DE3414049A1 - Pharmazeutisches mittel und dessen verwendung zur behandlung der nephritis - Google Patents
Pharmazeutisches mittel und dessen verwendung zur behandlung der nephritisInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel, das als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) mindestens eine Verbindung,
die ausgewählt wird aus der Gruppe der Derivate der N-(Dihydroxybenzyliden)aminosäure der allgemeinen
Formel
10 ' ' l x "H=N-R-COOH (I)
worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe oder -CH^—\H/— bedeutet, xhrer pharmazeutisch
verträglichen Salze und ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester, und einen dafür geeigneten pharmazeutisch
verträglichen Träger enthält, sowie deren Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Nephritis, bei dem
man einem an Nephritis leidenden Patienten eine pharmazeutisch
wirksame Menge einer Verbindung, die ausgewählt wird aus der Gruppe der Derivate der N-(Dihydroxybenzyliden) aminosäure
der allgemeinen Formel
25 #/ λχ -H=N-R-COOH (I)
worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe oder -CH-—\ H V- bedeutet, ihrer
pharmazeutisch verträglichen Salze und ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester, verabreicht.
Es ist bereits bekannt, daß die Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I), worin R -CH^—(h y—
bedeutet, als Arzneimittel verwendbar ist und wirksam ist bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen, wie z.B.
der rheumatoiden Arthritis und der systemischen Lupus
1 erythematodes (vgl. japanische Offenlegungsschriften
57-116035 (1982) und 57-140714 (1982)).
Als Ergebnis von umfangreichen Untersuchungen in bezug
auf die Wirkung der Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) auf die Nephritis beim Menschen
wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Glomerulonephritis, die als eine
Erkrankung angesehen wird, die auf einen Immunkomplex zurückgeht, inhibiert und ein wirksames Arzneimittel für
die Behandlung der Nephritis darstellt.
Obgleich der Mechanismus des Auftretens der auf den Immunkomplex
zurückzuführenden Erkrankungen, wie z.B. Nephritis, kompliziert ist und in vielen Punkten noch nicht völlig
geklärt ist, wird angenommen, daß der Komplex aus einem Antigen und einem Antikörper sich auf den Glomeruli
ablagert unter Isolierung verschiedener chemischer Mediatoren, die eine Störung im Nierengewebe hervorrufen.
Es wurde nun gefunden, daß die Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an eine MRL/1 Maus,
die ein Tier ist, das von Natur aus an einer Autoimmunerkrankung leidet, die Ablagerung des Immunkomplexes auf
den Glomeruli der Maus unterdrückt unter Inhibierung der hyperplastischen Nephritis, wie z.B. der Basismembranverdickung,
daß die obengenannte Verbindung die Konzentration an Proteinen im Urin der Maus klinisch herabsetzt
und daß die BSA-Nephritis, die durch intravenöse Injek-
30 tion von Rinderserum (BSA) bei einem Kaninchen hervorgerufen wird, durch die Verbindung der Formel (I) deutlich
gebessert wird,und darauf beruht die vorliegende Erfindung.
Gemäß einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Mittel für die Behandlung der
Nephritis, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es enthält mindestens eine Verbindung, die ausgewählt wird aus der
34U049
Gruppe der Derivate von N- (Dihydroxybenzyliden) aminosäure der allgemeinen Formel
'H=N-R-COOH (I)
worin R eine Alkylidengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe oder-CH (b. Vbedeutet, ihrer pharmazeutisch
verträglichen Salze und ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester, sowie einen dafür geeigneten pharmazeutisch
verträglichen Träger.
Gemäß einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung des vorstehend beschriebenen pharmazeutischen
Mittels in einem Verfahren zur Behandlung der Nephritis, das darin besteht, daß man einem Patienten,
der an Nephritis leidet, eine pharmazeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung verabreicht, die ausgewählt
wird aus den Derivaten der N-(Dihydroxybenzyliden)-aminosäure der allgemeinen Formel
:h=n-r-cooh (ι)
worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe oder-CH ^h /-bedeutet, und ihren
pharmazeutisch verträglichen Salzen und Estern.
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnungen näher erläutert. Dabei zeigen:
Fig. 1 bis 3 jeweils die Infrarotabsorptionsspektren der trans-4-^N- (2 ' , 5 · -Dihydroxybenzyliden) aminomethyl_7-cyclohexan-1-carbonsäure,
der 4-/N-(3',4'-Dihydroxybenzyliden)
aminq7benzol-1-carbonsäure und der N-(3',4'-Dihydroxy-
1 benzylidon)aminocapronsäure.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel zur Behandlung
der Nephritis enthält als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) b die Derivate der N-(Dihydroxybenzyliden)aminosäure der
allgemeinen Formel (I), ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder Ester (nachstehend als "erfindungsgemäße Verbindungen"
bezeichnet), worin R eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigtkettige
Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine
Phenylengruppe oder ~CH2 \H/— ( -~CH2—\ /—
kann entweder in der trans-Form oder in der cis-Form vorliegen) bedeutet.
Unter ihren pharmazeutisch verträglichen Estern sind nichttoxische Niedrigalkylester der obengenannten Carbonsäure
zu verstehen. Als Alkylgruppe der Ester kann erwähnt werden eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1
20 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methyl-, Ethyl-,
n-Propyl- und Isopropylgruppe.
Unter ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen sind die geeigneten Salze von anorganischen oder organischen Säuren
zu verstehen. Als Basismaterial zur Herstellung des obengenannten pharmazeutisch verträglichen Salzes können ein
Hydroxid, Carbonat und Hydrogencarbonat eines Alkalimetalls, wie Natrium und Kalium, und eines Erdalkalimetalls, wie
Calcium und Magnesium, Ammoniak, primäre Amine, sekundäre
30 Amine und tertiäre Amine, verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann synthetisiert werden
durch Kondensieren von Dihydroxybenzaldehyd mit einer Aminosäure oder dem Ester der Aminosäure. Als Dihydroxybenzaldehyd
können beispielsweise erwähnt werden 2,3-Dihydroxybenzaldehyd;
2,4-Dihydroxybenzaldehyd, 2,5-Dihydroxybenzaldehyd;
2,6-Dihydroxybenzaldehyd und 3,4-Dihydroxybenzaldehyd.
Als Aminosäure können beispielsweise erwähnt werden
34H049
Glycin, £, -Aminocapronsäure, Aminobenzoesäure, Aminomethylcyclohexancarbonsäure
und ihre Ester.
Die Kondensation wird in einem organischen Lösungsmittel
bei einer Temperatur von weniger als 1500C, vorzugsweise
bei 0 bis 1200C, in einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.
Wenn die Reaktionstemperatur über 15O0C liegt, ist dies
nicht vorteilhaft, weil die Reaktion dann von verschiedenen Nebenreaktionen begleitet ist, die zur Verminderung der
Ausbeute an dem gewünschten Produkt führen. Obgleich das bei der Kondensation verwendete organische Lösungsmittel
keiner spezifischen Beschränkung unterliegt, soweit dadurch die Reaktion nicht beeinflußt wird, ist es im allgemeinen
zweckmäßig, ein niederes Alkanol, wie z.B. Methanol und Ethanol, Benzol, Toluol, Ν,Ν-Dimethylformamid, Acetonitril
und dgl. zu verwenden.
Da die Kondensationsreaktion eine Dehydratation ist, wird
die Reaktion durchgeführt unter Anwendung eines Verfahrens zur Entfernung des bei der Reaktion gebildeten Wassers
unter Verwendung eines Rückflußkühlers oder in Gegenwart eines Dehydratationsmittels. Außerdem kann ein wasserfreier
niederer Alkohol, wie Methanol und Ethanol, als Lösungsmittel und als Dehydratationsmittel verwendet
werden. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die Reaktionsmischung nach dem bekannten Verfahren behandelt,
um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu isolieren.
Das erfindungsgemäße Salz kann synthetisiert werden durch
Neutralisieren der Verbindung der Formel (I) mit dem obengenannten basischen Material. So wird beispielsweise im
Falle der Herstellung eines Natriumsalzes der Verbindung der Formel (I) das Derivat der N-(Dihydroxybenzyliden)-aminocarbonsäure
mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung in einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur unter
1000C, in der Regel bei 0 bis 5O0C, neutralisiert, wobei
man ihr Natriumsalz erhält.
■* Bei oraler Verabreichung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen
an eine Jcl-ICR-Maus in einer Dosis von 3000 mg/
kg Körpergewicht wurden keine abnormen Symptome bei der
Maus festgestellt.
b
b
Die erfindungsgemäße Verbindung kann in Form einer Zusammensetzung
zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder einem Adjuvans in Form verschiedener Typen
von formulierten Zubereitungen oral, intraintestinal oder 1O durch Injektion verabreicht werden. In diesem Falle können
nicht weniger als zwei Arten der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination verwendet werden und sie können auch
mit anderen aktiven Komponenten kombiniert werden.
1S Beispiele für Formen, in denen das die erfindungsgemäße
Verbindung enthaltende pharmazeutische Mittel vorliegen kann, sind Pellets, Sublingualpellets, Pulver, Kapseln,
Tabletten,wäßrige Lösungen, öllösungen, Suspensionen,
Emulsionen, Sirupe, wäßrige Injektionen oder ölige Injektionen.
Als Träger können beispielsweise verwendet werden Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pectin, Magnesiumstearat,
Stearinsäure, Talk, Pflanzenöl, Gummiarabicum, Polyalky-
lenglykol, Vaseline, Sorbitantrioleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat,
Alkylphenole, aliphatische Alkohole und Polyvinylpyrrolidon. Außerdem können bei der Formulierung
des die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Mittels übliche Formulierungs-Adjuvatien,
wie z.B. Süßungsmittel, Gewürze, Färbemittel, Konservierungsmittel, Salze zur Einstellung des osmotischen
Druckes, Puffer und dgl., zugegeben werden.
Der Gehalt an der erfindungsgemäßen Verbindung in dem
pharmazeutischen Mittel liegt innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise innerhalb des Bereiches
von 0,05 bis 80 Gew.-%.
Das erfindungsgemäße pharmazeutische Mittel zur Behandlung
der Nephritis kann oral oder parenteral an Menschen und Tiere verabreicht werden, vorzugsweise wird es oral verabreicht.
Die orale Verabreichung umfaßt die Sublingual-Verabreichung. Die parenterale Verabreichung umfaßt die
Injektion (z.B. die subkutane, intramuskuläre, intravenöse Injektion und den Tropf) sowie die intrarektale Verabreichung.
Die Dosis, in der die erfindungsgemäße Verbindung zur Behandlung
der Nephritis verwendet wird, hängt von der Tierspezies, dem Alter, den persönlichen Unterschieden und dem
Krankheitszustand des Patienten ab, sie beträgt jedoch im Falle der Verabreichung an Menschen 0,1 bis 500 mg/kg/
Tag, vorzugsweise 0,5 bis 200 mg/kg/Tag bei oraier Verabreichung und 0,01 bis 200 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,1
bis 100 mg/kg/Tag bei parenteraler Verabreichung. Die tägliche Dosis wird in 1 bis 4 Teile unterteilt und jeder
Teil wird 1-bis 4-mal pro Tag genommen. In einigen Fällen
kann erforderlichenfalls eine Menge oberhalb des obengenannten Bereiches verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert,
ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Synthese der trans-4-Zji-(3 ' ,4 '-Dihydroxybenzyliden)-amino-
methyl7cyclohexan-1-carbonsäure
In 30 ml dehydratisiertem und gereinigtem Methanol wurden
1,753 g (12,7 mMol) 3,4-Dihydroxybenzaldehyd gelöst und die
Lösung wurde zu 1,994 g (12,7 mMol) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
in einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Die Mischung wurde durch Erhitzen unter Rückfluß
3 Stunden lang zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Raumtemperatur wurden die ausgefallenen
gelblich-orangefarbenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet,
wobei man 2,9 g des gewünschten Produkts trans-4-/N-(3'#4'-
-ιοί Dihydroxybenzyliden) aminomethyljcyclohexan-i-carbonsäure
(Ausbeute 82,7 %) erhielt.
Bei spiel _2
b Synthese der cis-4-/N-(3',4'-Dihydroxybenzyliden)amino-
b Synthese der cis-4-/N-(3',4'-Dihydroxybenzyliden)amino-
niethyl^cyclohexan-1 -carbonsäure
Durch Erhitzen von 395 mg (2,86 mMol) 3,4-Dihydroxybenzaldehyd
und 450 mg (2,86 mMol) cis-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
in dehydratisiertem und gereinigtem
Methanol unter Rückfluß für 1 Stunde wurden die beiden
Reagentien miteinander umgesetzt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck aus der einheitlichen Reaktionsmischung
mit einer rot-orangen Farbe abdestilliert, wobei man 0,7910 g eines gelben pulverförmigen Produkts als Rückstand er-
hielt.
Syntehse von Ethyl-trans-4-/N-(3',4'-dihydroxybenzyliden)-
aminomethy ^cyclohexan-1-carboxylat
20 In 20 ml Methanol wurden 0,835 g 3,4-Dihydroxybenzaldehyd
und 1,2 g Ethyl-trans-4-aminomethylcyclohexan-1~carboxylat
gelöst und die Lösung wurde unter Rückfluß 1 Stunde lang in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nachdem die
Reaktionsmischung über Nacht bei O0C stehengelassen worden
25 war, wurden die ausgefallenen plättchenförmigen purpurfarbenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und getrocknet,
wobei man 1,52 5 g der gewünschten Verbindung erhielt.
30 Synthese der trans-4-^N-(2',5'-Dihydroxybenzyliden)amino-
methyl7cyclohexan-1-carbonsäure
Die Umsetzung von 1,753 g (12,7 mMol) 2',5'-Dihydroxybenzaldehyd
mit 1,994 g (12,7 mMol) trans-4-Aminomethylcyclohexan-1-carbonsäure
wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei man 3,43 g trans-4-/N-(2',5'-Dihydroxybenzyliden)aminomethyl7cyclohexan-1-carbonsäure
in Form von pulverförmigen Kristallen mit einer gelblich-orangen Farbe erhielt. Das Produkt wies die
1 folgenden physikalischen Eigenschaften auf:
1) Schmelzpunkt (nach der Kapillarmethode): 173,0 bis
175,50C unter Zersetzung;
2) Elementaranalyse:
her. als C15H19O4N : 64.96 6.91 5.05
gef.
: 64·7 6.7 4.8
3) Massenspektrumanalysedaten: 10 M+ = 277
4) Infrarotspektrum (als KBr-Tablette) vgl. Fig. 1
Synthese der 4-__N-(3',4'-Dihydroxybenzyliden)amino/-benzol-
1 -carbonsäure
In einen konischen 200 ml-Kolben wurden 8,00 g (57,92 mMol)
Protocatechualdehyd, 7,94 (57,92 mMol) p-Aminobenzoesäure und 80 ml Methanol eingeführt und die Mischung wurde bei
Raumtemperatur gerührt, wobei man eine transparente rote Lösung erhielt. Nach 2-stündigem Rühren der Lösung bei
Raumtemperatur wurde die Mischung in einem Kühlschrank eine Nacht stehen gelassen, wobei pulverförmige rote
Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt und getrocknet wurden, wobei man 10,88 g des gewünschten Pro-
25 dukts erhielt (Ausbeute 73,0 %).
Das so erhaltene Produkt wies die folgenden physikalischen Eigenschaften auf:
1) Schmelzpunkt (nach der Kapillarmethode): 249,0 bis 252,O0C unter Zersetzung
2) Elementaranalyse:
ber. als ci4Hn°4N :
gef. 35 3) Infrarotspektrum als KBr-Tablette: vgl. Fig. 2.
| C( | %) | H | (%) | N( | %) |
| 65. | 36 | 4 | .31 | 5. | 45 |
| 65. | 1 | 4 | .3 | 5. | 4 |
1 Beispiel 6
Synthese der N-(3',4'-Dihydroxybenzyliden)aminocapronsäure
In einen konischen 200 ml-Kolben wurden 10,00 g (72,4 mMol)
Protocatechualdehyd, 9,50 g (72,4 mMol) ί,-Aminocapronb
säure und 150 ml Methanol eingeführt und die Mischung wurde unter Rühren der Mischung zum Rückfluß erhitzt, wobei
man eine transparente gelbe Lösung erhielt. Nachdem die Lösung eine Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen worden
war, fielen gelbe pulverförmige Kristalle aus der Lösung aus. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und
getrocknet, wobei man 9,63 g des gewünschten Produkts erhielt (Ausbeute 52,9 %). Das Produkt hatte die folgenden
physikalischen Eigenschaften:
1) Schmelzpunkt (nach der Kapillarmethode): 178,0 bis 180,00C unter Zersetzung
2) Elementaranalyse:
ber. als C12H17O4N : 62.14 6.82 5.58
gef· : 62.4 7.0 5.5
3) Infrarotspektrum als KBr-Tablette: vgl. Fig. 3.
Behandlung von MRL/1-Mäusen '
Bei der MRL/1-Maus handelt es sich um ein Tier, bei dem sich
von Natur aus eine abnorme Autoimmunität entwickelt und
das eine systemische Lupus erythematodes-artige Erkrankung,
wie z.B. Arthritis und proliferative Glomerulonephritis aufweist, und das Tier ergibt eine hohe Albuminurie in
seinem kurzen Leben aufgrund von Nierenstörungen (vgl. "Exp. Animal", 3(3(2), Seiten 161-172, 1981).
Eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, trans^-^N-O ' ,4 l-Dihydroxybenzyliden)
aminomethylJcyclohexan-1 -carbonsäure ,
wurde an jede Gruppe, die jeweils 10 männliche MRL/1-Mäuse im Alter von 5 Wochen nach der Geburt umfaßte, in
Form einer wäßrigen Suspension in einer wäßrigen 0,3 %igen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose einmal am Tage
-: "-.Γ·: . ,.;.:, 34H049
105 bis 175 Tage lang in einer täglichen Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Eine weitere Gruppe von
10 männlichen MRL/1-Mäusen wurde als Vergleichsgruppe verwendet, der die wäßrige 0,3 %ige Natriumcarboxymethyl-
^ cellulose-Lösung verabreicht wurde.
Als die Mäuse ein Alter von 20 bis 30 Wochen erreicht hatten, wurden ihre Nierengewebe mit dem Ablauf der Zeit entfernt
und unter einem optischen Mikroskop, einem Elektronenmikroskop und unter Anwendung des Lumineszenzantikörper-Verfahrens
pathologisch untersucht. Die Ergebnisse der Befunde bezüglich Nephritis sind in der weiter unten folgenden
Tabelle I angegeben und die Ergebnisse der nieren-
!5 pathologischen Befunde sind in der Tabelle II angegeben.
Insgesamt trat in der Gruppe, welcher die erfindungsgemäße
Verbindung verabreicht wurde, eine Inhibierung des Auftretens einer Nierenerkrankung, wie z.B. eine Unterdrückung
der Ablagerung des Immunkomplexes/ auf und es wurde eine
proliferative Nephritis mit einer Hypertrophie der Basalmembran
der Glomeruli festgestellt und es wurde eine Abnahme des Albumins im Urin der behandelten Tiere und eine
Unterdrückung der Änderung zum Positiven des rheumatischen
25 Faktors beobachtet.
| Gruppe | Befunde |
| Verabreichung der erfindungs gemäßen Verbindung* |
Fokal-Glomerulonephritxs |
| Kontrollgruppe | Diffuse und proliferative Glomeru- lonephritis zusammen mit einer Hypertrophie der Basalmembran der Glomeruli |
* Verbindung Nr. 1 = trans-4-ZS-(3',4'-Dihydroxybenzy1iden)-aminomethyl/cyclohexan-1-carbonsäure
| Gruppe | Ablagerung des Immunkomplexes auf |
Proliferation | Albumin- urie |
rheumatischer Faktor im Serum > 1 1 > |
| Verabreichung dei erfindungsgemäßei Verbindung Nr. 1 |
der Basal- dem membran Mesangium |
der Basal- des membran Mesangiums |
+ | negativ |
| Kontrolle | + + | + + | + + + | t positiv |
| +++ +++ | + + + + |
— Ί 6—
1 Beispiel 8 Behandlung von MRL/1-Mäusen
Es wurden die gleichen Tests wie in Beispiel 7 durchgeführt, wobei diesmal jedoch jeweils die folgenden erfindungsgemäßen
Verbindungen verwendet wurden:
trans~4-/N-(2',5'-Dihydroxybenzyliden)aminomethyl^cyclohexan-1-carbonsäure,
4- iß-(3',4'-Dihydroxybenzyliden)aminq7benzol-1-carbonsäure
und
N-(3',4'-Dihydroxybenzyliden)aminocapronsäure.
N-(3',4'-Dihydroxybenzyliden)aminocapronsäure.
Als Ergebnis wurde gefunden, daß jede der obengenannten Verbindungen wirksam war in bezug auf die Inhibierung
des Auftretens der proliferativen Nephritis.
Jedem einer Gruppe von 5 männlichen Kaninchen (jedes Kaninchen
hatte ein Gewicht von 2 bis 3 kg) wurde eine 1 %ige wäßrige Lösung von Rinderserumalbumin in einer wäßrigen
physiologischen Kochsalzlösung einmal am Tage in die Gehörvene kontinuierlich 3 Monate lang injiziert, um eine
künstliche Glomerulonephritis mit einer starken Albuminurie hervorzurufen.
Dem auf diese Weise behandelten Kaninchen wurde die gleiehe
erfindungsgemäße Verbindung wie in Beispiel 1, trans-4-/N-(3
*,4'-Dihydroxybenzyliden)aminomethyljcyclohexan-1-carbonsäure
in Form der gleichen wäßrigen Suspension einmal am Tage in einer täglichen Dosis von 100 mg/kg
Körpergewicht kontinuierlich 3 Tage lang oral verabreicht. Danach wurde das so behandelte Kaninchen getötet, um sein
Nierengewebe zu entnehmen und um das Nierengewebe unter dem optischen Mikroskop und dem Elektronenmikroskop und
unter Anwendung der Lumineszenz-Antikörper-Methode zu
34H049
untersuchen. Die gleiche Untersuchung wurde mit einer anderen Gruppe von 5 männlichen Kaninchen, die in ähnlicher
Weise mit Rinderserumalbumin behandelt worden waren, die jedoch nicht mit der erfindungsgemäßen Verbindung behan-
5 delt worden waren, durchgeführt.
Als Ergebnis wurde gefunden, daß bei der Gruppe der Kaninchen,
denen die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht worden war, eine Inhibierung des Auftretens der Albuminurie
und von Stickstoff in der Harnstoff-Form im Serum zusammen mit einer Inhibierung der Nierenerkrankung sowie
einer Unterdrückung der Ablagerung des Immunkomplexes auf
den Glomeruli und der proliferativen Glomerulonephritis festgestellt wurde, wie in der Tabelle III angegeben.
Befunde bei den Kaninchen, bei denen eine Glomeruloneohritis
künstlich erzeugt wurde
| Kaninchengruppe | Albumin- urie |
BUN(Stickstoff in der Harn stoff orm im Serum)(mg/dl) |
Ablagerung des Immun komplexes auf den Glomeruli |
Mesangium | Proliferation | Mesangium |
| Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung |
+ bis + | 15 bis 50 | Basa!mem bran |
+ bis + | Basalmem- bran |
- |
| Kontrolle* | ++++ bis +++ | 150 bis 200 | + bis + | + + + | + | + + |
| +++ | + + |
* Kontrolle: behandelt mit Rinderserumalbumin, jedoch nicht mit der erfindungsgemäßen
Verbindung
-19-1 Beispiel 10
Herstellung eines pharmazeutischen_Mi tjtej s
Durch gleichmäßiges Mischen der nachfolgend angegebenen Komponenten:
10 Gew.-Teile trans-4-£N- (3 ' ,4 ' -Dihydroxybenzyliden) aminomethyl/cyclohexan-i-carbonsäure,
15 Gew.-Teile schweres Magnesiumoxid und 75 Gew.-Teile Lactose
und Pulverisieren der dabei erhaltenen Mischung wurde ein pulverförmiges pharmazeutisches Mittel (Zubereitung) erhalten.
Durch Einkapseln des auf diese Weise erhaltenen pulverförmigen'pharmazeutischen
Mittels in Gelatine wurde ein eingekapseltes pharmazeutisches Mittel hergestellt.
Durch gleichmäßiges Mischen und Durchkneten der folgenden
Komponenten:
45 Gew.-Teile trans-4-/N-(2',5'-Dihydroxybenzyliden)-amino-
25 methyiycyclohexan-i-carbonsäure,
10 Gew.-Teile Stärke, 20 Gew.-Teile Lactose, 3 Gew.-Teile Polyvinylalkohol und 22 Gew.-Teile Wasser
und anschließende Verarbeitung der dabei erhaltenen durchgekneteten
Mischung zu feinen Körnchen, Trocknen der feinen Körnchen und Sieben erhielt man ein körniges pharmazeutisches
Mittel.
35 Beispiel 12
Durch Auflösen von 0,6 Gew.-Teilen Natrium-trans-4-/N-(3',4' ■
dihydroxybenzyl iden) arainoniethyl/cyclohexan-1 -carboxylat
in 99,4 Gew.-Teilen einer wäßrigen physiologischen Kochsalzlösung unter Erhitzen erhielt man eine Lösung. Durch
St.i'1 il JF.ioi'cn der dabei erhaltenen Lösung erhielt man
{·, c· in J η j ok L α on spräi >a ra t.
- ίλ - Leerseite -
Claims (5)
1. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung der Nephritis, dadurch gekennzeichnet , daß es enthält
mindestens eine Verbindung, die ausgewählt wird aus der Gruppe der Derivate der N-(Dihydroxybenzyliden)aminosäu-
25 re der allgemeinen Formel
-CH=N-R-COOH (I)
(0H)~2
worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
eine Phenylengruppe oder -ch \E/—
bedeutet, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester, sowie einen
dafür geeignete pharmazeutisch verträglichen Träger.
2. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) R
bedeutet.
3. Verfahren zur Behandlung der Nephritis, dadurch
gekennzeichnet, daß einem an Nephritis leidenden Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung verabreicht wird, die ausgewählt wird aus der Gruppe der
Derivate der N-(Dihydroxybenzyliden)aminosäure der allgemeinen Formel
gekennzeichnet, daß einem an Nephritis leidenden Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung verabreicht wird, die ausgewählt wird aus der Gruppe der
Derivate der N-(Dihydroxybenzyliden)aminosäure der allgemeinen Formel
10 (O/~~CH=N-R-C0°H (I)
worin R eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
15 eine Phenylengruppe oder -CH- \H/—
bedeutet, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ihrer pharmazeutisch verträglichen Ester.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, 20 daß in der allgemeinen Formel (I) R _CH (ü\
bedeutet.
5. Verwendung des pharmazeutischen Mittels nach Anspruch 1 oder 2 zur Behandlung der Nephritis.
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| EP0609032A1 (de) * | 1993-01-25 | 1994-08-03 | Norsk Hydro A/S | Aromatische Iminverbindungen, ihre pharmazeutische Zusammensetzung und ihre Verwendung als Inhibitoren der Proteinsynthese |
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