Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenäthylamiden der allgemeinen Formel
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in der R t-Alkoxycarbonyl, 5-Oxo-2-pyrrolidincarbonyl oder gegebenenfalls alkylsubstituiertes Phenylsulfonyl darstellt, sowie von Salzen dieser Verbindungen.
Die vorstehend genannten aliphatischen Reste können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein. Die Alkylreste enthalten bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie z. B. Methyl, Isopropyl, n-Hexyl oder n-Heptyl. Die t-Alkoxycarbonylgruppen enthalten bevorzugt bis 8 Kohlenstoffatome, wie z. B. die t-Butoxycarbonyl- oder t-Heptyloxycarbonylgruppe.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit Basen Salze.
Solche Salze sind z. B. das Dinatrium-, Dikalium- und Diammoniumsalz.
Interessante Vertreter der erfindungsgemässen Phen äthylamide der Formel I sind: - N-(t-Butoxycarbonyl)-dopamin [N-(t-Butoxycarbonyl)
N'-(3,4-dihydroxyphenäthyl) -amin] - N-(3,4-Dihydroxyphenäthyl)-5-oxo-L-2-pyrrolidincarb- oxamid und Salze hiervon - N-(p-Toluolsulfonyl)-dopamin sowie auch Salze dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Phenäthylamide der Formel I und deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in der R' t-Alkoxycarbonyl, 5-Oxo-2-pyrrolidincarbonyl, N-B enzyloxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonyl oder gegebenenfalls alkylsubstituiertes Phenylsulfonyl darstellt, debenzyliert
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worauf man erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II kann in der Weise erfolgen, dass man 3,4-bis-(Benzyloxy)phenäthylamin oder ein Salz hiervon mit einem die Gruppe R' abgebenden Mittel behandelt. Diese Reaktion kann unter den für Acylierungsreaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise setzt man 3,4-bis-(Benzyloxy)-phenäthylamin mit dem entsprechenden Säurehalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid, oder auch mit dem entsprechenden Säureazid um. Für den Fall, dass R' 5-Oxo-2-pyrrolidincarbonyl oder N-B enzyloxycarbonyl5 -oxo-2-pyrrolidin- carbonyl darstellt, kann das 3 ,4-bis-(B enzyloxy)-Phen- äthylamin auch mit einem aktivierten Ester behandelt werden.
Beispielsweise verwendet man einen Ester der 5-Oxo2-pyrrolidincarbonsäure oder der N-Benzyloxycarbonyl-5oxo-2-pyrrolidincarbonsäure mit N-Hydroxysuccinimid, N Hydroxyphthalimid oder p-Nitrophenol. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Pyridin, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Mittels, wie z. B. Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt. Für den Fall, dass R' 5-Oxo-2-pyrrolidincarbonyl oder N-Benzyloxycarb onyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonyl darstellt, kann 3,4-bis-(Benzyloxy)-phenäthylamin oder ein Salz hiervon auch direkt mit der entsprechenden Carbonsäure oder einem Salz davon in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie z. B.
Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Mittels wie Triäthylamin oder Pyridin, zu den Ausgangsverbindungen der Formel II umgesetzt werden.
Die erfindungsgemässe Debenzylierung der Ausgangsverbindung der Formel II kann beispielsweise hydrogenolytisch mit Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, wie Platin, Nickel oder Palldium, gegebenenfalls in Verbindung mit einer Trägersubstanz, wie Kohle oder Bariumsulfat, durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in eineminertenLösungsmittel,z. B. in einem niederen Alkanol, z. B. in Äthanol, oder in Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in einer niederen Alkancarbonsäure, z. B. in Essigsäure. Die Hydrierungstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 80 C.
Für den Fall, dass R' 5-Oxo-2-pyrrolidincarbonyl, N Benzyloxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonyl oder p-To luolsulfonyl darstellt, kann die Debenzylierung auch durch Behandeln mit Trifluoressigsäure bei einer Temperatur zwischen etwa 200 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Eine vorhandene N-B enzyloxycarbonyl-5-oxo-2-pyrro- lidincarbonylgruppe R' wird bei der Debenzylierung der Verbindungen der Formel II in die 5-Oxo-2-pyrrolidincarbonylgruppe übergeführt.
Die nach der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltenen Phenäthylamide der Formel I enthalten einen Säurerest R, welcher unter stark sauren Bedingungen, insbesondere bei höheren Temperaturen, abgespalten werden kann. Diese Säureempfindlichkeit gilt insbesondere für die t-Alkoxycarbonylgruppen, z. B. für die t-Butoxycarbonylgruppe. Es soll deshalb mit Rücksicht auf die erwähnten Säurereste R bei der Aufarbeitung des Endproduktes darauf geachtet werden, dass das Produkt nicht stark angesäuert bzw. stark angesäuert und erhitzt wird, weil stark saure Bedingungen, besonders in Verbindung mit erhöhten Temperaturen, zu einer teilweisen oder völligen Abspaltung dieser Gruppen R führen kann, was eine Verringerung der Ausbeute zur Folge hat.
Die neuen Phenäthylamide der Formel I und deren Salze sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Sie besitzen insbesondere hypotensive, antipyretische bzw. Antiparkinson-Eigenschaften.
Die Phenäthylamide der Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Eine Dosierungseinheit der pharmazeutischen Präparate kann zweckmässig etwa 10 bis etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten.
Die pro Tag zu verabreichende Wirkstoffmenge richtet sich nach dem jeweiligen Fall. Im allgemeinen wird bei oraler Verabreichung eine Wirkstoffmenge von etwa 0,1 bis etwa 4 g, insbesondere von etwa 1,5 bis etwa 3 g, anzuwenden sein.
Bei intravenöser Applikation kann die pro Tag verabreichte Wirkstoffmenge zwischen etwa 10 mg und etwa 2 g, insbesondere bei etwa 1 g, liegen.
Die Applikation erfolgt zweckmässig in Einzeldosen über den Tag verteilt.
Wie Versuche an Ratten gezeigt haben, werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral resorbiert und u. a. zu Dopamin metabolisiert. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind deshalb dazu geeignet, in der Humanmedizin auftretende Erkrankungen, welche auf Dopaminmangel beruhen, wie z. B. Morbus Parkinson, günstig zu beeinflussen.
Beispiel 1
5,6 g 1 -B enzyloxycarbonyl-N-[3 ,4-bis-(benzyloxy)- phenäthyl]-5-oxo-L-2-pyrrolidincarboxamid werden in Gegenwartvon 2 g 5 XOigem Pd/Cin 100 ml absolutem Methanol bei Normalbedingungen hydriert. Das nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates bei 30 C/ 12 torr zurückbleibende 2,5 g N-(3,4-Dihydroxyphenäthyl)5-oxo-L-2-pyrrolidincarboxamid schmilzt bei 185 bis 186 C.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 7,4 g 3,4-Dibenzyloxydopaminhydrochlorid, 8,9 g N-carbobenzoxy-L-pyroglutaminsäure-dicyclohexylaminsalz und 4,12 g Dicyclohexylcarbodiimid in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird bei 40 C/12 torr eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester/Methylenchlorid 1:1 aufgenommen und durch 150 g Kieselgel filtriert. Das aus dem Eluat isolierte 1-Benzyloxy carbonyl-N-[3 ,4 -bis-(benzyloxy)-phenäthyl]-5-oxo-L-2-pyrrolidincarboxamid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther bei 144-145" C.
Beispiel 2
14,8 g O,O'-Dibenzyl-N-toluolsulfonyldopamin werden in Gegenwartvon3 gPalladiumkohle [5%] in 300 ml absolutem Methanol bei Normalbedingungen hydriert. Das aus der Hydrierlösung isolierte N-Toluolsulfonyldopamin schmilzt bei 128-129 .
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 3,7 g O,O'-Dibenzyl-dopamin-hydrochlorid in 80 ml Pyridin wird bei 0 C tropfenweise mit einer Lösung von 2,3 g p-Toluolsulfochlorid in 30 ml absolutem Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen, mit konzentrierter Salzsäure congosauer gestellt und mit Essigester extrahiert.
Das aus dem Extrakt gewonnene O,O'-Dibenzyl-N-toluolsulfonyldopamin wird in Äther aufgenommen und durch 30 g Kieselgel filtriert. Die reine Verbindung schmilzt bei 101 bis 103"C.