Äthyl-ss-(2,4,6-trijod-3-aminophenyl)proplonsaure <SEP> J. <SEP> Amer.
<tb>
Chem. <SEP> Soc. <SEP> 71. <SEP> 3753 <SEP> (1949)-unter <SEP> denselben <SEP> Bedingungen <SEP> erreichte <SEP> Jodkonzentration <SEP> in <SEP> der <SEP> Galle <SEP> betragt <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> : <SEP>
<tb> 3, <SEP> 7 <SEP> mgfg <SEP> und <SEP> nach <SEP> 4 <SEP> Stunden <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> mg/go <SEP>
<tb> Die <SEP> Konzentrierung <SEP> des <SEP> erfindungsgemässen <SEP> Kontrastmittels <SEP> in <SEP> der <SEP> Galle <SEP> erfolgt <SEP> somit <SEP> besonders <SEP> rasch, <SEP> und <SEP> die <SEP> absolut <SEP> erreichten
<tb> Konzentrationen <SEP> sind <SEP> sehr <SEP> hoch.
<tb>
Es ist dazu noch zu bemerken : α(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure wird nach oraler Verabreichung vorwiegend in der Gallenblase konzentriert. Diese Konzentrierung in der Galle erfolgt ungewöhnlich rasch. Die Harnausscheidung des Kapronsäurederivates dagegen ist selbst nach intravenöser Verabreichung verhältnismässig gering.
α(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-ss-methoxy-propionsäure wird unter denselben Bedingungen nur zu einem für die praktische Anwendung völlig ungenügenden Teil in der Gallenblase angereichert.
Dafür ist die Harnausscheidung dieser Verbindung hoch.
α-(Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure ist somit ein typisches Gallenkontrastmittel, α(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-ss-methoxy-propionsäure ein typisches Urographiemittel, für welch letztere Indikation allerdings nur die intravenöse Verabreichungsweise in Frage kommt.
Während jedoch α-(Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure eine für die Verwendung als Gallenkontrastmittel bei weitem ausreichende Verträglichkeit aufweist, ist α(3-Acetylamino-2,4,6-trijod- phenoxy)-ss-methoxy-propionsäure für den praktischen Gebrauch als Urographiemittel zu giftig (LD 50 i. v. = 1, 5-2 g/kg).
Die letztgenannte Verbindung ist somit weder als Gallenkontrastmittel noch als Urographiemittel verwendungsfähig.
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Eingehende klinische Versuche haben ergeben, dass x (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijod-phenoxy)-kapron- säure ein sehr gut verträgliches Gallenkontrastmittel darstellt, welches keine unerwünschten Nebenwirkungen oder Störungen verursacht. Es liefert sehr gut differenzierte, für die Diagnostik hervorragend geeignete Kontrastbilder.
Das genannte Kapronsäurederivat ist gemäss den klinischen Erfahrungen besonders auch dadurch gekennzeichnet, dass es nach oraler Applikation aus dem Gastrointestinaltrakt besonders rasch und vollständig resorbiert wird, so dass sich die gewünschten Kontraste ungewöhnlich rasch ausbilden und die Röntgenbilder nicht durch störende Schatten aus der Darmregion beeinträchtigt werden.
Das sind wesentliche Fortschritte gegenüber den bisher bekannten Gallenkontrastmitteln.
Das erfindungsgemässe Röntgenkontrastmittel wird in Form der freien x (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijod- phenoxy)-kapronsäure oder vorzugsweise in Form eines ihrer Salze angewendet. Sie wird z. B. in Tablettenform verabreicht, wobei ein inerter Träger, wie beispielsweise die übliche Stärke, Zucker und ähnliches, beigefügt wird. Sie kann aber auch als Granulat, in Form von Kapseln oder in flüssiger Form als Suspension oder Lösung verabreicht werden.
Nach den letzten klinischen Untersuchungen werden die besten Resultate bei Verabreichung des Produktes in Form seines Natriumsalzes in Gelatinekapseln erzielt.
Die Einzeldose liegt zwischen etwa 2 und 5 g Wirksubstanz. Meistens werden 3 g Wirkstoff verabreicht.
Die Herstellung der x (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijod-phenoxy)-kapronsäure kann so erfolgen, dass man 3-Acetylamino-2, 4, 6-trijodphenol mit einem reaktionsfähigen Säureester, vorzugsweise einem Halogenwasserstoffsäureester, dem Methansulfonsäureester oder dem p- Toluol5ulfonsäureester der oc-Hydroxy- kapronsäure oder einem niederen Alkylester derselben zur x (-3-Acetylamino-2, 4, 6-trijod-phenoxy)-kapron- säure oder einem niederen Alkylester derselben kondensiert und gegebenenfalls anschliessend die Estergruppe in alkalischer Lösung verseift.
Die orale Toxizität von x (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijod-phenoxy)-kapronsäure entspricht etwa derjenigen des heute am meisten verwendeten Gallenkontrastmittels der x-Äthyl-- (2, 4, 6-trijod-3-amino-phenyl)- propionsäure, falls die letztere in der am besten resorbierbaren mikrokristallinen Form dargereicht wird.
Das vorliegende erfindungsgemässe Röntgenkontrastmittel wird jedoch-wie quantitative Jodbestimmungen in der Galle ergeben haben-wesentlich besser und rascher resorbiert, als die erwähnte vorbekannte Verbindung. Bereits 4 h nach der oralen Verabreichung von 3 g Natrium-Salz der x (3-Acetylamino- 2, 4, 6-trijod-phenoxy) -kapronsäure an den unvorbereiteten Patienten haben sich die gewünschten Kon- traste ausgebildet, und die Röntgenaufnahmen können erfolgen. Die Röntgenaufnahmen können 5, 6 und 8h nach der Applikation wiederholt werden. Damit kann im Vergleich zu den vorbekannten Gallenkontrastmitteln die Wartezeit zwischen Verabreichung des Kontrastmittels und Röntgenaufnahme wesentlich verkürzt werden. Bei den Aufnahmen zeigt sich, dass Präparatenrückstände im Darm praktisch nicht vorhanden sind.
Das Präparat erwies sich bei den ausgedehnten klinischen Prüfungen als sehr gut verträglich. Es wurden keine, durch die Verabreichung des Kontrastmittels verursachten Nebenwirkungen wie beispielsweise Erbrechen, Diarrhöe und Hyperperistaltik beobachtet.
Beispiel l : Tabletten : 5, 00 kg Natrium-Salz der x (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijod-phenoxy)-kapronsäure und 0, 75 kg GriessZucker (Saccharose) werden mit 0, 75 kg Maisstärke versetzt und gemischt.
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mit 0, 70 kg Maisstärke, 0, 05 kg Talk und 0, 05 kg Magnesium-stearat versetzt und zu 10. 000 Tabletten gepresst.
Die Tabletten sind zur oralen Cholecystographie bestimmt, wobei gewöhnlich 6 Tabletten verabreicht werden.
Beispiel 2 : Granulat. Zusammensetzung einer Verabreichungsdosis :
3 g Natrium-Salz von x (3-Acctylamino-2, 4, 6-trijod-phenoxy)-kapronsäure, 4, 8 g Staubzucker, 0, 05 g Carboxymethylcellulose, 0, 025 g Polyoxymethylenstearat, 0, 08 g Orangenessenz.
Die obigen Substanzen werden im angegebenen Mischungsverhältnis abgewogen, mit Alkohol angefeuchtet und hierauf in der Maschine granuliert.
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Die obigen Substanzen werden im angegebenen Mischungsverhältnis abgewogen, mit Alkohol angefeuchtet und in üblicher Weise granuliert, wobei natürlich kein Wasser verwendet werden darf.
Beispiel 4 : Kapseln mit je 0, 750 g Wirksubstanz.
750 g Natriumsalz von α(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure, 600 g Sesamöl und 100 g vegetabilisches Lecithin werden zu einer Paste verrührt und in 100 Gelatinekapseln abgefüllt.
Diese Kapseln sind zur oralen Cholecystographie bestimmt, wobei pro Patient gewöhnlich 4 Kapseln zur Anwendung gelangen.
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Beispiel 5 : mit je 0, 50 g Wirksubstanz.
Genau 0, 5 g Natrium-Salz von a (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijod-phenoxy) -kapronsäure werden in die eine Hälfte der Kapsel einer Gelatine-Kapsel abgefüllt. Die andere Hälfte der Kapsel wird darübergestülpt.
Beide Hälften werden vereinigt und verschlossen.
Die Verabreichungsdosis beträgt gewöhnlich 6 Kapseln.
Beispiel 6 : Klisma (für die Anwendung in der Pädiatrie).
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lösung (0, 5%ig).
Das Natrium-Salz der oc (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijod-phenoxy)-kapronsäure wird in der angegebenen Menge sterilisierter Natriumchloridlösung aufgelöst. Die Lösung ist danach gebrauchsfertig.
An Stelle des Natriumsalzes der α(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure kann auch das N-Methylglucamin-Salz derselben Säure verwendet werden.
Die Herstellung des Natriumsalzes von α(3-Acetylamino-2,4,6-trijod-phenoxy)-kapronsäure erfolgt beispielsweise durch Lösen der freien Säure in der berechneten Menge 1-8 normaler Natriumhydroxydlösung und Fällen des Salzes beispielsweise mit Äthanol, i-Propanol oder Aceton.
Das N-Methylglukaminsalz wird hergestellt durch Vereinigen von äquivalenten Mengen N-Methylglukamin und ot (3-Acetylamino-2, 4, 6-trijod-phenoxy)-kapronsäure in wenig Wasser. Das so erhaltene Salz ist spielend leicht löslich in Wasser. Es löst sich zu 64 g/100 cm3.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Röntgenkontrastmittel aus der Gruppe der Trijodphenoxyfettsäuren der allgemeinen Formel
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worin R und R' Wasserstoff, Alkoxy- oder Alkylrste und Y vorwiegend Wasserstoff oder aber Jod, eine Hydroxy-, Amino- oder Acylamino-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass es die a (3-Acetylamino- 2, 4, 6-trijod-phenoxy)-kapronsäure der Formel
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oder deren nicht giftige Metall- oder Aminsalze enthält.