DE3414049A1 - Pharmazeutisches mittel und dessen verwendung zur behandlung der nephritis - Google Patents

Pharmazeutisches mittel und dessen verwendung zur behandlung der nephritis

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DE3414049A1 DE19843414049 DE3414049A DE3414049A1 DE 3414049 A1 DE3414049 A1 DE 3414049A1 DE 19843414049 DE19843414049 DE 19843414049 DE 3414049 A DE3414049 A DE 3414049A DE 3414049 A1 DE3414049 A1 DE 3414049A1
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Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel, das als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) mindestens eine Verbindung, die ausgewählt wird aus der Gruppe der Derivate der N-(Dihydroxybenzyliden)aminosäure der allgemeinen Formel
10 ' ' l x "H=N-R-COOH (I)
worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylengruppe oder -CH^—\H/— bedeutet, xhrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester, und einen dafür geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger enthält, sowie deren Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Nephritis, bei dem man einem an Nephritis leidenden Patienten eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung, die ausgewählt wird aus der Gruppe der Derivate der N-(Dihydroxybenzyliden) aminosäure der allgemeinen Formel
25 #/ λχ -H=N-R-COOH (I)
worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylengruppe oder -CH-—\ H V- bedeutet, ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester, verabreicht.
Es ist bereits bekannt, daß die Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I), worin R -CH^—(h y— bedeutet, als Arzneimittel verwendbar ist und wirksam ist bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie z.B. der rheumatoiden Arthritis und der systemischen Lupus
1 erythematodes (vgl. japanische Offenlegungsschriften 57-116035 (1982) und 57-140714 (1982)).
Als Ergebnis von umfangreichen Untersuchungen in bezug auf die Wirkung der Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) auf die Nephritis beim Menschen wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Glomerulonephritis, die als eine Erkrankung angesehen wird, die auf einen Immunkomplex zurückgeht, inhibiert und ein wirksames Arzneimittel für die Behandlung der Nephritis darstellt.
Obgleich der Mechanismus des Auftretens der auf den Immunkomplex zurückzuführenden Erkrankungen, wie z.B. Nephritis, kompliziert ist und in vielen Punkten noch nicht völlig geklärt ist, wird angenommen, daß der Komplex aus einem Antigen und einem Antikörper sich auf den Glomeruli ablagert unter Isolierung verschiedener chemischer Mediatoren, die eine Störung im Nierengewebe hervorrufen.
Es wurde nun gefunden, daß die Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an eine MRL/1 Maus, die ein Tier ist, das von Natur aus an einer Autoimmunerkrankung leidet, die Ablagerung des Immunkomplexes auf
den Glomeruli der Maus unterdrückt unter Inhibierung der hyperplastischen Nephritis, wie z.B. der Basismembranverdickung, daß die obengenannte Verbindung die Konzentration an Proteinen im Urin der Maus klinisch herabsetzt und daß die BSA-Nephritis, die durch intravenöse Injek-
30 tion von Rinderserum (BSA) bei einem Kaninchen hervorgerufen wird, durch die Verbindung der Formel (I) deutlich gebessert wird,und darauf beruht die vorliegende Erfindung.
Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Mittel für die Behandlung der Nephritis, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es enthält mindestens eine Verbindung, die ausgewählt wird aus der
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Gruppe der Derivate von N- (Dihydroxybenzyliden) aminosäure der allgemeinen Formel
'H=N-R-COOH (I)
worin R eine Alkylidengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylengruppe oder-CH (b. Vbedeutet, ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester, sowie einen dafür geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger.
Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung des vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Mittels in einem Verfahren zur Behandlung der Nephritis, das darin besteht, daß man einem Patienten, der an Nephritis leidet, eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung verabreicht, die ausgewählt wird aus den Derivaten der N-(Dihydroxybenzyliden)-aminosäure der allgemeinen Formel
:h=n-r-cooh (ι)
worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylengruppe oder-CH ^h /-bedeutet, und ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen und Estern.
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Dabei zeigen:
Fig. 1 bis 3 jeweils die Infrarotabsorptionsspektren der trans-4-^N- (2 ' , 5 · -Dihydroxybenzyliden) aminomethyl_7-cyclohexan-1-carbonsäure, der 4-/N-(3',4'-Dihydroxybenzyliden) aminq7benzol-1-carbonsäure und der N-(3',4'-Dihydroxy-
1 benzylidon)aminocapronsäure.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel zur Behandlung der Nephritis enthält als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) b die Derivate der N-(Dihydroxybenzyliden)aminosäure der allgemeinen Formel (I), ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder Ester (nachstehend als "erfindungsgemäße Verbindungen" bezeichnet), worin R eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigtkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Phenylengruppe oder ~CH2 \H/— ( -~CH2—\ /—
kann entweder in der trans-Form oder in der cis-Form vorliegen) bedeutet.
Unter ihren pharmazeutisch verträglichen Estern sind nichttoxische Niedrigalkylester der obengenannten Carbonsäure zu verstehen. Als Alkylgruppe der Ester kann erwähnt werden eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1
20 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe.
Unter ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen sind die geeigneten Salze von anorganischen oder organischen Säuren zu verstehen. Als Basismaterial zur Herstellung des obengenannten pharmazeutisch verträglichen Salzes können ein Hydroxid, Carbonat und Hydrogencarbonat eines Alkalimetalls, wie Natrium und Kalium, und eines Erdalkalimetalls, wie Calcium und Magnesium, Ammoniak, primäre Amine, sekundäre
30 Amine und tertiäre Amine, verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann synthetisiert werden durch Kondensieren von Dihydroxybenzaldehyd mit einer Aminosäure oder dem Ester der Aminosäure. Als Dihydroxybenzaldehyd können beispielsweise erwähnt werden 2,3-Dihydroxybenzaldehyd; 2,4-Dihydroxybenzaldehyd, 2,5-Dihydroxybenzaldehyd; 2,6-Dihydroxybenzaldehyd und 3,4-Dihydroxybenzaldehyd. Als Aminosäure können beispielsweise erwähnt werden
34H049
Glycin, £, -Aminocapronsäure, Aminobenzoesäure, Aminomethylcyclohexancarbonsäure und ihre Ester.
Die Kondensation wird in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von weniger als 1500C, vorzugsweise bei 0 bis 1200C, in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Wenn die Reaktionstemperatur über 15O0C liegt, ist dies nicht vorteilhaft, weil die Reaktion dann von verschiedenen Nebenreaktionen begleitet ist, die zur Verminderung der Ausbeute an dem gewünschten Produkt führen. Obgleich das bei der Kondensation verwendete organische Lösungsmittel keiner spezifischen Beschränkung unterliegt, soweit dadurch die Reaktion nicht beeinflußt wird, ist es im allgemeinen zweckmäßig, ein niederes Alkanol, wie z.B. Methanol und Ethanol, Benzol, Toluol, Ν,Ν-Dimethylformamid, Acetonitril und dgl. zu verwenden.
Da die Kondensationsreaktion eine Dehydratation ist, wird die Reaktion durchgeführt unter Anwendung eines Verfahrens zur Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers unter Verwendung eines Rückflußkühlers oder in Gegenwart eines Dehydratationsmittels. Außerdem kann ein wasserfreier niederer Alkohol, wie Methanol und Ethanol, als Lösungsmittel und als Dehydratationsmittel verwendet werden. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die Reaktionsmischung nach dem bekannten Verfahren behandelt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu isolieren.
Das erfindungsgemäße Salz kann synthetisiert werden durch Neutralisieren der Verbindung der Formel (I) mit dem obengenannten basischen Material. So wird beispielsweise im Falle der Herstellung eines Natriumsalzes der Verbindung der Formel (I) das Derivat der N-(Dihydroxybenzyliden)-aminocarbonsäure mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung in einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur unter 1000C, in der Regel bei 0 bis 5O0C, neutralisiert, wobei man ihr Natriumsalz erhält.
■* Bei oraler Verabreichung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen an eine Jcl-ICR-Maus in einer Dosis von 3000 mg/ kg Körpergewicht wurden keine abnormen Symptome bei der
Maus festgestellt.
b
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Form einer Zusammensetzung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder einem Adjuvans in Form verschiedener Typen von formulierten Zubereitungen oral, intraintestinal oder 1O durch Injektion verabreicht werden. In diesem Falle können nicht weniger als zwei Arten der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination verwendet werden und sie können auch mit anderen aktiven Komponenten kombiniert werden.
1S Beispiele für Formen, in denen das die erfindungsgemäße Verbindung enthaltende pharmazeutische Mittel vorliegen kann, sind Pellets, Sublingualpellets, Pulver, Kapseln, Tabletten,wäßrige Lösungen, öllösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, wäßrige Injektionen oder ölige Injektionen.
Als Träger können beispielsweise verwendet werden Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pectin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Pflanzenöl, Gummiarabicum, Polyalky-
lenglykol, Vaseline, Sorbitantrioleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Alkylphenole, aliphatische Alkohole und Polyvinylpyrrolidon. Außerdem können bei der Formulierung des die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Mittels übliche Formulierungs-Adjuvatien, wie z.B. Süßungsmittel, Gewürze, Färbemittel, Konservierungsmittel, Salze zur Einstellung des osmotischen Druckes, Puffer und dgl., zugegeben werden.
Der Gehalt an der erfindungsgemäßen Verbindung in dem pharmazeutischen Mittel liegt innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 0,05 bis 80 Gew.-%.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel zur Behandlung der Nephritis kann oral oder parenteral an Menschen und Tiere verabreicht werden, vorzugsweise wird es oral verabreicht. Die orale Verabreichung umfaßt die Sublingual-Verabreichung. Die parenterale Verabreichung umfaßt die Injektion (z.B. die subkutane, intramuskuläre, intravenöse Injektion und den Tropf) sowie die intrarektale Verabreichung.
Die Dosis, in der die erfindungsgemäße Verbindung zur Behandlung der Nephritis verwendet wird, hängt von der Tierspezies, dem Alter, den persönlichen Unterschieden und dem Krankheitszustand des Patienten ab, sie beträgt jedoch im Falle der Verabreichung an Menschen 0,1 bis 500 mg/kg/ Tag, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg/kg/Tag bei oraier Verabreichung und 0,01 bis 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1 bis 100 mg/kg/Tag bei parenteraler Verabreichung. Die tägliche Dosis wird in 1 bis 4 Teile unterteilt und jeder Teil wird 1-bis 4-mal pro Tag genommen. In einigen Fällen kann erforderlichenfalls eine Menge oberhalb des obengenannten Bereiches verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1
Synthese der trans-4-Zji-(3 ' ,4 '-Dihydroxybenzyliden)-amino-
methyl7cyclohexan-1-carbonsäure
In 30 ml dehydratisiertem und gereinigtem Methanol wurden 1,753 g (12,7 mMol) 3,4-Dihydroxybenzaldehyd gelöst und die Lösung wurde zu 1,994 g (12,7 mMol) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure in einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Die Mischung wurde durch Erhitzen unter Rückfluß 3 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurden die ausgefallenen gelblich-orangefarbenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 2,9 g des gewünschten Produkts trans-4-/N-(3'#4'-
-ιοί Dihydroxybenzyliden) aminomethyljcyclohexan-i-carbonsäure (Ausbeute 82,7 %) erhielt.
Bei spiel _2
b Synthese der cis-4-/N-(3',4'-Dihydroxybenzyliden)amino-
niethyl^cyclohexan-1 -carbonsäure
Durch Erhitzen von 395 mg (2,86 mMol) 3,4-Dihydroxybenzaldehyd und 450 mg (2,86 mMol) cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure in dehydratisiertem und gereinigtem
Methanol unter Rückfluß für 1 Stunde wurden die beiden
Reagentien miteinander umgesetzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck aus der einheitlichen Reaktionsmischung mit einer rot-orangen Farbe abdestilliert, wobei man 0,7910 g eines gelben pulverförmigen Produkts als Rückstand er-
hielt.
Beispiel 3
Syntehse von Ethyl-trans-4-/N-(3',4'-dihydroxybenzyliden)-
aminomethy ^cyclohexan-1-carboxylat
20 In 20 ml Methanol wurden 0,835 g 3,4-Dihydroxybenzaldehyd und 1,2 g Ethyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1~carboxylat gelöst und die Lösung wurde unter Rückfluß 1 Stunde lang in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung über Nacht bei O0C stehengelassen worden
25 war, wurden die ausgefallenen plättchenförmigen purpurfarbenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,52 5 g der gewünschten Verbindung erhielt.
Beispiel 4
30 Synthese der trans-4-^N-(2',5'-Dihydroxybenzyliden)amino-
methyl7cyclohexan-1-carbonsäure
Die Umsetzung von 1,753 g (12,7 mMol) 2',5'-Dihydroxybenzaldehyd mit 1,994 g (12,7 mMol) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei man 3,43 g trans-4-/N-(2',5'-Dihydroxybenzyliden)aminomethyl7cyclohexan-1-carbonsäure in Form von pulverförmigen Kristallen mit einer gelblich-orangen Farbe erhielt. Das Produkt wies die
1 folgenden physikalischen Eigenschaften auf:
1) Schmelzpunkt (nach der Kapillarmethode): 173,0 bis 175,50C unter Zersetzung;
2) Elementaranalyse:
her. als C15H19O4N : 64.96 6.91 5.05 gef.
: 64·7 6.7 4.8
3) Massenspektrumanalysedaten: 10 M+ = 277
4) Infrarotspektrum (als KBr-Tablette) vgl. Fig. 1
Beispiel 5
Synthese der 4-__N-(3',4'-Dihydroxybenzyliden)amino/-benzol-
1 -carbonsäure
In einen konischen 200 ml-Kolben wurden 8,00 g (57,92 mMol) Protocatechualdehyd, 7,94 (57,92 mMol) p-Aminobenzoesäure und 80 ml Methanol eingeführt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine transparente rote Lösung erhielt. Nach 2-stündigem Rühren der Lösung bei Raumtemperatur wurde die Mischung in einem Kühlschrank eine Nacht stehen gelassen, wobei pulverförmige rote Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurden, wobei man 10,88 g des gewünschten Pro-
25 dukts erhielt (Ausbeute 73,0 %).
Das so erhaltene Produkt wies die folgenden physikalischen Eigenschaften auf:
1) Schmelzpunkt (nach der Kapillarmethode): 249,0 bis 252,O0C unter Zersetzung
2) Elementaranalyse:
ber. als ci4Hn°4N : gef. 35 3) Infrarotspektrum als KBr-Tablette: vgl. Fig. 2.
C( %) H (%) N( %)
65. 36 4 .31 5. 45
65. 1 4 .3 5. 4
1 Beispiel 6
Synthese der N-(3',4'-Dihydroxybenzyliden)aminocapronsäure In einen konischen 200 ml-Kolben wurden 10,00 g (72,4 mMol) Protocatechualdehyd, 9,50 g (72,4 mMol) ί,-Aminocapronb säure und 150 ml Methanol eingeführt und die Mischung wurde unter Rühren der Mischung zum Rückfluß erhitzt, wobei man eine transparente gelbe Lösung erhielt. Nachdem die Lösung eine Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen worden war, fielen gelbe pulverförmige Kristalle aus der Lösung aus. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 9,63 g des gewünschten Produkts erhielt (Ausbeute 52,9 %). Das Produkt hatte die folgenden physikalischen Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt (nach der Kapillarmethode): 178,0 bis 180,00C unter Zersetzung
2) Elementaranalyse:
ber. als C12H17O4N : 62.14 6.82 5.58
gef· : 62.4 7.0 5.5
3) Infrarotspektrum als KBr-Tablette: vgl. Fig. 3.
Beispiel 7
Behandlung von MRL/1-Mäusen '
Bei der MRL/1-Maus handelt es sich um ein Tier, bei dem sich von Natur aus eine abnorme Autoimmunität entwickelt und das eine systemische Lupus erythematodes-artige Erkrankung, wie z.B. Arthritis und proliferative Glomerulonephritis aufweist, und das Tier ergibt eine hohe Albuminurie in seinem kurzen Leben aufgrund von Nierenstörungen (vgl. "Exp. Animal", 3(3(2), Seiten 161-172, 1981).
Eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, trans^-^N-O ' ,4 l-Dihydroxybenzyliden) aminomethylJcyclohexan-1 -carbonsäure , wurde an jede Gruppe, die jeweils 10 männliche MRL/1-Mäuse im Alter von 5 Wochen nach der Geburt umfaßte, in Form einer wäßrigen Suspension in einer wäßrigen 0,3 %igen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose einmal am Tage
-: "-.Γ·: . ,.;.:, 34H049
105 bis 175 Tage lang in einer täglichen Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Eine weitere Gruppe von 10 männlichen MRL/1-Mäusen wurde als Vergleichsgruppe verwendet, der die wäßrige 0,3 %ige Natriumcarboxymethyl-
^ cellulose-Lösung verabreicht wurde.
Als die Mäuse ein Alter von 20 bis 30 Wochen erreicht hatten, wurden ihre Nierengewebe mit dem Ablauf der Zeit entfernt und unter einem optischen Mikroskop, einem Elektronenmikroskop und unter Anwendung des Lumineszenzantikörper-Verfahrens pathologisch untersucht. Die Ergebnisse der Befunde bezüglich Nephritis sind in der weiter unten folgenden Tabelle I angegeben und die Ergebnisse der nieren-
!5 pathologischen Befunde sind in der Tabelle II angegeben.
Insgesamt trat in der Gruppe, welcher die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde, eine Inhibierung des Auftretens einer Nierenerkrankung, wie z.B. eine Unterdrückung der Ablagerung des Immunkomplexes/ auf und es wurde eine proliferative Nephritis mit einer Hypertrophie der Basalmembran der Glomeruli festgestellt und es wurde eine Abnahme des Albumins im Urin der behandelten Tiere und eine Unterdrückung der Änderung zum Positiven des rheumatischen
25 Faktors beobachtet.
Tabelle I Befunde in bezug auf Nephritis
Gruppe Befunde
Verabreichung der erfindungs
gemäßen Verbindung*		 Fokal-Glomerulonephritxs
Kontrollgruppe Diffuse und proliferative Glomeru-
lonephritis zusammen mit einer
Hypertrophie der Basalmembran der
Glomeruli
* Verbindung Nr. 1 = trans-4-ZS-(3',4'-Dihydroxybenzy1iden)-aminomethyl/cyclohexan-1-carbonsäure
Tabelle II ; Pathologische Befunde an der Niere
Gruppe Ablagerung des
Immunkomplexes auf		 Proliferation Albumin-
urie		 rheumatischer
Faktor im
Serum
>
1 1 >
Verabreichung dei
erfindungsgemäßei
Verbindung Nr. 1		 der Basal- dem
membran Mesangium		 der Basal- des
membran Mesangiums		 + negativ
Kontrolle + + + + + + + t
positiv
+++ +++ + + + +
— Ί 6—
1 Beispiel 8 Behandlung von MRL/1-Mäusen
Es wurden die gleichen Tests wie in Beispiel 7 durchgeführt, wobei diesmal jedoch jeweils die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurden:
trans~4-/N-(2',5'-Dihydroxybenzyliden)aminomethyl^cyclohexan-1-carbonsäure,
4- iß-(3',4'-Dihydroxybenzyliden)aminq7benzol-1-carbonsäure und
N-(3',4'-Dihydroxybenzyliden)aminocapronsäure.
Als Ergebnis wurde gefunden, daß jede der obengenannten Verbindungen wirksam war in bezug auf die Inhibierung des Auftretens der proliferativen Nephritis.
Beispiel 9 Behandlung einer künstlichen Glomerulonephritis
Jedem einer Gruppe von 5 männlichen Kaninchen (jedes Kaninchen hatte ein Gewicht von 2 bis 3 kg) wurde eine 1 %ige wäßrige Lösung von Rinderserumalbumin in einer wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung einmal am Tage in die Gehörvene kontinuierlich 3 Monate lang injiziert, um eine künstliche Glomerulonephritis mit einer starken Albuminurie hervorzurufen.
Dem auf diese Weise behandelten Kaninchen wurde die gleiehe erfindungsgemäße Verbindung wie in Beispiel 1, trans-4-/N-(3 *,4'-Dihydroxybenzyliden)aminomethyljcyclohexan-1-carbonsäure in Form der gleichen wäßrigen Suspension einmal am Tage in einer täglichen Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht kontinuierlich 3 Tage lang oral verabreicht. Danach wurde das so behandelte Kaninchen getötet, um sein Nierengewebe zu entnehmen und um das Nierengewebe unter dem optischen Mikroskop und dem Elektronenmikroskop und unter Anwendung der Lumineszenz-Antikörper-Methode zu
34H049
untersuchen. Die gleiche Untersuchung wurde mit einer anderen Gruppe von 5 männlichen Kaninchen, die in ähnlicher Weise mit Rinderserumalbumin behandelt worden waren, die jedoch nicht mit der erfindungsgemäßen Verbindung behan-
5 delt worden waren, durchgeführt.
Als Ergebnis wurde gefunden, daß bei der Gruppe der Kaninchen, denen die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht worden war, eine Inhibierung des Auftretens der Albuminurie und von Stickstoff in der Harnstoff-Form im Serum zusammen mit einer Inhibierung der Nierenerkrankung sowie einer Unterdrückung der Ablagerung des Immunkomplexes auf den Glomeruli und der proliferativen Glomerulonephritis festgestellt wurde, wie in der Tabelle III angegeben.
Befunde bei den Kaninchen, bei denen eine Glomeruloneohritis künstlich erzeugt wurde
Kaninchengruppe Albumin-
urie		 BUN(Stickstoff
in der Harn
stoff orm im
Serum)(mg/dl)		 Ablagerung des Immun
komplexes auf den
Glomeruli		 Mesangium Proliferation Mesangium
Verabreichung der
erfindungsgemäßen
Verbindung		 + bis + 15 bis 50 Basa!mem
bran		 + bis + Basalmem-
bran		 -
Kontrolle* ++++ bis +++ 150 bis 200 + bis + + + + + + +
+++ + +
* Kontrolle: behandelt mit Rinderserumalbumin, jedoch nicht mit der erfindungsgemäßen Verbindung
-19-1 Beispiel 10
Herstellung eines pharmazeutischen_Mi tjtej s Durch gleichmäßiges Mischen der nachfolgend angegebenen Komponenten:
10 Gew.-Teile trans-4-£N- (3 ' ,4 ' -Dihydroxybenzyliden) aminomethyl/cyclohexan-i-carbonsäure, 15 Gew.-Teile schweres Magnesiumoxid und 75 Gew.-Teile Lactose
und Pulverisieren der dabei erhaltenen Mischung wurde ein pulverförmiges pharmazeutisches Mittel (Zubereitung) erhalten.
Durch Einkapseln des auf diese Weise erhaltenen pulverförmigen'pharmazeutischen Mittels in Gelatine wurde ein eingekapseltes pharmazeutisches Mittel hergestellt.
Beispiel 11 Herstellung eines pharmazeutischen Mittels
Durch gleichmäßiges Mischen und Durchkneten der folgenden
Komponenten:
45 Gew.-Teile trans-4-/N-(2',5'-Dihydroxybenzyliden)-amino-
25 methyiycyclohexan-i-carbonsäure, 10 Gew.-Teile Stärke, 20 Gew.-Teile Lactose, 3 Gew.-Teile Polyvinylalkohol und 22 Gew.-Teile Wasser
und anschließende Verarbeitung der dabei erhaltenen durchgekneteten Mischung zu feinen Körnchen, Trocknen der feinen Körnchen und Sieben erhielt man ein körniges pharmazeutisches Mittel.
35 Beispiel 12
Herstellung eines pharmazeutischen Mittels
Durch Auflösen von 0,6 Gew.-Teilen Natrium-trans-4-/N-(3',4' ■
dihydroxybenzyl iden) arainoniethyl/cyclohexan-1 -carboxylat in 99,4 Gew.-Teilen einer wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung unter Erhitzen erhielt man eine Lösung. Durch St.i'1 il JF.ioi'cn der dabei erhaltenen Lösung erhielt man
{·, c· in J η j ok L α on spräi >a ra t.
- ίλ - Leerseite -

Claims (5)

Patentansprüche
1. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung der Nephritis, dadurch gekennzeichnet , daß es enthält mindestens eine Verbindung, die ausgewählt wird aus der Gruppe der Derivate der N-(Dihydroxybenzyliden)aminosäu-
25 re der allgemeinen Formel
-CH=N-R-COOH (I)
(0H)~2
worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe oder -ch \E/—
bedeutet, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester, sowie einen dafür geeignete pharmazeutisch verträglichen Träger.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R
bedeutet.
3. Verfahren zur Behandlung der Nephritis, dadurch
gekennzeichnet, daß einem an Nephritis leidenden Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung verabreicht wird, die ausgewählt wird aus der Gruppe der
Derivate der N-(Dihydroxybenzyliden)aminosäure der allgemeinen Formel
10 (O/~~CH=N-R-C0°H (I)
worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
15 eine Phenylengruppe oder -CH- \H/—
bedeutet, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, 20 daß in der allgemeinen Formel (I) R _CH (ü\
bedeutet.
5. Verwendung des pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung der Nephritis.
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