AT324316B - Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven phenylalaninestern - Google Patents

Description

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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen racemischen oder optisch aktiven Phenylalaninester der allgemeinen Formel 
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   Bei Durchführung der Acylierung muss die im Endprodukt aufscheinende Aminogruppe im Ausgangsmaterial geschützt sein. Dies wird dadurch erzielt, dass man als Ausgangsmaterial der Formel   (II)   eine Verbindung verwendet, worin Rs die Benzyloxycarbonylgruppe oder eine tert. Alkoxycarbonylgruppe, insbesondere die tert. Butoxycarbonylgruppe, ferner eine gegebenenfalls Nitro-substituierte Phenylthiogruppe ist. 



   Die Acylierung der Ausgangsester der Formel   (II)   erfolgt in üblicher Weise,   z.   B. durch Umsetzung dieser Ausgangsester mit   einem Säurehalogenid oder-anhydrid   unter Zusatz einer tertiären organischen Base, wie beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, bei Temperaturen zwischen 0 und   100 C,   in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Dimethylformamid, oder in einem Überschuss der tertiären organischen Base als Lösungsmittel. 



   Nach erfolgter Acylierung werden die Aminoschutzgruppen    R   in herkömmlicher Weise abgespalten. So kann eine Benzyloxycarbonylgruppe reduktiv abgespalten werden, beispielsweise mittels katalytisch erregten Wasserstoffs oder durch Behandlung mit Natrium in flüssigem Ammoniak. Ferner kann eine Benzyloxycarbonylgruppe auch durch Behandlung mit Bromwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Eisessig, Nitromethan, Chloroform, Äthylacetat oder Äther oder durch Behandeln   mit Trifluoressigsäure,   gegebenenfalls unter Zusatz von Phenol, Resorcinol oder Anisol, abgespalten werden. Die Temperatur für diese Säurebehandlung liegt zweckmässig zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ; vorzugsweise arbeitet man bei erhöhter Temperatur. 



   Die tert. Alkoxycarbonylgruppen sowie die gegebenenfalls nitrosubstituierten Phenylthiogruppen können auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel abgespalten werden. 



   Die Abspaltung der tert. Alkoxycarbonylgruppen erfolgt dabei zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in Eisessig, Essigester, Methylenchlorid, Äther oder Tetrahydrofuran. Als saure Mittel für diese Abspaltung dienen vorzugsweise starke Säuren, wie Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure. Die Temperatur für die Abspaltung liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis   700C.   



   Die Abspaltung einer gegebenenfalls Nitro-substituierten Phenylthiogruppe erfolgt dabei dadurch, dass man den nach der Acylierung erhaltenen Ester in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Eisessig, Äther, Tetrahydrofuran oder Chloroform, mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Die Temperatur für diese Spaltungsreaktion 
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 und deren Salze sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Sie besitzen insbesondere Antiparkinson-Eigenschaften. 



   Die Phenylalaninester der Formel (I) können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen oder ihre Salze inMischung mit   einem für   die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen oder Vaseline enthalten. 



   Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. 



   Eine Dosierungseinheit der pharmazeutischen Präparate kann 10 bis 1000 mg Wirkstoff enthalten. 



   Wie Versuche an Ratten gezeigt haben, werden die erfindungsgemäss erhaltenen Ester oral resorbiert und unter anderem zu Dopamin oder Dopaminanaloga metabolisiert. Die erfindungsgemäss erhaltenen Esterund ihre Salze sind deshalb dazu geeignet, in der Humanmedizin auftretende Erkrankungen, welche auf Dopaminmangel beruhen, wie   z.   B. Morbus Parkinson, günstig zu beeinflussen. Sie weisen eine sehr geringe Toxizität auf. 



   Orientierende klinische Untersuchungen haben gezeigt, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Ester und ihre Salze auch bei Dosen bis zu 4 g pro Tag (oral) eine sehr gute Verträglichkeit besitzen und im Vergleich zu LDopa stark reduzierte Nebenwirkungen, insbesondere kardiovaskulärer und gastrointestinaler Art, aufweisen. 



   Beispiel : a) Man rührt eine Lösung   von 23 g N-Benzyloxycarbonyl-L-Dopa-äthylester und 20, 6 g Pi-   valoylchlorid in 128 ml Pyridin 24 h bei 500C. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch auf ein Gemisch von 500 g Eis und 200 ml konzentrierter Schwefelsäure und extrahiert mit 1000 ml Äthylacetat. Der Extrakt wird mit 500 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit 500 ml Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

   Man erhält so 28,15 g N-Ben-   zyloxycarbonyl-O.     O'-dipivaloyl-L-Dopa-äthylester   in Form eines zähflüssigen Öls. b) Eine Lösung von   28, 15g N-Benzyloxycarbonyl-0, 0'-dipivaloyl-L-Dopa-äthylesterundvon7, 5ml   Benzylchlorid in 405 ml Eisessig wird mit 4, 0 g eines Palladium/Kohle-Katalysators   (10%   Palladium) hydriert bis keine Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. Man filtriert dann vom Katalysator ab und dampft unter vermindertem Druck ein.

   Der Rückstand wird mehrmals mit Äther digeriert und dann aus Äthylacetat umkristallisiert. 
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Das hiebei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 50 g N-Benzyloxycarbonyl-L-Dopa und 5 g p-Toluolsulfonsäure in 500 ml absolutem Äthanol werden in einer Argonatmosphäre 24 h unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann bei 400C/20 Torr eingeengt und der ölige Rückstand zwischen 500 ml Äthylacetat und 300 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und nach Trocknen über Natriumsulfat bei 400/20 Torr eingedampft. Der als schwach violett gefärbtes Öl anfallende N-Benzyloxycarbonyl-L-Dopa- - äthylester kann ohne weitere Reinigung in der Acylierungsstufe eingesetzt werden. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven Phenylalaninestem der allgemeinen Formel 
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 worin R eine niedere Alkylgruppe und    R2 verzweigtes   Butyl oder beide    R2 zusammen   eine direkte Bindung darstellen, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen racemischen oder optisch aktiven Phenylalaninester der allgemeinen Formel 
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 worin R die obige Bedeutung hat und Rs eine Aminoschutzgruppe aus der Reihe der Bemzyloxycarbonyl-, tert. 



  Alkoxycarbonyl- oder Phenylthiogruppen bedeutet, mit einem die iso-, sek-oder tert.   Valeroyl- bzw.   die Oxalylgruppe abgebenden Acylierungsmittel umsetzt und in einem so erhaltenen Phenylalaninester der allgemeinen Formel 
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 worin   R   bis Rs die obige Bedeutung haben, die Aminoschutzgruppe gegen Wasserstoff austauscht, gegebenenfalls ein erhaltenes Racemat mittels einer optisch aktiven Säure in dieEnantiomeren auftrennt und/oder einen erhaltenen Ester der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt bzw. aus einem solchen freimacht.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel eine den Rest der Pivalinsäure abgebende Verbindung verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial der Formel (II) eine Verbindung verwendet, worin R die Äthylgruppe bedeutet.