AT239436B - Röntgenkontrastmittel - Google Patents

Description

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  Röntgenkontrastmittel 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Substanz mindestens einen Ester der Formel 
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 stellung von Körperhöhlen z. B. für broncho-oder salpingographische Zwecke, besonders aber zur Durchführung von Lymphographien dienen. 



   Die neuen Ester der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 
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 mit einer Verbindung der Formel 
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 in welchen Formeln Me ein Metallatom und X ein Halogenatom bedeuten. 



   Die Herstellung von Verbindungen der Formel I wird im Rahmen dieser Erfindung nicht beansprucht. 



   Beispiele : a)   3, 6, 9, 12, 15-Pentaoxa-hexadecanol- (l)  
93, 5 g Diaethylenglycol,   6, 9   g Natrium und 93, 5 g   p-Toluolsulfonsäure-3, 6, 9, 12-tetraoxa-tridecanol- (l)-   ester (hergestellt aus dem entsprechenden Alkohol und Toluolsulfonsäurechlorid in   CHCl3-Lösung   in Gegenwart von Triaethylamin) werden zusammen 2 Stunden auf 75   C erhitzt und dann das Ganze fraktioniert. Die unter 0, 005 mm bei   130-133  C   übergehende Fraktion wird gesammelt. Sie stellt die Titelsubstanz dar. 



   Das   3, 6, 9, 12, 15-Pentoaxa-hexadecanol- (l)   kann wie folgt hergestellt werden :
28 cm3 Thionylchlorid werden in einem Rührkolben vorgelegt und dazu unter Rühren und Kühlen 
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 extrahiert, die Chloroformschicht mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über   K2C03   getrocknet. Nach dem Verdampfen des Chloroforms wird destilliert, wobei man die unter 10 mm bei   105-108   C   siedende Fraktion gesondert auffängt. Man erhält 29 g   l-Chlor-3, 6, 9-trioxadecan,   d. s. 48% der Theorie. 

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   53, 2 g Diäthylenglycol werden unter Stickstoff im Ölbad auf   150   C erhitzt. Dazu gibt man 5, 75g Natriumdraht und erhitzt weiter, bis alles Natrium gelöst ist.   Anschliessend. wird   auf   80 ' C   abgekühlt und 48 g   l-Chlor-3, 6, 9-trioxadecan   zugefügt. Nach kurzer Zeit beginnt das gebildete Natriumchlorid als dicker Kristallbrei auszufallen. Man erhitzt weiter auf 100   C und belässt 7 h bei dieser Temperatur. Nach dem Stehenlassen über Nacht versetzt man mit 100 cm3 Äther und 100 cm3 Aceton und saugt das Natriumchlorid ab. Anschliessend verdampft man im Vakuum und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die Chloroformschicht wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und dann über   K2C03   getrocknet. 



  Nach dem Verdampfen des Chloroforms destillert man im Vakuum, wobei man die unter 0, 01 mm bei   143  C   übergehende Fraktion gesondert auffängt. Die Auswage beträgt 55, 75 g, d. s.   50, 1% der   Theorie. b)   Chloressigsäure- [3, 6, 9, 12, 15-pentaoxa-hexadecyl- (l)-]-ester  
19, 7 g des gemäss a) gewonnenen Alkohols werden in 50 cm3 abs. Äther gelöst und unter Rühren bei 20   C mit 9, 7 g Chloressigsäurechlorid versetzt. Die leichte Cl-Entwicklung ist ungefähr nach 30 min beendet. Man lässt 24 h bei Zimmertemperatur stehen und destilliert dann den Äther ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert.

   Man erhält 23, 9 g, d. s. 93, 5% der Theorie des gewünschten Esters, der unter 0, 01 mm bei   140-143   C   siedet. c)   3, 5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure- [3', 6', 9', 12', 15'-pentaoxahexadecyl- (l')]-ester   
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 des gemäss b) gewonnenen Esters. Das weitere Verfahren und die Aufarbeitung erfolgt wie in den vorstehenden Beispielen angegeben. Der Rückstand, ein gelber Honig, wird mit Äther verrieben. Diese Prozedur wird mehrmals wiederholt, wobei dann der Honig in eine feste, bei   37-40  C   schmelzende Substanz übergeht. Das Rohprodukt (30, 5 g) wird in 160 cm3 destilliertem Wasser gelöst, die erhaltene Lösung mit Medizinalkohle filtriert und das Filtrat mehrmals mit je 150 cm3 Methylenchlorid extrahiert. 



  Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, über   NA, SO,   getrocknet und dann verdampft. Der Rückstand wird mit 300 cm3 Äther mehrere Stunden geschüttelt, wobei Kristallisation eintritt. Die Titelsubstanz schmilzt, so gereinigt, bei 42   C. Die neue Jodverbindung löst sich sehr gut in Wasser, Äthanol, Äthylacetat, Aceton und Dioxan, wenig in Äther, Petroläther, Dipropyläther und Tetrachlorkohlenstoff. 



   Werden beispielsweise 0, 5 g der Verbindung mit Wasser bei 0, 5 cm3 gelöst, so erhält man eine   100% igue   Lösung mit einem ungefähren Jodgehalt von 40%. Wird eine solche Lösung auf 45   C erwärmt, so trübt sie sich und es findet eine Trennung in zwei Schichten statt. Wird wieder abgekühlt, so erhält man bei 40   C eine feinere Emulsion, die bei 37   C plötzlich klar wird. Verdünnt man die so gewonnene Lösung auf 0, 7 cm3, so erhält man eine klare Lösung, die sich beim Erwärmen auf 35, 5   C trübt. 



   Beispiele für Weiterverarbeitung der erfindungsgemässen Ester :
I. In 700 g destilliertem und sterilisiertem Wasser löst man 700 g Kontrastsubstanz der Formel 
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 und filtriet das Ganze durch einen Bakterienfilter. Man erhält eine   100%ige klare   Lösung, die zur Durchführung von Lymphographien geeignet ist. Diese Lösung kann nach Bedarf mit sterilisiertem Wasser auf einen Gehalt von 75 oder   50%   verdünnt werden. 



     II.   100 g des oben genannten Esters werden in geschmolzenem Zustand in Portionen von je 20 g in 50 cm3 Durchstichflaschen abgefüllt und die Luft durch eine Pumpe entfernt. Man erhält so Trocken- 
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 sticht vor allem der   3, 5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure-ester   des Pentaäthylenglycolmono-methyläthers wegen seiner interessanten physikalischen Eigenschaften hervor. Dieser Ester eignet sich vorzüglich zur Darstellung von bestimmten Körperhöhlen, insbesondere zur Lymphographie. Der Lymphographie wird heute grösste Beachtung geschenkt, da sie im Hinblick auf die Diagnose von Krebsmetastasen wichtige Dienste leisten kann. 



   Bekanntlich verwendet man zur Darstellung von Lymphgefässen und im Besonderen der Bauchlymphdrüsen einerseits wasserunlösliche jodierte Öle, anderseits aber auch wasserlösliche Kontrastmittel. Da die Bauchlymphdrüsen von aussen nicht zugänglich sind, ist man darauf angewiesen, das Kontrastmittel einem peripheren Lymphgefäss, meist einem dorsalen Lymphgefäss des Fusses, zuzuführen. 



   Der lange Weg, den das Kontrastmittel bis zum Bauchlymphdrüsensystem zurückzulegen hat, zusammen mit dem Zustrom von Lymphe aus der Umgebung sowie aus anderen Lymphgefässen, bewirkt nun bei einem wässerigen Kontrastmittel eine derart starke Verdünnung, dass es schwierig ist, das in Frage stehende Organsystem mit einer zur Darstellung genügenden Konzentration des Röntgenkontrastmittels zu imprägnieren. Ferner ist zu bedenken, dass jede zur Zeit erhältliche wässerige Röntgenkontrastmittellösung eine starke Hypertonie aufweist.

   Während die deshalb zu erwartenden Gefässwandschädigungen bei Blut-   gefässen-wo   ein rascher Flüssigkeitsstrom für Verdünnung, Herabsetzung der Hypertonie und für kurze Einwirkung auf einen gegebenen Gefässabschnitt sorgt-durch geeignete Wahl der Salzzusammensetzung unschädlich zu machen sind, ist bei Lymphgefässen mit ihrem langsamen Flüssigkeitsstrom mindestens in der Peripherie mit Schädigungen in der Gefässwand zu rechnen. Die Verwendung von öligen Kontrastmitteln bringt die Gefahr von Reizgranulomen mit sich, da sie im allgemeinen das Jodin aliphatischer Bindung, also nicht so festgebunden enthalten wie die modernen Röntgenkontrastmittel. Auf alle Fälle bleiben ölige Tropfen im betreffenden Organ zurück, die kaum oder nur sehr langsam resorbiert werden. 



  Im übrigen ist angesichts der Erfahrungen bei der Bronchographie und wegen der Oberflächenspannungseigenschaften von Ölen nicht an die Möglichkeit einer oberflächengetreuen Darstellung zu denken. Auf Grund dieser Feststellungen und Überlegungen können die Forderungen, die an ein Kontrastmittel für Lymphographie gestellt werden müssen, wie folgt zusammengefasst werden :
1. Es sollte aus technischen Gründen einen isolierbaren kristallinen Kontraststoff enthalten. 



   2. Es muss in wässeriger Lösung appliziert werden können. 



   3. Es darf während seinem Transport von der Peripherie in die Bauchlymphdrüse keine allzu schnelle Verdünnung durch seitlich zuströmende Lymphe erfahren. 



   4. Es sollte einen geringen osmotischen    Druck'ausüben   und deshalb womöglich nicht in Salzform vorliegen. Es muss überhaupt möglichst reizlos vertragen werden. 



   5. Es darf wegen der Bildung schwer resorbierbarer Rückstände keinen Verdicker wie z. B. Carboxymethylcellulose enthalten. Es sollte als Molekül oder in Bruchstücken mit bekannter Toxikologie resorbierbar und ausscheidbar sein. 



   6. Es sollte Jod in fester Bindung (aromatisch) enthalten. 



   Es wurde nun gefunden, dass insbesondere der Ester der Formel IV 
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 diese einander vielfach widersprechenden Eigenschaften zu vereinigen imstande ist. Der 3, 5-Dijodpyridon-4-N-essigsäureester des Pentaäthylenglycol-monomethyläthers weist ein Mol-Gewicht von 639, 24 auf, einen Jodgehalt von   39, 7%   und schmilzt bei 42   C. 



   Unter den   Polyäthylenglycolestem   der   3, 5-Dijod-4-pyridon-N-essigsäure   sind diejenigen mit n = 1-4 in Wasser praktisch nicht löslich und schmelzen ziemlich hoch. Überraschenderweise ändert sich das Bild bei n = 5 plötzlich. Die kristalline Substanz ist bei Raumtemperatur mit Wasser in jedem Verhältnis mischbar bzw. in jedem Verhältnis löslich. Die Lösung zeigt nun das höchst auffällige Verhalten, dass sich beim Erwärmen über 38  C zwei Phasen bilden, die in milchiger Emulsion vorliegen. Die Emulsion scheidet sich beim Stehen in der Wärme in zwei Schichten. Beim Erkalten klären sich derartige Emulsionen bei höherer Konzentration schlagartig, bei niedrigen unter Durchlaufen einer opaleszierenden Übergangsphase. Ganz ähnliche Verhältnisse treten bei Verwendung von physiologischer Kochsalzlösung an Stelle von Wasser auf.

   Nur liegen die Klärungspunkte dann einige Grad tiefer. Diese Eigenschaften bewirken folgendes Verhalten. Verwendet man eine Lösung, die sich bei Raumtemperatur klar und ziemlich dünnflüssig präsentiert, so lässt sich diese glatt in ein Lymphgefäss des Fusses injizieren. Wo die Temperatur 32   C nicht übersteigt, ist kein auffälliges Verhalten zu erwarten. Gerät die Lösung durch den Transport in Gebiete, wo diese Temperatur überschritten ist, so tritt die oben beschriebene Trübung auf.

   Versuche haben gezeigt, dass eine Lösung von 2 g des Esters der Formel IV in 8 cm3 Wasser gelöst, sich bei   37   C in   zwei Phasen trennt, von denen die leichtere 16, 9%ig an Substanz ist, die schwerere ölartige   41% an   Wasser. 

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 Verwendet man an Stelle von Wasser physiologische Kochsalzlösung, so lauten die betreffenden Zahlen 11, 7 und   29%.   Die ölartige Phase unterliegt in Gegenwart von Wasser nur langsam der Verdünnung. Es ist von ihr Affinität zu Organoberflächenstrukturen zu erwarten. Ein Versuch an einem 9 kg schweren Hund hat ergeben, dass sich mit 10 g der Substanz in   100% iger   Lösung, die einem Lymphgefäss des Fusses injiziert wurden, die Bauchlymphdrüsen zur vollständigen Zufriedenheit darstellen liessen.

   Der Ester der Formel IV wird bei einem PH von 4 langsam verseift. Die Verseifung erfolgt rascher bei PH 7 und noch schneller bei PH 8. Als Verseifungsprodukte entstehen dabei Dijodpyridon-N-essigsäure (A) und Pentaäthylenglycolmono-methyläther (B). Toxikologie und Ausscheidungsverhältnisse der beiden Fragmente sind bekannt. 



   Das Fragment (A) weist eine Toxizität   (LDg)   von ungefähr 6 g pro kg Ratte, i. V. auf. Das zweite Fragment (B) zeigt eine Toxizität von 10 g pro kg bei intraperitonealer Anwendung an der Ratte auf. 



   Der Ester der Formel IV selbst zeigt bei intraperitonealer Anwendung an der Ratte eine   LDso   von ungefähr 10 g pro kg. 



   Interessant sind bei dem Ester der Formel IV die osmotischen Verhältnisse. Die Substanz hat keinen Salzcharakter und ist daher nicht dissoziiert. Schon deshalb beträgt die primär zu erwartende Gefrierpunktserniedrigung nur 60% der bei Lösungen von konventionellen wasserlöslichen Kontrastmitteln gleichen Jodgehaltes vorauszusehenden. Während nun aber bei diesen die gemessene Gefrierpunktserniedrigung bis auf zirka   15%   der berechneten entspricht und Lösungen mit. 200 bzw. 400 mg Jod pro cm3 gegen- über dem Serum 3-6fach hyperosmotisch sind, zeigt sich bei dem Ester der Formel IV eine mit der Konzentration ansteigende Molekülassoziation, die bewirkt, dass eine Lösung von 205 mg Jod pro cm3 (ungefähr 52% ige wässerige Lösung) isoosmotisch ist.

   Bei Verdünnung einer solchen Lösung mit seröser Flüssigkeit des Körpers, ergibt sich überraschenderweise, dass im Körper in jeder Phase der Verdünnung durch Serum mit dem Vorliegen eines totalen osmotischen Druckes von höchstens zirka dem   l, fachen   des Serums zu rechnen ist. Dies entspricht einer Gefrierpunktserniedrigung von maximal   0, 65     C (Serum   0, 56  C).    



   Die Viskosität von wässerigen Lösungen des Esters der Formel IV beträgt bei einer Konzentration von 
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 von 42, 9 cps. und bei 37   C eine Viskosität von 21, 3 cps. Eine 50%ige Lösung zeigt eine Viskosität von 8, 3 cps. bei 20   C und von 3, 5 cps. bei 37   C. 



   Die gefundenen Eigenschaften bei dem Ester der Formel IV zeigen, dass mit diesem nicht nur die Darstellung der Lymphgefässe, sondern auch anderer Körperhöhlen möglich ist, z. B. die Durchführung von Hysterosalpingographien, Bronchographien, Arthrographien und Myelographien. Zur Durchführung der Bronchographie kann man beispielsweise sogar bei Raumtemperatur vorliegende Lösung in Sprayform zerstäuben, wodurch sich die auf der Organoberfläche niederschlagende Lösung in zwei Phasen trennt, von denen die sogenannte ölige in Folge ihrer   Affinität   sich an die Organoberfläche anlagert. Es ist somit die Möglichkeit gegeben, ohne Verdicker und ohne wesentliche Verengung des Bronchiallumens zu arbeiten. 



   Die vorerwähnten Spraylösungen können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise eine wässerige Lösung des Esters der Formel IV mit einem Treibmittel und gegebenenfalls einem Suspensionsmittel vermengt und in Aerosoldosen abfüllt. 



   Man kann auch   wässerig/alkoholische   Lösungen des Esters der Formel IV mit einem Treibmittel, wie Freon 12, Freon 114, Freon 11 oder Gemischen solcher Freone, zusammen mischen und in Aerosoldosen abfüllen. Hier erübrigt sich in der Regel die Zugabe eines Suspensionsmittels, da der verwendete Alkohol (Äthanol, Isopropanol) genügend lösungsvermittelnde Eigenschaften aufweist. 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich deshalb auch auf die Anwendung des Esters der Formel IV als Röntgenkontrastmittel zur Sichtbarmachung von Körperhöhlen. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Röntgenkontrastmittel, enthaltend als schattengebende Substanz mindestens eine Verbindung der Formel EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> 2. Röntgenkontrastmittel gemäss Anspruch l, geeignet für Lymphographien in Form einer wässerigen Lösung, enthaltend als schattengebende Substanz eine Verbindung der Formel EMI5.1 worin Ri Methylen, Ru Äthylen, Rg Methyl, darstellen.

   3. Röntgenkontrastmittel gemäss Anspruch l, zur Sichtbarmachung des Bronchialsystems, enthaltend eine Spraylösung bzw. Spraysuspension eines Esters der Formel I.