AT249263B

AT249263B - Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: AT249263B
Application number: AT922963A
Authority: AT
Original assignee: Eprova Ag
Priority date: 1962-11-23
Filing date: 1963-11-18
Publication date: 1966-09-12
Also published as: ES293218A1; DK107965C; SE327193B; FI42984C; CH435563A; BR6354529D0; DE1273747B; NL130868C; FR3449M; BE640222A; SE316870B; NL300867A; GB1002344A; FI42984B

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Röntgenkontrastmittel 
Die Erfindung betrifft neue Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Substanzen die bisher unbekannten   3- (a-Acylamino) -alkyl-5-acylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäuren   der Formel 
 EMI1.1 
 worin   R-CO-und R'-CO-niedrige   aliphatische Acylgruppen und R" vorzugsweise Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, wie die Methylgruppe, bedeuten, sowie deren therapeutisch verwendbare Metall-   und Amin-Salze und ihre Ester   mit niedrigen Alkoholen, enthalten. Die niedrigen Acylgruppen sind Säurereste mit 1 bis etwa 6, vorzugsweise mit   2 - 4,   Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl und Capryl. 



   Der bevorzugte Rest ist der Acetylrest. 



   Jodierte organische Verbindungen haben als Kontrastmittel in der Röntgenologie vielfach Eingang gefunden. Es seien in diesem Zusammenhang beispielsweise erwähnt : die deutschen Patentschriften Nr. 962545, Nr. 831885, Nr. 735441 ; die USA-Patentschriften Nr. 2, 931,830, Nr. 2, 796, 432 ; die brit. Patentschriften Nr. 662, 413 und Nr. 785,670. Trotzdem lassen selbst die bewährtesten Kontrastmittel noch viele Wünsche offen. Beispielsweise ist eine Steigerung der Ausscheidungskontrastdichte ohne gleichzeitige   starke Vermehrung der Viskosität   bei trijodierten Kontrastmitteln wünschenswert.

   Ein noch geringerer   lädierender Effekt des Kontrastmittels   auf die Permeabilität der Blutliquorschranke, besonders im Hinblick auf die zerebrale Angiographie und eine verminderte Wirkung auf das Atemzentrum und den Blutdruck sind weitere Wünsche des Arztes. Ihre Verwirklichung dürfte die Zahl der gelegentlichen Zwischenfälle bei Kontrast-Diagnosen vermindern. Viele der heutigen Kontrastmittel üben oft lang anhaltende Nachwirkungen auf bestimmte Stoffwechselfunktionen aus. Es besteht daher ein echtes Bedürfnis für die Auffindung besserer Röntgenkontrastmittel. 



   Es hat sich gezeigt, dass die   neuen Röntgenkontrastmittel   gemäss der Erfindung Verbindungen mit sehr geringer Eiweissbindung und daher sehr hoher Verträglichkeit sind. Es hat sich ferner gezeigt, dass die   3- (cx-Acylamino) -alkyl-5-acylamino-2, 4,   6-trijod-benzoesäuren bzw. deren Salze ausgesprochen harngängig sind. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Wenn sie in Form von Lösungen ihrer therapeutisch   verwendbaren   Salze, beispielsweise ihrer Natrium-, Lithium-,   Diäthanolamin- oder   N-Methylglukamin-Salze oder anderer therapeutisch verwendbarer Salze oder vorzugsweise von Mischungen dieser Salze intravenös verabreicht werden, konzentrieren sie sich nämlich rasch und nahezu quantitativ in den Nieren und werden durch den Urin ausgeschieden (vgl. auch Tabelle, S. 7). 



   Die beiden prinzipiellen Eigenschaften - hohe Verträglichkeit und   Harngängigkeit - begründen   die 
 EMI2.1 
 sowohl bei den Verbindungen festgestellt, welche ganz niedrige Acylgruppen (beispielsweise Acetylgrup- pen) enthalten, als auch bei denjenigen, welche mittlere Acylgruppen (z. B. Butyrylgruppen) enthalten.
Analoge Eigenschaften wurden auch bei den leicht herstellbaren, unsymmetrisch acylierten Verbindungen gefunden. Es hat sich auch gezeigt, dass die Löslichkeit der Salze, insbesondere der Natrium-Salze dieser neuen   schattengebendenverbindungen, grosser   ist als diejenige entsprechender, vergleichbarer, bekannter
Röntgenkontrastmittelkomponenten. 



   Die erfindungsgemässen   3-(&alpha;-Acylamino)-alkyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren bzw.   ihre
Salze eignen sich aber ausser zur Urographie auch zur Gefässdarstellung, beispielsweise zur Angiographie, sowie   zurArteriographie undVenographie.   Sie sind besonders gut geeignet für die zerebrale Angiographie.
Bei geeigneter Konfektionierung bilden sie ferner Mittel für die Darstellung von   Körperhöhlen,   wie für die
Salpingographie, die Lymphographie und vor allem für die Bronchographie, wozu teilweise auch die   Alkylester der 3-(&alpha;-Acylamino)-alkyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren   herangezogen werden können. 



   Ein charakteristisches Merkmal'der erfindungsgemässen   Röntgenkomrastmittelkomponenten   ist ihre sehr grosse Stabilität. 



   Als besonders wertvollesubstanzen der vorliegenden Reihe habensich die Verbindungen mit niedrigen Acylgruppen erwiesen. Die 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure beispielsweise zeichnet sich durch ihre ausserordentlich gute lokale sowie generelle Verträglichkeit aus. Sie verursacht im Gegensatz zu bisher gebräuchlichen Urographiemitteln auch bei hoher Dosierung keine Blutdrucksenkung, sondern einen leichten Blutdruckanstieg, was die Gefahr eines Kreislaufkollapses vermindert. Die bei andern Kontrastmitteln beobachtete Beeinflussung der Atmung ist hier unbedeutend. Sie ist ferner ausgezeichnet durch ihre, verglichen mit bekannten Verbindungen, weit geringere intrazerebrale Toxizität, was ihre besondere Eignung für die zerebrale Angiographie begründet. 



   Die Anwendung dieses neuen Röntgenkontrastmittels in der zerebralen Angiographie wird überdies dadurch begünstigt, dass es einen weit geringeren lädierenden Effekt auf die Blutliquorschranke ausübt als die vorbekannten trijodierten Kontrastmittel. Dieser unerwünschte lädierende Effekt wurde an der vermehrten Permeabilität, die zum Übertritt von Trypanblau in das Hirngewebe führt, bei lebenden Kaninchen ermittelt. 



   Die erhöhte Permeabilität ist bei Anwendung von Salzlösungen der 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4, 6-trijod-benzoesäure unbedeutend und fast 50mal geringer als beispielsweise bei der Anwendung von Salzlösungen der 3-Acetylamino-2,4, 6-trijod-benzoesäure. 



   Ein Vorteil des erfindungsgemässen   Röntgenkontrastmittels   besteht auch darin, dass es nach intravenöser Applikation, der hauptsächlichen Verabreichungsart für die Urographie und Gefässdarstellung in vergleichsweise kürzerer Zeit praktisch vollständig ausgeschieden wird, wodurch es eine erhöhte Ausscheidungskontrastdichte erzeugt. 



   Eine langsame oder unvollständige Ausscheidung ist nachteilig und daher unerwünscht, weil abgesehen von der damit verbundenen weniger scharfen Kontrastabbildung die Jodspeicherfunktion der Schilddrüse durch jodhaltige Röntgenkontrastmittel beeinflusst wird und das Ausmass dieser sehr unerwünschten Beeinflussung unter anderem offenbar umgekehrt proportional zur Ausscheidungsgeschwindigkeit der Kontrastmittel ist. (Vgl. unter anderem E. Lorenz, Dissertation Berlin [1963].) Damit und mit der günstigen Wirkung auf Kreislauf und Atmung dürften auch die Nebenwirkungen und die schwer erkennbaren Nachwirkungen, mit denen bei der Anwendung von   Kontrastmitteln   prinzipiell immer zu rechnen ist, beim erfindungsgemässen Kontrastmittel besonders klein sein. 



   Die bisherigen klinischen Prüfungen haben die guten Resultate der pharmakologischen Prüfungen bestätigt. 



   In der folgenden Tabelle wird die   erfindungsgemäss   verwendete   3 - Acetylaminomethyl-5-acetyl-     amino-2, 4, 6-trijod - benzoesäure   (I) mit einem bewährten intravenösen Kontrastmittel, der 3, 5-Di-   - (acetylamino)-2, 4, 6-trijod-benzoesäure (n), verglichen.    

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Toxizität <SEP> DL <SEP> g/kg <SEP> Maus <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> Harnausscheidung <SEP> Löslichkeit <SEP> als
<tb> intravenös <SEP> intrazerebral <SEP> Blutdruck <SEP> Bronchial- <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> intravenösen <SEP> Na-Salz
<tb> tonus <SEP> Eingabe <SEP> von <SEP> 200 <SEP> mg/kg <SEP> g/Vol. <SEP> -% <SEP> bei
<tb> Injektionsgeschwindigkeit <SEP> nach <SEP> Haley <SEP> & <SEP> McCormick <SEP> bei <SEP> Dosen <SEP> von
<tb> 0,05 <SEP> cm3/10 <SEP> sec <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 4 <SEP> g/kg <SEP> nach <SEP> 22 C <SEP> in <SEP> Wasser
<tb> 24 <SEP> h <SEP> 12 <SEP> Tage <SEP> 48 <SEP> h <SEP> 20 <SEP> min <SEP> 40 <SEP> min <SEP> 1h <SEP> 3h <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 9,0 <SEP> 0, <SEP> 200 <SEP> Anstieg <SEP> um <SEP> une- <SEP> 39 <SEP> 59 <SEP> 69 <SEP> 83 <SEP> 77,5
<tb> 20-50 <SEP> Torr.

   <SEP> deutend
<tb> II <SEP> 9,6 <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> 0,061 <SEP> Abfall <SEP> um <SEP> dut- <SEP> 29 <SEP> 44 <SEP> 52 <SEP> 71 <SEP> 54, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 20-60 <SEP> Torr. <SEP> licher
<tb> Anstieg
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Die Herstellung der   3-(&alpha;-Acylamino)-alkyl-5-acylamino-2,   4, 6-trijod-benzoesäuren, welche den Gegenstand eines gleichzeitig angemeldeten Patentes bildet, kann so erfolgen, dass man   3 - (a-Amino) -   -alkyl-5-amino-benzoesäuren, deren   3-Monoacylderivate   oder in der Carboxylgruppe abgewandelte Derivate solcher Säuren mit jodierenden Mitteln behandelt und die erhaltenen 2,4, 6-Trijod-Verbindungen danach acyliert und schliesslich in ihre Salze oder Ester überführt. 



   Beispiel 1 : Für die intravenöse Anwendung in der Urographie eignen sich ganz besonders wässerige Lösungen von Mischungen des   N-Methylglukamin-Salzes   und des Natrium-Salzes der 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure, z. B. mit einem Gehalt von 40   bis'70%   des   N-Methylglukamin-Salzes   und   5 - lOgo   des Natrium-Salzes. 



   Beispiel 2 : Für die Angiographie und Angiocardiographie eignen sich besonders wässerige Lö- 
 EMI4.1 
 N-Methylglukamin-Salz und   2 - solo   an Natrium- oder Lithium-Salz enthält. 



    Beispiel 3 : Formungsbeispiele :   
3 a) Für die Urographie geeignete   60loigeLösung   des N-Methylglukamin-Salzes von 3-Acetylamino-   methyl-5-acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure   : 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> 1. <SEP> 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod- <SEP> benzoesäure <SEP> 47,7 <SEP> g
<tb> 2. <SEP> N-Methylglukamin <SEP> 12,87 <SEP> g
<tb> 3. <SEP> Natriumhydroxyd <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> 4. <SEP> Di-Natrium-Salz <SEP> von <SEP> Äthylendiamin-
<tb> - <SEP> tetra-essigsäure <SEP> -- <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> g
<tb> 5. <SEP> bidestilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> cm
<tb> 
 
Substanz 4. wird in wenig Wasser aufgelöst. Dazu wird die Substanz 1. gefügt und diese durch Zusatz von Substanz 2. versalzt und in Lösung gebracht.

   Durch Zusatz von 3. wird der PH-Wert der Lösung auf 7,   l j :   0,2 eingestellt, dann die Lösung durch Zusatz von Wasser (5.) auf 100 ems gebracht, feinfiltriert und sterilisiert. 



   3 b) Für die Angiographie und Angiocardiographie geeignete   75 < % ige Losung   des N-Methylglukamin- - Salzes von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure : 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> 1. <SEP> 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 4,6-trijod-benzoesäure <SEP> 59,95 <SEP> g
<tb> 2. <SEP> N-Methylglukamin <SEP> 16,32 <SEP> g
<tb> 3. <SEP> Natriumhydroxyd <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb> 4. <SEP> Di-Natrium-Salz <SEP> von <SEP> Äthylendiamin-
<tb> - <SEP> tetra-essigsäure <SEP> 0,04 <SEP> g
<tb> 5.-bidestilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> 
 
Die obigen Komponenten werden, wie im Beispiel 3 a) beschrieben, zu einer klaren, sterilen Lösung vom PH 7, 1   S   0, 2 verarbeitet. 



   3 c) Herstellung einer typischen, vorwiegend für die Urographie geeigneten, zirka 60%igen Lösung des   N-Methylglukamin-Salzes   von   3-(&alpha;-Acetylamino)-äthyl-5-acetylamino-2,   4, 6-trijod-benzoesäure : 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> 1. <SEP> 3-(&alpha;-Acetylamino)-äthyl-5-acetylamino-
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-benzoesäure <SEP> 48,6 <SEP> g
<tb> 2. <SEP> N-Methylglukamin <SEP> 12,87 <SEP> g
<tb> 3. <SEP> Natriumhydroxyd <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> g
<tb> 4. <SEP> Di-Natrium-Salz <SEP> von <SEP> Äthylendiamin-
<tb> -tetra-essigsäure <SEP> 0,04 <SEP> g
<tb> 5. <SEP> bidestilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Die Herstellung der Lösung erfolgt analog, wie im Beispiel 3 a) beschrieben wurde. 



   3 d) Für die Bronchographie und Hysterosalpingographie geeignete kolloide Suspensionen des N-Methylglukamin-Salzes von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4,   6-trijod-benzoesäure :   
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> I <SEP> 1. <SEP> 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-
<tb> - <SEP> 2, <SEP> 4,6-trijod-benzoesäure <SEP> 381, <SEP> 4 <SEP> g <SEP> 
<tb> 2. <SEP> N-Methylglukamin <SEP> 118,6 <SEP> g
<tb> 3. <SEP> Natrium-Salz <SEP> von <SEP> Carboxymethylcellulose
<tb> hoher <SEP> Viskosität <SEP> 23,5 <SEP> g
<tb> 4. <SEP> p-Hydroxybenzoesäuremethylester <SEP> 0, <SEP> 7 <SEP> g
<tb> 5. <SEP> p-Hydroxybenzoesäurepropylester <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g <SEP> 
<tb> 6. <SEP> Nikotinamid-N1-bromcetylat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g <SEP> 
<tb> 7. <SEP> Äthanol <SEP> 96% <SEP> 28,0 <SEP> g
<tb> 8.

   <SEP> bidestilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 1000 <SEP> ems
<tb> 
 
Die p-Hydroxybenzoesäureester (4,+5.) werden in Alkohol gelöst. Das Natrium-Salz von Carboxymethylcellulose (3.) wird mit dieser alkoholischen Lösung befeuchtet, hierauf unter Durchmischen mit zirka 500 cm3 Wasser versetzt, auf 60 - 700C erhitzt und gemischt, bis ein kornfreies Gel entstanden ist : Lösung A). 



   Zu 240 ems 60 - 700C warmem Wasser wird die Substanz 1. gefügt und durch Zusatz von Substanz 2. in Lösung gebracht. Die Lösung wird klarfiltriert. Sie weist einen PH-Wert von 7,2 bis 7, 7   auf : Lö-   sung   B).   



   Substanz 6. wird in zirka 5, 5 cm Wasser in der Wärme gelöst : Lösung C). 



   Die Lösungen A), B) und C) werden vereinigt, durch Zusatz von Wasser auf   1000 cm   gebracht, durch die Kolloidmühle passieren gelassen und schliesslich in Flaschen abgefüllt und im Wasserdampf- 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> 



  II <SEP> 1. <SEP> 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-
<tb> -2,4,6-trijod-benzoesäure <SEP> 381,4 <SEP> g
<tb> 2. <SEP> N-Methylglukamin <SEP> 118,6 <SEP> g
<tb> 3. <SEP> Cinchonin-hydrocHorid <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> 4. <SEP> Natrium-Salz <SEP> von <SEP> Carboxymethylcellulose
<tb> mittlerer <SEP> Viskosität <SEP> 15, <SEP> 0g
<tb> 5. <SEP> p-Hydroxybenzoesäuremethylester <SEP> 0,7 <SEP> g
<tb> 6. <SEP> p-Hydroxybenzoesäurepropylester <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g <SEP> 
<tb> 7. <SEP> Äthanol <SEP> 9ff1/o <SEP> 50 <SEP> g
<tb> 8. <SEP> bidestilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 1000 <SEP> cm3 <SEP> 
<tb> 
 
Substanz 4. wird mit der Lösung   5. +   6. in 7. angefeuchtet, mit siedendem Wasser bis zum Gesamtvolumen von 300   cm3   versetzt und homogenisiert   :"Gel".   



   Die Substanzen 1. und 3. werden in 350 cm3 siedendem Wasser suspendiert und durch Zusatz von Substanz 2. in Lösung gebracht. 



   Die so erhaltene Lösung wird mit dem "Gel" vereinigt, mit Wasser auf ein Volumen von    1000 cm3   gebracht, filtriert und sterilisiert. 



   3e) Für   die Bronchographie und Reliefdamellung   der Magenschleimhaut geeignete 50%ige Suspension des Äthylesters von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4,   6-trijod-benzoesäure :   
 EMI5.4 
 
<tb> 
<tb> 1. <SEP> Äthylester <SEP> von <SEP> 3-Acetylaminomethyl-
<tb> - <SEP> 5-acetylamino-2, <SEP> 4, <SEP> 6-trijod-benzoesäure <SEP> 
<tb> (mikrokristallin) <SEP> 50,00 <SEP> g
<tb> 2. <SEP> reiner <SEP> Traubenzucker <SEP> 34, <SEP> 16 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> 3. <SEP> Natrium-Salz <SEP> von <SEP> Carboxymethylcellulose
<tb> mittlerer <SEP> Viskosität <SEP> 7, <SEP> 00 <SEP> g
<tb> 4. <SEP> Tween <SEP> 20 <SEP> (Polyäthylenglykol-sorbitanlaurat) <SEP> 5,00 <SEP> g
<tb> 5. <SEP> p-Hydroxybenzoesäuremethylester <SEP> 0, <SEP> 52 <SEP> g <SEP> 
<tb> 6.

   <SEP> p-Hydroxybenzoesäurepropylester <SEP> 0, <SEP> 22 <SEP> g
<tb> 7. <SEP> Benzylalkohol <SEP> 0,25 <SEP> g
<tb> 8. <SEP> Äthylalkohol <SEP> 9ffT/o <SEP> 4 <SEP> cm3
<tb> 9. <SEP> bidestilliertes <SEP> Wasser <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> cms
<tb> 
 
Zunächst wird ein Gel aus den Substanzen 3. + 8., den Konservierungsmitteln 5. + 6., dem Traubenzucker 2. und wenig Wasser bereitet. 



   Zum gebildeten Gel wird das Tween 20 (4.) und danach in kleinen Portionen der Ester   Nr. 1.   gefügt. 



  Die entstandene Mischung wird auf 100 cm3 aufgefüllt und mechanisch homogenisiert. Durch Zusatz von Benzylalkohol (7.) kann die Viskosität der Suspension auf den gewünschten Wert einreguliert werden. 



  Schliesslich wird die erhaltene eingestellte Suspension, welche eine Dichte von zirka   l,   28 aufweist, steril in Flaschen abgefüllt. 



   Anwendungsbeispiele :   a) Verwendung zur Urographie 20 cm einer 60 bis zirka 80 igen Lösung des N-Methylglukamin-Salzes von 3-Acetylarninomethyl-   - 5-acetylamino-2, 4, 6-trijod-benzoesäure, welche 300 bzw. 380 mg gebundenes Jod/cm3 Lösung enthält, werden für die intravenöse Ausscheidungspyelographie angewendet. Bei   Schulkindern   bis zum 12. Lebensjahr genügen 10   cm   der Kontrastmittellösung. 



   Bereits unmittelbar nach Beendigung der Injektion zeigt ein entnommenes Radiogramm eine gute Kontrastabbildung der Nieren und eine, wenn auch geringe, Sichtbarkeit der Ureteren. Die 3 und 10 min nach der Injektion aufgenommenen Radiogramme zeigen optimale Kontrastbilder. Die günstigste Zeit für die Aufnahme ist   8 - 10   min nach Beginn der Injektion. b) Urographie mit Kompression
Wiederkommt eine   60biszirka 80 ige Lösung   des N-Methylglukamin-Salzes der   3-Acetylaminome-   thyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure zur Anwendung. Die angewendete Kontrastmittelmenge ist jedoch geringer. 



   Durch Kompression der Ureteren wird der Abfluss des Röntgenkontrastmittels gehemmt. Sofort nach der Injektion stellt man bereits eine bescheidene Kontrastschatten-Abbildung desNieren-Parenchyms fest. 



  Die 5 min nach erfolgter Injektion gemachten Radiogramme lassen bereits eine klare und deutliche Darstellung der Nierenkelche, des Nierenbeckens und des oberen Ureterentraktes erkennen. Auf diese Weise ist eine differenzierte Sichtbarmachung des Nierenbeckens und der Nierenkelche leicht möglich. c) Gefässdarstellung 
 EMI6.2 
 säure, verwendet. Die Lösung wird im Zeitraum von 3 bis 5 sec durch die Jugularvene injiziert. 



   Für die Herstellung der Radiogramme wird ein spezieller   Angiographie-Aufnahmeapparat,   der pro Sekunde vier Photogramme aufnehmen kann, verwendet. Mit. der Aufnahme wird begonnen, wenn die Hälfte des Kontrastmittels injiziert ist. 



   Auf diese Weise ist es möglich, die Lungenarterien, das Herz und die andern Blutgefässe sichtbar zu machen. d) Bronchographie
Eine   rozige   wässerige Suspension des Äthylesters von   3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-   -2, 4,   6-trijod-benzoesäure   wird verwendet. 0,   5-, 1 ems   dieser Suspension wird per via intratracheale in die Bronchien gebracht. Auf diese Weise erzielt man eine gute Darstellung   des"Bronchialbaumes",   wobei auch feine Verzweigungen dargestellt werden, ohne dass das Kontrastmittel in die Alveolen eindringt. 



   Zu   a)-d) :  
Die Verträglichkeit des Kontrastmittels ist optimal. Selbst bei den höchsten angewendeten Dosierungen bis zu 9, 75 g/kg N-Methylglukamin-Salz von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2,4,   6-trijod-   

 <Desc/Clms Page number 7> 

   - benzoesäure,   entsprechend 15 cms/kg einer   60% igen Losung,   hat man nach der intravenösen Injektion nie Unverträglichkeitserscheinungen beobachtet. Die Verträglichkeit erwies sich gegenüber den andern mitgeprüften vorbekannten Kontrastmitteln als überlegen. Selbst weit geringere Dosen der vorbekannten Urographiemittel haben bei Versuchstieren Übelkeit, Erbrechen, rremor,   Faeces-undUrininkontinienz   hervorgerufen. 



   Bei der Anwendung der erfindungsgemässen   3 - Acetylaminomethyl-5 -acetylamino-2, 4, 6-trijod-     - benzoesäure   wurden auch nach den angiocardiographischen Versuchen, bei denen das Kontrastmittel in hoher Dosis und sehr schnell injiziert wurde, nie toxische Phänomene beobachtet. 



   Das erfindungsgemässe Kontrastmittel ist schon gegen Ende der intravenösen Injektion, welche gewöhnlich   1 - 3   min dauert, in der Blase nachweisbar. Die Ausscheidungsgeschwindigkeit ist erstaunlich. 



  Sie erweist sich bemerkenswert höher als diejenige der bisher verwendeten Urographiemittel. Salzlösungen von   3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4,   6-trijod-benzoesäure besitzen schon bei   mässiger Do-   sierung eine gute Kontrastwirkung. Sie sind auch bei höchster Dosierung gut verträglich, werden mit grosser Geschwindigkeit ausgeschieden und weisen eine sehr breite Sicherheitsspanne auf, da ihre Toxizitätsschwelle äusserst hoch ist. 



   Bei klinischen Prüfungen wurde in 95% der Fälle die Kontrastdichte als sehr gut bis gut und in   S%   der 
 EMI7.1 
 Exanthem, festgestellt. 



   Reizerscheinungen an den Gefässwänden wurden nicht beobachtet. 



   An Stelle der Natrium-, Lithium-,   Diäthanolamin- und   N-Methylglukamin-Salze der neuen Verbindungen können in gleicher Weise auch andere Salze der genannten Verbindungen, besonders deren Salze mit andern organischen Basen, wie beispielsweise mit Morpholin, Lysidin oder vorzugsweise mit AlkanolBasen, wie z. B. Aminopropandiol, N-Methyl-propandioL Dipropanolamin, Aminobutanol, N-Äthyl- - glukamin, angewendet werden. 



   DieKalium-Salze der neuen Verbindungen verursachen toxische Effekte, wenn sie in Konzentrationen angewendet werden, welche für die Ausbildung eines für Röntgenaufnahmen genügenden Kontrastschattens erforderlich sind. Unter therapeutisch verwendbaren Alkalimetall-Salzen der neuen Verbindungen sind daher deren Lithium- und Natrium-Salze zu verstehen. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Röntgenkontrastmittel, insbesondere Mittel für die Urographie,   Gefäss- und   Körperhöhlendarstel- 
 EMI7.2 
    dass sie 3- (a-Acylarnino)-alkyl-5-acylamino-2,- benzoesäuren   der Formel 
 EMI7.3 
 worin   R-CO-und R'-CO-niedrige   aliphatische Acylgruppen, vorzugsweise Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppen, und R" Wasserstoff bedeuten sowie vorzugsweise deren therapeutisch verwendbare Metall-und Amin-Salze oder deren Ester mit niedrigen Alkoholen enthalten. 
 EMI7.4 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

<Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 worin R-CO-und R'-CO-niedrige aliphatische Acylgruppen und R" eine niedrige aliphatische Alkylgruppe, wie die Methylgruppe, bedeuten, sowie vorzugsweise deren therapeutisch verwendbare Metallund Amin-Salze oder deren Ester mit niedrigen Alkoholen enthalten.

3. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es therapeu- EMI8.2

4. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer klaren, sterilen, wässerigen, 40-SOoigen Lösung des Natrium- und/oder N-Methylglukamin-Salzes von 3-Acetylaminomethyl-5-acetylamino-2, 4,6-trijod-benzoesäure besteht und gegebenenfalls viskositätsregulierende Zusätze enthält.