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Verfahren zur Herstellung des neuen 4, 7, 10, 13- Tetraoxahexadecan-1, 16-disäure-bis- (3' -carboxy-2', 4', 6' -trijodanilids) und dessen Salze
Die Erfindung betrifft die Herstellung des neuen, beispielsweise zur Verwendung als schattengebende Komponente in Röntgenkontrastmitteln geeigneten 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-disäure-bis-(3'- - carboxy-2', 4', 6'-trijodanilids) der Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
oder ein gemischtes Anhydrid verwendet.
Als gemischte Anhydride der 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-1, 16-disäure kommen in Betracht :
EMI1.4
Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen wird nachstehend an Hand ihres Einsatzes in Röntgenkontrastmitteln veranschaulicht.
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Oral zu verabreichende Gallenkontrastmittel haben-soweit sie bis heute bekannt sind-den Nach- teil, dass sie erst mehrere Stunden nach ihrer Verabreichung Kontrastabbildungen der Gallenorgane er- lauben. Dabei ist zudem die Abbildungsqualität von verschiedenen äusseren Umständen abhängig und daher öfters unzuverlässig.
Die bisher bekannten intravenös verabreichbaren Gallenkontrastmittel dagegen werden in der Galle nur ungenügend konzentriert. Ein etwa gleich grosser Teil der Eingabe gelangt in den Harn.
Das bisher am häufigsten verwendete parenterale Cholezystographiemittel führt zudem gelegentlich immer wieder zu letal ausgehenden Zwischenfällen (La Radiologia Medica, Vol. LII, Juli 1966, S. 626 bis
657).
Es besteht demnach ein Bedürfnis für ein Gallenkontrastmittel, welches nach intravenöser Verab- reichung besonders spezifisch in der Galle konzentriert wird, nur eine mässige Harngängigkeit aufweist und gut verträglich ist. Dabei soll der Übertritt des Kontrastmittels aus dem Blutstrom in die Galle mit besonders hoher Geschwindigkeit erfolgen ; d. h. das Kontrastmittel soll ein hohes biliäres Transportma- ximum aufweisen.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass das erfindungsgemäss hergestellte neue 4, 7, 10, 13-Tetra- oxahexadecan-1, 16-disäure-bis- (31-carboxy-21, 41, 61-trijodanilid) (Substanz A) diese spezifischen, für ein parenterales Gallenkontrastmittel erforderlichen Eigenschaften in besonders hohem Masse aufweist.
Die folgenden Tabellen I, 11 und III weisen die Verhältnisse quantitativ nach, u. zw. im Vergleich mit den beiden vorbekannten, in parenteralen Cholezystographiemitteln bereits praktisch verwendeten
Substanzen B und C. Die Daten wurden stets nach identischen Methoden und unter identischen äusseren
Bedingungen bestimmt.
EMI2.1
(USA-Patentschrift Nr. 2, 776, 241)
Tabelle I
EMI2.2
<tb>
<tb> Toxizität
<tb> DL <SEP> 50 <SEP> Ausscheidung <SEP> des <SEP> Kontrastmittels
<tb> mg/kg <SEP> Maus <SEP> in <SEP> % <SEP> der <SEP> i.
<SEP> v.-Eingabe <SEP> von
<tb> intravenös <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> beim <SEP> Kaninchen
<tb> Verbindung <SEP> Injektionszeit <SEP> nach <SEP> 3 <SEP> h <SEP> Ausscheidungsverhältnis
<tb> 30" <SEP> 120"Galle <SEP> Harn <SEP> Galle/Harn <SEP>
<tb> A <SEP> 5100 <SEP> 5200 <SEP> 77 <SEP> 18 <SEP> 4,3
<tb> B <SEP> 2400 <SEP> 3400 <SEP> 37 <SEP> 38 <SEP> 0,98
<tb> C <SEP> 4200 <SEP> 4200 <SEP> 30 <SEP> 41 <SEP> 0,73
<tb>
Bewertung der Cholezystographie
Drei Hundepaare von 7 bis 10 kg Körpergewicht wurden vergleichenden cholezystographischen Prüfungen unterworfen, unter Verwendung der Röntgenkontrastmittel A, B und C, welche in Form ihrer N-Methylglukaminsalze jeweils in Dosen entsprechend 66,9 mg Jod/kg Körpergewicht intravenös verabreicht wurden.
Jedes Tierpaar wurde sukzessive, in Intervallen von 5 Tagen, diesen cholezystographischen Untersuchungen mit jeder der drei Verbindungen unterworfen, u. zw. gemäss dem Schema des lateinischen Quadrats in der Folge :
EMI2.3
<tb>
<tb> 1. <SEP> Paar <SEP> : <SEP> A, <SEP> B, <SEP> C
<tb> 2. <SEP> Paar <SEP> : <SEP> B, <SEP> C, <SEP> A
<tb> 3. <SEP> Paar <SEP> : <SEP> C, <SEP> A, <SEP> B
<tb>
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Die Untersuchungsresultate sind in der Tabelle II auf Seite 5 wiedergegeben, wobei die Qualität der erzielten Kontrastabbildungen in cholezystographischen Indizes nach Hoppe (vgl. J. O. Hoppe, J. American Pharmaceutical Association Sci Ed. 48, S. 368 bis 379 [1959]) ausgedrückt wurde. Die Verbindung A weist die höchsten cholezystographischen Indizes auf.
Die Daten in den Tabellen I und 11 weisen den bedeutenden Fortschritt der Verbindung A gegenüber den vorbekannten Verbindungen B und C ähnlicher Konstitution hinsichtlich Verträglichkeit, Gallengängigkeit und Schattendichte deutlich nach.
Tabelle II :
EMI3.1
<tb>
<tb> Cholezystographie <SEP> : <SEP>
<tb> Cholezystographische <SEP> Indizes <SEP> nach <SEP> Hoppe <SEP> ; <SEP> Werte <SEP> von <SEP> 0 <SEP> bis <SEP> 4 <SEP> : <SEP>
<tb> 0 <SEP> = <SEP> negativ, <SEP> 1 <SEP> = <SEP> schwach, <SEP> 2 <SEP> = <SEP> genügend, <SEP> 3 <SEP> = <SEP> gut, <SEP> 4 <SEP> = <SEP> sehr <SEP> gut
<tb> Zeit <SEP> 1. <SEP> Paar <SEP> 2. <SEP> Paar <SEP> 3. <SEP> Paar <SEP> Mittel <SEP> aus <SEP> allen
<tb> Verbindung <SEP> min <SEP> Mittelwert <SEP> : <SEP> Mittelwert <SEP> : <SEP> Mittelwert <SEP> : <SEP> Werten <SEP> :
<SEP>
<tb> 15 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 1,5 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 83
<tb> 45 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 33 <SEP>
<tb> A) <SEP> 60 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 3,0 <SEP> 2,5 <SEP> 2,58
<tb> 90 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP> 2,5 <SEP> 2,66
<tb> 120 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP> 2, <SEP> 83 <SEP>
<tb> BIC <SEP> 10, <SEP> 610 <SEP> 240 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP> 2,75
<tb> 360 <SEP> 2,5 <SEP> 3, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP> 2, <SEP> 83 <SEP>
<tb> 480 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 66 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 41 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0,
<SEP> 91 <SEP>
<tb> 45 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 16 <SEP>
<tb> B) <SEP> 60 <SEP> 1,5 <SEP> 1,5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 41 <SEP>
<tb> 90 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> 2,0 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 66 <SEP>
<tb> 120 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 83 <SEP>
<tb> 240 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 33 <SEP>
<tb> 360 <SEP> 2, <SEP> 75 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 41 <SEP>
<tb> 480 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP>
<tb> 15 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 33 <SEP>
<tb> 30 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 0, <SEP> 83 <SEP>
<tb> 45 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 08 <SEP>
<tb> C) <SEP> 60 <SEP> 1,5 <SEP> 1,
<SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP>
<tb> 90 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 58 <SEP>
<tb> 120 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 66 <SEP>
<tb> 240 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> 2, <SEP> 25 <SEP> 1, <SEP> 83 <SEP>
<tb> 360 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> 1, <SEP> 75 <SEP> 2,5 <SEP> 2, <SEP> 00 <SEP>
<tb> 480 <SEP> 1, <SEP> 25 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 91 <SEP>
<tb>
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EMI4.1
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Tabelle III :
EMI5.1
<tb>
<tb> Bestimmung <SEP> der <SEP> biliären <SEP> Transportmaxima <SEP>
<tb> Mittel <SEP> aus <SEP> 4 <SEP> Experimenten <SEP> an <SEP> Hunden <SEP> : <SEP> Sekretion <SEP> pM <SEP> kg-l <SEP> min* <SEP>
<tb> Intravenöse
<tb> Zeit <SEP> Infusion <SEP> A <SEP> (BIC <SEP> 10, <SEP> 610) <SEP> B <SEP> C
<tb> min <SEP> M <SEP> kg-1 <SEP> min-1 <SEP> Galle <SEP> Ham <SEP> Galle <SEP> Harn <SEP> Galle <SEP> Harn
<tb> 30 <SEP> 0,81 <SEP> 0, <SEP> 070 <SEP> 0, <SEP> 020 <SEP> 0, <SEP> 029 <SEP> 0,006 <SEP> 0,003 <SEP> 0, <SEP> 005 <SEP>
<tb> 60 <SEP> 0,81 <SEP> 0,401 <SEP> 0,029 <SEP> 0,176 <SEP> 0,034 <SEP> 0,133 <SEP> 0,054
<tb> 90 <SEP> 0,81 <SEP> 0, <SEP> 488 <SEP> 0,066 <SEP> 0, <SEP> 286 <SEP> 0, <SEP> 070 <SEP> 0, <SEP> 291 <SEP> 0, <SEP> 108 <SEP>
<tb> 120 <SEP> 0,81 <SEP> 0, <SEP> 527 <SEP> 0, <SEP> 080 <SEP> 0, <SEP> 319 <SEP> 0,
<SEP> 086 <SEP> 0, <SEP> 361 <SEP> 0, <SEP> 145 <SEP>
<tb> 150 <SEP> 0,81 <SEP> 0,542 <SEP> 0, <SEP> 092 <SEP> 0, <SEP> 348 <SEP> 0, <SEP> 103 <SEP> 0, <SEP> 412 <SEP> 0, <SEP> 164 <SEP>
<tb> 180 <SEP> 0, <SEP> 81 <SEP> 0,533 <SEP> 0,114 <SEP> 0, <SEP> 342 <SEP> 0, <SEP> 110 <SEP> 0, <SEP> 425 <SEP> 0, <SEP> 182 <SEP>
<tb> 210 <SEP> 1, <SEP> 62 <SEP> 0, <SEP> 637 <SEP> 0, <SEP> 228 <SEP> 0, <SEP> 385 <SEP> 0, <SEP> 190 <SEP> 0, <SEP> 469 <SEP> 0, <SEP> 308 <SEP>
<tb> 240 <SEP> 1, <SEP> 62 <SEP> 0, <SEP> 749 <SEP> 0, <SEP> 357 <SEP> 0, <SEP> 460 <SEP> 0, <SEP> 287 <SEP> 0,552 <SEP> 0, <SEP> 387 <SEP>
<tb> 270 <SEP> 1,62 <SEP> 0, <SEP> 786 <SEP> 0, <SEP> 448 <SEP> 0, <SEP> 472 <SEP> 0, <SEP> 370 <SEP> 0,580 <SEP> 0, <SEP> 467 <SEP>
<tb> 300 <SEP> 1, <SEP> 62 <SEP> 0, <SEP> 794 <SEP> 0, <SEP> 533 <SEP> 0,475 <SEP> 0,431 <SEP> 0,624 <SEP> 0,498
<tb> 330 <SEP> 3,24 <SEP> 0,
885 <SEP> 0,841 <SEP> 0,477 <SEP> 0,565 <SEP> 0, <SEP> 651 <SEP> 0, <SEP> 698 <SEP>
<tb> 360 <SEP> 3, <SEP> 24 <SEP> 0,914 <SEP> 1,225 <SEP> 0,461 <SEP> 0,637 <SEP> 0,640 <SEP> 0,921
<tb> 390 <SEP> 3, <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 903 <SEP> 1,526 <SEP> 0, <SEP> 464 <SEP> 0, <SEP> 685 <SEP> 0, <SEP> 720 <SEP> 0, <SEP> 999 <SEP>
<tb> 420 <SEP> 3, <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 907 <SEP> 1, <SEP> 644 <SEP> 0, <SEP> 454 <SEP> 0,680 <SEP> 0,732 <SEP> 1,157
<tb>
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Kommentar :
Aus der Tabelle III geht hervor, dass die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung A ein wesentlich grösseres biliäres Transportmaximum (Transportkapazität) aufweist als die beiden vorbekannten Verbindungen B und C.
Die Transportmaxima sind etwa die folgenden :
EMI6.1
<tb>
<tb> A <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 88-0, <SEP> 91 <SEP> pM <SEP> kg-1 <SEP> min-1 <SEP>
<tb> B <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 45-0, <SEP> 47 <SEP> Mkg-1 <SEP> min-1 <SEP>
<tb> C <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 65-0, <SEP> 73 <SEP> MM <SEP> kg-'min-1 <SEP>
<tb>
Die Transportkapazität von Verbindung A ist fast doppelt so gross wie diejenige des vorbekannten, bis heute am meisten verwendeten, intravenösen Gallenkontrastmittels B.
Offenbar durch die schnellere Gallenausscheidung von Verbindung A werden auch die Gallenorgane etwas stärker ausgedehnt, was die Schattendichte nochmals erhöht.
EMI6.2
angewandt.
Als Metallsalze kommen vorzugsweise in Betracht : Das Natrium-und/oder Lithiumsalze ; als Amin- salze vorzugsweise Alkanolaminsalze, wie beispielsweise das N-Methylglucamin-, Diäthanolamin- oder das Morpholinsalz. Es können auch Mischungen dieser Salze verwendet werden. In einigen Fällen kann man auch einen Teil der Alkali-Ionen durch Ca- oder Mg-Ionen ersetzen.
Beispiel : Herstellung von 4, 7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-disäure-bis-(3'-carboxy- - 2', 4', 6'-trijodanilid) :
10,3 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure (0,02 Mol), suspendiert in 20 ml Dimethylacetamid, werden bei 950C mit 3,65 g 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-1, 16-disäure-di-chlorid versetzt und anschliessend noch 3 h bei 95 bis 1000C gerührt.
Die Reaktionsmischung wird in etwa 200 ml Wasser eingerührt. Das ausgeschiedene Produktwird nach dem Abdekantieren des Wassers in 4 ml 30% igem Natriumhydroxyd und 200 ml Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und in 100 ml Wasser, enthaltend 5 ml 36%oige Salzsäure, getropft.
Der entstandene Niederschlag (11, 1 g ; Fp. : 125 bis ISOOC) wird in 18 ml Wasser, enthaltend2 ml 30% iges Ammoniumhydroxyd, gelöst, mit 20 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und während 2 Tagen bei 500C gehalten, wobei sich das Ammoniumsalz von 4,7, 10, 13-Tetraoxahexadecan- -1,16-disäure-bis-(3'-carboxy-2',4',6'-trijodanilid) ausscheidet.
Dieses wird abfiltriert, in Wasser gelöst und mit Salzsäure versetzt, wobei sich die freie Säure ausscheidet. Diese weist folgende charakteristische Daten auf :
Schmelzpunkt : 1250C (sintern bei 110 C)
Analyse : berechnet für C26H26J6N2010 Molgewicht : 1287,92 (nach Trocknen im Vakuum bei 1200C)
C : ber. : 24, 24) ; gef. : 24, 26% J : ber. : 59, 120/0 ; gef. : 59, 070/0.
Dünnschichtchromatogramm : auf Kieselgel mit Butanol/Eisessig/
Wasser = 3 : 2 : 1 als Fliessmittel :
Rf = 0,53.
Löslichkeiten : Diese Verbindung ist praktisch unlöslich in Wasser, Äthylacetat und Chloroform, dagegen leicht löslich in niederen Alkoholen.
Salze : Löslichkeiten in Wasser von 20 C :
Natriumsalz : etwa 100% (g/V) N - Methylglucaminsalz : etwa 10cp/o (g/V).
Das als Zwischenprodukt erforderliche 4, 7, 10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-disäure-di-chlorid wird wie folgt hergestellt : a) 148, 5 g 4,7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-1,16-di-nitril (USA-Patentschrift Nr. 2,401, 607) werden bei 150C zu einer Lösung von 232 g (2,45 Mol) konzentrierter Schwefelsäure in 290 ml absolutem Äthanol gefügt. Man kocht während 15 h unter Rühren am Rückflusskühler, kühlt ab, giesst die Reaktionslösung in 1000 g Eis und 250 g Ammoniumsulfat, extrahiert den gebildeten 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexade- can-1,16-di-carbonsäure-di-äthylester mit Methylenchlorid, trocknet das Extrakt, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert das Produkt.
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Ausbeute : 97 g 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-1, 16-disäure-di-äthylester.
Siedepunkt : 190 bis 1950C/0, 005 mm Hg. b) 97 g 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-disäure-di-äthylester, gelöst in 200 ml Wasser, werden zu einer Lösung von 24,4 g NaOH in 50 ml Wasser gefügt. Die Reaktionsmischung wird 90 min auf dem Dampfpad erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Äther extrahiert. Die wässerige Phase wird zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit Aceton gewaschen.
Das erhaltene Di-Na-Salz der 4, 7, 10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-disäure (107 g, Fp.: 102 bis 104OC, Gehalt 87, 81o, Ausbeute : 100%) wird in 300 ml Wasser aufgenommen und mit der berechneten Menge konzentrierter Salzsäure in'die freie Di-carbonsäure übergeführt. Die Reaktionslösung wird zur Trockene verdampft
Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das acetonische Filtrat wird vollständig eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird mit Diäthyläther extrahiert Aus dem getrockneten Ätherextrakt werden nach dem Eindampfen als Rückstand 56 g flüssige 4, 7, 10. 13-Tetraoxahexadecan-1, 16-disäure erhalten.
Ausbeute : 68% der Theorie.
Äquivalentgewicht : 149. 5 (berechnet 147, 2) c) 4, 7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-1, 16-disäure-di-chlorid wird aus der freien Säure b) (56 g) durch vorsichtigen Zusatz von etwa 100 ml Thionylchlorid und nachfolgendes Erwärmen auf 40 bis 500C erhalten. Das überschüssige Thionylchlorid wird nach dem Klarfiltrieren der Reaktionslösung im Vakuum abgedampft. Der Abdampfrückstand besteht aus dem gewünschten Di-carbonsäure-di-chlorid.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-dioxyl-bis-(3-carboxy- - 2, 4, 6-trijod-anilids) der Formel
EMI7.1
sowievon dessen wasserlöslichen Metall- und Aminsalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoesäure mit einem reaktiven Derivat der 4,7, 10, 13-Tetraoxahexadecan-
EMI7.2