DE2153825A1 - Phenathylamide - Google Patents

Phenathylamide

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DE2153825A1
DE2153825A1 DE19712153825 DE2153825A DE2153825A1 DE 2153825 A1 DE2153825 A1 DE 2153825A1 DE 19712153825 DE19712153825 DE 19712153825 DE 2153825 A DE2153825 A DE 2153825A DE 2153825 A1 DE2153825 A1 DE 2153825A1
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boric acid
salts
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DE19712153825
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Ado Dr Neu Frenkendorf Koch Wolfgang Dr Riehen Scheer Marcel Dr Basel Wolcke Uwe Dr Bott mingen Kaiser, (Schweiz)
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dr. Ing. Ä. vanderWerfft Dr. Franz Loiterer
PATENTANWÄLTE
. Okt. 1971 2153825
RAN 4007/30
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,! Basel/Schweiz
Phenäthylamide
Die vorliegende Erfindung betrifft Phenäthylamide der allgemeinen Formel
HO
CH
CH1
HR
HO
in der R niederes t-Alkoxycarbonyl, 5-0xo-2-pyrrolidinearbonyl, gegebenenfalls nieder-alkylsubstituiertes Phenylsulfonyl oder nitrosubstituiertes Phenylthio darstellt,
und Salze dieser Verbindungen sowie ein Verfahren zu deren
Herstellung.
Die vorstehend genannten aliphatischen Reste können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein. Die niederen Alkyl-
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reste enthalten bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoffatome, wie z.B. Methyl, Isopropyl, n-Hexyl oder n-IIeptyl. Die niederen t-Alkoxy carbonylgruppen -enthalten bevorzugt bis 8 Kohlenstoff atome, wie z.B. die t-Butoxycarbonyl- oder t-Heptyloxycarbonylgruppe.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit Basen Salze. Solche Salze sind z.B. das Dinatrium-, Dikalium- und Diammoniumsalz.
Interessante Vertreter der erfindungsgemässen Phenäthylamide der Formel I sindi
- N-(t-Butoxycarbonyl)dopamin [N-(t-Butoxycarbonyl)-N' -(3 §4-dihydroxyphenäthyl)-amin]
- N- (5,4-Dihydroxyphenäthyl)-5-oxo-L-2-pyrrolidincarboxamid und Salze hiervon.
- N-(p-Toluolsulfonyl)dopamin
- N-[(o-Nitrophenyl)thiojdopamin
sowie auch Salze dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Phenäthylamide der Formel I und deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I einer sauren Hydrolyse unterwirft, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
0—/ \V—CH0 CH0—NH-R*
CH„O
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in der R' niederes t-Alkoxycarbonyl, 5-Oxo-2-pyrrolidincarbonyl, N-Benzyloxycarbonyl-S-oxo^-pyrrolidinearbonyl oder gegebenenfalls nieder-alkylsubstituiertes Phenylsulfonyl darstellt
debenzyliert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1COO —-Ρ V- CH2CH2-NHR" III
R1COO '
in der R" niederes t-Alkoxycarbonyl und R1 niederes Alkyl oder Phenyl bedeutet ■ ' .
einer milden basischen Hydrolyse unterwirft, worauf man erwünsehtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
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Der erfindungsgemäss verwendbare Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von Dopamin der Formel
HO—(/ v^ CHr- CH- NH2 IV
HO
oder eines Salzes hiervon wird unter Einhaltung eines pH-Wertes von mindestens etwa 7 mit Borsäure oder einem borsauren Salz behandelt. Vorzugsweise verwendet man Borax; es können jedoch auch andere Salze der Borsäure verwendet werden, wie z.B. die Alkalimetall-metaborate und -pentaborate, z.B. Natriummetaborat, Kaliumpentaborat. Als Lösungsmittel wird vorzugsweise Wasser angewendet; es können aber auch Mischungen von Wasser mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diine thylsul fox id oder Dimethylformamid, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt in einem Bereich zwischen etwa 0 und etwa 70 C. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Einhaltung eines pH-Wertes in einem Bereich zwischen etwa 7 und 13 durchgeführt; dies erfolgt, zweckmässig durch. Zugabe von Alkalilauge oder einer organischen Base, wie Triäthylamin oder Pyridin.
Durch die Umsetzung von Dopamin oder eines Salzes hiervon mit Borsäure oder mit einem borsauren Salz in der oben beschriebenen Weise erhält man einen Borsäurekomplex von Dopamin bzw. eines Salzes hiervon, worin die beiden phenolischen Hydroxygruppen mit Borsäure verestert sind. Dieser Borsäurekomplex wird anschliessend mit einem den Säurerest R abgebenden
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Mittel behandelt, wobei das gewünschte Ausgangsmaterial, d.h. ein Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I bzw. eines Salzes hiervon, erhalten wird. Diese Reaktion kann unter den für Acylierungsreaktionen üblichen Bedingungen stattfinden. Beispielsweise setzt man den erhaltenen Borsäurekomplex mit dem entsprechenden Säurehalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid oder Bromid, oder auch mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säureazid um. Pur den Fall dass R 5-0xo-2-pyrrolidincarbonyl darstellt, kann der Borsäurekomplex mit einem aktivierten Ester behandelt werden. Der Säurerest des aktivierten Esters liefert die einzuführende Gruppe R, Beispielsweise verwendet man einen Ester der 5-Oxo-2-pyrrolidincarbonsäure mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder p-Nitrophenol. Reaktionsmedium, Temperatur und pH für die erfindungsgemässe Einführung des Säurerestes R sind vorzugsweise dieselben wie bei der Herstellung des Borsäurekomplexes von Dopamin.
Die Herstellung des als Ausgangsverbindung verwendeten Borsäurekomplexes der Verbindung der Formel I erfolgt vorzugsweise in situ, ausgehend von Dopamin. Der erhaltene Borsäurekomplex der Verbindung der Formel I wird vorzugsweise in Lösung direkt, d.h. ohne Isolierung' in der erfindungsgemässen sauren Hydrolyse, eingesetzt.
Die erfindungsgemässe saure Hydrolyse des Borsäurekomplexes einer Verbindung der Formel I bzw. eines Salzes hiervon wird vorzugsweise in Lösung durchgeführt. Bevorzugt wird eine in der oben beschriebenen Weise hergestellte basische wässerige Lösung mit einem sauren Mittel auf einen pH-Wert von etwa 1-4 eingestellt. Der Borsäurekomplex wird hierdurch gespalten, und man erhält das gewünschte Phenäthylamid der Formel I. Als saure Mittel kommen vorzugsweise Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure etc. t in Betracht, aber '
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auch organische Säuren, wie ein- oder mehrbasische Alkanearbonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Triehloressigsäure, Citronensäure, Weinsäure und Oxalsäure, sind verwendbar. Es kommen die gleichen Lösungsmittel und die gleichen Temperaturen wie bei der oben beschriebenen Herstellung des Borsäurekomplexes von Dopamin in Betracht.
Der Borsäurekomplex der Verbindung der Formel I liefert in besonders einfacher Weise die selektiv N-acylierten (bzw. N-sulfonylierten oder N-sulfenylierten), an den phenolisehen Hydroxygruppen unsubstituierten Dopaminderivate der Formel ™ Die in dem Borsäurekomplex vorhandenen phenolisehen Hydroxygruppen sind vor dem Angriff des den Säurerest R abgebenden Mittels sowie auch weitgehend vor der Oxidation durch Luftsauerstoff geschützt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II kann in der Weise erfolgen, dass man ~5,h-bis- (Benzyloxy)-phenäthylamin oder ein Salz hiervon mit einem die Gruppe R1 abgebenden Mittel behandelt. Diese Reaktion kann unter den für Acylierungsreaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt werden. Beispielsweise setzt man ~$,h-hls- (Benzyloxy)-phenäthylamin mit ρ dem entsprechenden Säurehalogenid, vorzugsweise mit dem Chlorid, oder auch mit dem entsprechenden Säureazid um. Für den Fall, dass R' 5-0xo-2-pyrrolidincarbonyl oder N-Benzyloxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonyl darstellt, kann das Phenäthylamin auch mit einem aktivierten Ester behandelt werden. Beispielsweise verwendet man einen Ester der 5-0xo-2-pyrrolidin-carbonsäure oder der N-Benzyloxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonsäure mit N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder p-Nitrophenol. Diese Reaktionen werden vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Pyridin, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dioxan, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Mittels.,
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wie z.B. Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt. Für den Fall, dass R1 5-0xo-2-pyrrolidincarbonyl oder N-Benzyloxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonyl darstellt, kann 5,4-bis-(Benzyloxy)-phenäthylamin oder ein Salz hiervon auch direkt mit der entsprechenden Carbonsäure oder einem Salz davon in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Triäthylamin oder Pyridin, zu den Ausgangsverbindungen der Formel II umgesetzt werden.
Die erfindungsgemässe Debenzylierung der Ausgangsverbindung der Formel II kann beispielsweise hydrogenolytisch mit Wasserstoff und einem Hydrierungskatalysator, wie Platin, Nickel oder Palladium, gegebenenfalls in Verbindung mit einer Trägersubstanz, wie Kohle oder Bariumsulfat, durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol, z.B. in Aethanol, oder in Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder in einer niederen Alkancarbonsäure, z.B. in Essigsäure. Die Hydrierungstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von etwa 0 bis 80 C.
Für den Fall, dass R' !^-Oxo^-pyrrolidincarbonyl, N-Benzyloxycarbonyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonyl oder p-Toluolsulfonyl darstellt, kann die Debenzylierung auch durch Behandeln mit Trifluoressigsäure bei einer Temperatur zwischen etwa 200C um
werden.
20 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt
Eine vorhandene N-Benzyloxycarbonyl^-oxo^-pyrrolidincarbony!gruppe R1 wird bei der Debenzylierung der Verbindungen der Formel II in die 5-0xo-2-pyrrolidincarbonylgruppe übergeführt.
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Die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel III kann z.B. in der Weise erfolgen, dass man ein Propionsäurederivat -der allgemeinen Formel
R1COO —/ \-CH2 CH2 C00H
R1COO
worin R die oben gegebene Bedeutung hat,
durch einen Hofmannschen Säureamidabbau in das entsprechende Isocyanat überführt, welches anschliessend durch Behandeln mit t-Butanol, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, zwischen 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches in das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel III übergeführt wird.
Bei der erfindungsgemässen milden basischen Hydrolyse der Ausgangsverbindung der Formel III wird letztere vorzugsweise in Wasser und/oder einem niederen Alkanol mit einer anorganisehen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid^oder einem quaternären Amoniumhydroxid, beispielsweise Tetramethylamoniumhydroxid, behandelt. Vorzugsweise verwendet man etwa 5-^ Mol der Base pro Mol Ausgangsverbindung der Formel III. Die Temperatur liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 und 50 C.
Die nach der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erhaltenen Phenäthylamide der Formel I enthalten einen Säurerest R, welcher unter stark sauren Bedingungen, insbesondere bei höhren Temperaturen, abgespalten werden kann. Diese Säureempfindlichkeit gilt insbesondere für die niederen t-Alkoxycarbonylgruppen, z.B. für die t-Butoxycarbonylgruppe,
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sowie für die Nitrophenylthiogruppen. Es soll deshalb mit Rücksicht auf die erwähnten Säurereste R bei der Aufarbeitung des Endproduktes darauf geachtet werden, dass das Produkt nicht stark angesäuert bzw. stark angesäuert und erhitzt wird, weil stark saure Bedingungen, besonders in Verbindung mit erhöhten Temperaturen, zu einer teilweisen oder völligen Abspaltung dieser Gruppen R führen kann, was eine Verringerung der Ausbeute zur Folge hat.
Die neuen Phenäthylamide der Formel I
und deren Salze sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Sie besitzen insbesondere hypotensive, antipyretische bzw. Antiparkinson-Eigenschaften.
Die Phenäthylamide der Formel I können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Die Präparate sind gegebenenfalls sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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Eine Dosierungseinheit der pharmazeutischen Präparate kann zweckrnässig etwa 10 mg bis etwa 1000 mg Wirkstoff enthalten.
Die pro Tag zu verabreichende Wirkstoffmenge richtet sich nach dem jeweiligen Fall. Im allgemeinen wird bei oraler Verabreichung eine Wirkstoffmenge von etwa 0.1 bis etwa 4 g, insbesondere von etwa 1.5 bis etwa j5 g, anzuwenden sein. Bei intravenöser Applikation kann die pro Tag verabreichte Wirkstoffmenge zwischen etwa 10 mg und etwa 2 g, insbesondere bei etwa 1 g, liegen.
Die Applikation erfolgt zweckmässig in Einzeldosen über den Tag verteilt.
Wie Versuche an Ratten gezeigt haben, werden die erfindungsgemässen Verbindungen oral resorbiert und u.a. zu Dopamin metabolisiert. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind deshalb dazu geeigneten der Humanmedizin auftretende Erkrankungen, welche auf Dopaminmangel beruhen, wie z.B. Morbus Parkinson, günstig zu beeinflussen.
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Beispiel 1
5,6 g l-Benzyloxycarbonyl-N-[3,4-bis(benzyloxy) phenäthyl]-5-oxo-L-2-pyrrolidincarboxamid werden in Gegenwart von 2 g 5#igem Pd/C in 100 ml absolutem Methanol bei Normalbedingungen hydriert. Das nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrates bei 30 C/12 torr zurückbleibende 2,5 g N-(3,4-Dihydroxyphenäthyl)-5-oxo-L-2-pyrrolidinoarboxamid schmilzt bei l85-86°C.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 7,4 g 3,4 Dibenzyloxydopaminhydrochlorid,
8,9 g N-carbobenzoxy-L-pyroglutaminsäure dicyclohexylaminsalz
und 4,12 g Dicyclohexylcarbodiimid in 120 ml absolutem Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der entstandene Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird bei 40°C/l2 torr eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester/Methylenchlorid 1:1 aufgenommen und durch I50 g Kieselgel filtriert. Das aus dem Eluat isolierte 1-Benzyloxycarbonyl-N-[3,4 bis(benzyloxy)phenäthyl]-5-oxo-L-2-pyrrolidincarboxamid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aether bei l44-l45°C.
Beispiel 2
14,8 g OjO'-Dibenzyl-N-toluolsulfonyldopamin werden in Gegenwart von 3 S Palladiumkohle \3%\ in 3OO ml absolutem Methanol bei Normalbedingungen hydriert. Das aus der Hydrier-
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lösung isolierte N-Toluolsulfonyldopamin schmilzt bei 128-129°.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 3*7 g 0,0'-Dibenzyl-dopamin-hydrochlorid in 80 ml Pyridin wird bei O0C tropfenweise mit einer Lösung von 2,3 g p-Toluolsulfochlorid in 30 ml absolutem Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen, mit konzentrierter Salzsäure congosauer gestellt und mit Essigester extrahiert. Das aus dem Extrakt gewonnene 0,0'-Dibenzyl—N-toluolsulfonyldopamin wird in Aether aufgenommen und durch 30 g Kieselgel filtriert. Die reine Verbindung schmilzt bei 101-103°C.
Beispiel 3
Eine wässerige, alkalische Lösung enthaltend den Borsäurekomplex von N-t-Butoxycarbonyldopamin (für deren Herstellung, siehe nachstehend) wird in einer Argonatmosphäre unter Eiszugabe mit 6 η Schwefelsäure congosauer gestellt und " mit Essigester extrahiert. Der Essigesterauszug wird nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge= trocknet und filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Essigester-Petroläther erhält man N-t-Butoxycarbonyldopamin vom Schmelzpunkt 136-1370C.
Die als Ausgangsmaterial verwendete wässerige, alkalische Lösung enthaltend den Borsäurekomplex von N-t-Butoxycarbonyldopamin kann wie folgt hergestellt werden:
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58,5 S Dopamin und 100 g Borax werden in einer Argonatmosphäre in 500 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung, welche den Borsäurekomplex von Dopamin enthält, wird mit aus 60 g t-Butoxycarbonylhydrazid hergestelltem t-Butoxycarbonylazid versetzt. Durch gleichzeitiges Zutropfen von ca. ^00 ml 2 η Natronlauge wird das pH.der Reaktionslösung zwischen 9,3 und 9,8 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die wässerige Phase, welche den Borsäurekomplex von N-t-Butoxycarbonyldopamin enthält, wird ohne Isolieren dieses Produktes weiterverarbeitet.
Beispiel 4
Eine wässrige, alkalische Lösung enthaltend den Borsäurekomplex von N-[(o-Nitrophenyl)thio]-dopamin (für deren Herstellung siehe nachstehend) wird in einer Argonatmosphäre unter Eiskühlung mit 6 η Schwefelsäure bis auf pH 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterextrakte werden mit lO^iger Kaliumbicarbonat-Lösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Aus dem so erhaltenen dunklen OeI kristallisiert das als Nebenprodukt entstehende 0,0'-Nitrophenyldisulfid aus. Reste dieses Nebenprodukts werden durch Chromatographie an Kieselgel [Laufmittel Toluol: Methanol = 9:1 (v:v)J abgetrennt. Das erhaltene reine N-[(o-Nitrophenyl) thio]-dopamin stellt ein gelbes OeI dar. Kernresonanzspektrographische und massenspektrographische Untersuchungen stimmen mit der für das Endprodukt angegebene Struktur überein.
Die als Ausgangsrnaterial verwendete wässerige, alkalische Lösung enthaltend den Borsäurekomplex von N-[(o-Nitrophenyl)
209819/1194 BAD ORJGINAi.
thio]-dopamin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Suspension von 20 g Borax in 300 ml Wasser und 100 ml Dioxan wird in einer ArgbnatmoSphäre mit 11,7 g Dopaminhydrobromid und 25 nil 2 η Katronlauge versetzt. Unter Rühren wird nun eine Lösung von 10,5 g o-iiitrophenylsulfenylchlorid in 25 ml Dioxan bei Raumtemperatur zugetropft. Durch gleichzeitige Zugabe von etwa 30 ml 2 η Natronlauge wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches bei 9,3 bis 9,S gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die wässrige Lösung, welche den Borsäurekomplex von N-[(o-Nitrophenyl)thio]-dopamin enthält, wird ohne Isolieren dieses Produktes weiterverarbeitet.
Beispiel 5
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:
N-Toluolsulfonyl-dopamin 100 mg
Milchzucker 6l mg
Maisstärke JO mg
Polyvinylpyrrolidon K mg
Talcum 5
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker und der Maisstärke vermischt und nach Zugabe einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 40 ml Aethanol granuliert. Das Granulat wird bei 30°C getrocknet, mit Talcum vermischt und zu Tabletten gepresst.
Einzelgewicht einer Tablette 200 mg Wirkstoffgehalt einer Tablette 100 mg.
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-ίΑ -
Beispiel 6
Herstellung von Gelatinekapseln nachstehender Zusammensetzung:
N-(t-Butoxycarbonyl)-dopamin 50 mg
- Mannit 98,5 mg
Stearinsäure 1,5 mg
Die Bestandteile werden homogen vermischt und über eine Kapse!füllmaschine in Gelatinesteckkapseln No. 2 eingefüllt.
Einzelgewicht einer Kapsel I50 mg
Wirkstoffgehalt einer Kapsel 50 mg.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Phenäthylamiden der allgemeinen Formel
    NHR
    HO·
    in der R niederes t-Alkoxycarbonyl, 5-0xo-2-pyrrolidincarbonyl, gegebenenfalls nieder-alkylsubstituiertes Phenylsulfonyl oder nitrosubstituiertes Phenylthio darstellt,
    sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I einer sauren Hydrolyse unterwirft, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2—NH-R-1
    in der R' niederes t-Alkoxycarbonyl, 5-0xo-2-pyrrolidin carbonyl, N-Benzylöxy3arbonyl-5-oxo-2-pyrrolidincarbonyl oder gegebenenfalls nieder-alkylsubstituiertes Phenylsulfonyl darstellt
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    debenzyliert, oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2CH2-NHR" III
    R1COO
    in der R" niederes t-Alkoxycarbonyl und R niederes Alkyl oder Phenyl bedeutet
    einer milden basischen Hydrolyse unterwirft, worauf man erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I oder eine Ausgangsverbindung der Formel II oder III einsetzt, worin R, R* bzw, R" t-Butoxycarbonyl darstellt.
    3K Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I oder eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, worin R bzw. Rr 5-0xo-L-2-pyrrolidincarbonyl oder N-Benzyloxycarbonyl -5-oxo-L-2~pyrralidincarbonyl darstellt.
    4. Verfahren nach Ansprueh 1, dadurch gekennzeichnet, dass roan einen Borsäurekomplex einer Verbindung der Formel I oder eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, worin R bzw. Rf p-Toluolsulfonyl darstellt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan einen loraäurekomplex einer Verbindung der Formel I einsetzt, worin R (o-Nitrophenyl)thio bedeutet.
    209819/1194
    BAD ORIGINAL
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung eines Borsäurekomplexes einer Verbindung der Formel I einsetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässerige Lösung verwendet und diese mit einem sauren Mittel auf etwa pH 1-4 einstellt.
    209813/1194
    β. Phenäthylamide der allgemeinen Formel
    HO —/ V- CH2 CH2 NHR
    HO
    in der R niederes t-Alkoxycarbonyl, 5-0xo-2-pyrrolidincarbonyl, gegebenenfalls nieder-alkylsubstituiertes Phenylsulfonyl oder nitrosubstituiertes Phenylthio darstellt
    und Salze dieser Verbindungen.
    9 . N-(t-Butoxycarbonyl)-dopamin und Salze hiervon.
    10,. · N-(5,4-Dihydroxyphenäthyl)-5-oxo-L-2-pyrrolidincarboxamid und Salze hiervon.
    11,. N-(p-Toluolsulfonyl)-dopamin und Salze hiervon. 12 ,. N-[(o-Nitrophenyl)thio]-dopamin und Salze hiervon.
    209fi19M19Ä
    13. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit pharmakodynamischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylalaninderivat der allgemeinen Formel
    NHR
    in der R niederes t-Alkoxycarbonyl, 5-0xo-2-pyrrolidincarbonyl, gegebenenfalls nieder-alkylsubstituiertes Phenylsulfonyl oder nitrosubstituiertes Phenylthio darstellt,
    oder ein Salz dieser Verbindung unter Verwendung von in der Pharmazie üblichen festen ader flüssigen Trägerstoffen in eine für die ärztliche Verabreichung geeignete Form, vorzugsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien bringt.
    209813/1194
    14. Präparat mit pharmakodynamischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der allgemeinen Formel
    NHR
    in der R niederes t-Alkoxycarbonyl, 5-0xo-2-pyrrolidincarbonyl, gegebenenfalls nieder-alkylsubstituiertes
    Phenylsulfonyl oder nitrosubstituiertes Phenylthio darstellt,
    oder ein Salz dieser Verbindung als Wirkstoff enthält.
    209819/1194
DE19712153825 1970-10-30 1971-10-28 Phenathylamide Pending DE2153825A1 (de)

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IL (1) IL37702A (de)
NL (1) NL7113513A (de)
ZA (1) ZA716133B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443473A (en) * 1981-06-30 1984-04-17 The Procter & Gamble Company Carbamate derivatives
WO2009015752A2 (de) * 2007-07-30 2009-02-05 Loesel Ralf Substanzen zum schutz von zellen und/oder geweben

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443473A (en) * 1981-06-30 1984-04-17 The Procter & Gamble Company Carbamate derivatives
WO2009015752A2 (de) * 2007-07-30 2009-02-05 Loesel Ralf Substanzen zum schutz von zellen und/oder geweben
WO2009015752A3 (de) * 2007-07-30 2009-04-16 Ralf Loesel Substanzen zum schutz von zellen und/oder geweben

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