DE2757406A1 - 2-methoxy-benzamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

2-methoxy-benzamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2757406A1
DE2757406A1 DE19772757406 DE2757406A DE2757406A1 DE 2757406 A1 DE2757406 A1 DE 2757406A1 DE 19772757406 DE19772757406 DE 19772757406 DE 2757406 A DE2757406 A DE 2757406A DE 2757406 A1 DE2757406 A1 DE 2757406A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
general formula
trifluoromethyl
methoxy
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772757406
Other languages
English (en)
Inventor
Jean Pierre Eric Kaplan
Henry Najer
Bernard Michel Raizon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7639033A external-priority patent/FR2375167A1/fr
Priority claimed from FR7639034A external-priority patent/FR2378520A1/fr
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Publication of DE2757406A1 publication Critical patent/DE2757406A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

PA rtNTANWÄLTE TER MEER - MÖLLER .- STEINMEISTEH757406 D-SOOO München 22 D-48OO Bielefeld Triftstraße 4 SiekerwaH
Synthelabo SET 10 tM/nm
SYNTHELABO
1, avenue de Villare, Paris (Frankreich)
2-Methoxy-benzamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
(Zusatz zu Patent Patentanmeldung P 25 56 457.2)
•09826/0909
TER MEER - MÖLLER · STEiNMEISTER frYNTHELABO SET 10 Beschre ibung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine weitere Ausge staltung der Erfindung gemäe Hauptpatent
(Patentanmeldung P 25 56 457.2), d.h. 2-Methoxy-benzamidderivate und deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren« Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand des Hauptpatents (Patentanmeldung
P 25 56 457.2) sind in 5-Stellung substituierte N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxy-benzamide der allgemeinen Formel
R2
OCH3 R1
in der
R1 entweder eine Cycloalkylalkylgruppe der allgemeinen Formel
<C»2>m
oder eine Phenylalky!gruppe der allgemeinen Formel
809826/0909
TER MEER MÖLLER STEiNMEtSTtR όϊ·«ΉΕΙΑΒΟ SET
m eine ganze Zahl mit einem Wert von mindestens 2 und
höchstens 5, '" ' *'s ": *=-'·-^t rt \-. .--i; :-J(.;..: j·., ·. : A eitle geradkettig^ öde#^verzweigte Alkylenkette mit i oder 2 Kohlenstof *atoiien "und l ;!·;-,-R.ein Wasserstoff atom; 'elA Piuoratom, ein Chloitatora, ' eine Tr if luormethy l<$tiippä ?"-?Bin& Methoxygruppe oder eine *ie thy !gruppe ϊπ ■■ "==■'" ^ -:·-· ·■.···;?- ■'>.-.. ..· ■;:;[-.·■ ·:■·. ■ darstellen, % ; .
Ra ,ein Chlpratom, eine Methylsulfonylgruope oder eine
Sulfampylgruppe der allgemeinen ?ormel SO3NR5R6, in : der:. R^ und Rfi gleichartig; ?ind. und für Wasserstoff atome oder Methylgruppen stehen, und
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, mit Ausnahme der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der RV eine Be,nzylgruppe, R2 eine SOjNHj-Gruppe und R, ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun 2-M3thoxy-benzamidderivate der allgemeinen Formel (I)
'2 ΓΊ
8098 26/0909
TER MEER · MÖLLER · STEINMEISTER SYNTHELABO SET 10
in der
R1 entweder ein Chloratom
oder eine Gruppe der allgemeinen Formel SO3R6 in der Rg für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
oder eine Grupoe der allgemeinen Formel SO-NR^R,,
in der R- und R„, die gleichartig oder verschieden sein können, unabhängig voneinander für Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit "1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen,
R3 und R4 unabhängig voneinander Halogenatome, Trifluor-
methy1gruppen, Trifluormethoxygruppen, Trifluormethyl-15 thiogruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
und
R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Trifluormethylthiogruppe, eine Alkoxygruppi mit 1 bis
Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen
bedeuten, in Form der Racemate oder der optischen Isomeren, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
Der Benzylrest der erfindungsgemäßen Verbindungen kann 2 oder 3 Substituenten tragen, die vorzugsweise in den 3- und 4-Stellungen stehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetri-
30 sches Kohlenstoffatom und können daher in Form der Racemate
oder der Enantiomeren vorliegen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
809826/0909
TER MEER · MÜLLER ■ STEINMEISTER SYNTHELABO SET 10
Die erfindunosgemäßen Verbindungen stellen Arzneimittelwirkstoffe dar, die in der Humanmedizin und der Veterinärmedizin und insbesondere zur Behandlung von nervösen und psychosomatischen Erkrankungen Anwendung finden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen herstellen. So kann man beispielsweise ein substituiertes 2-Methoxy-benzoesäurehalogenid der allgemeinen Formel (I) mit einem Amin der allgemeinen Formel (III) in Form des Racemats oder des Enantiomeren
COX + I J CH - MH »_ #j\
umsetzen, wobei in den obigen allgemeinen Formeln(II) und (III) die Gruppen R1, R,, R3# R4 und R_ die oben bezüglich der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, während X für ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom oder ein Bromatom steht.
Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise bei niedriger Temperatur (-5 bis +300C) in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Ketons, und in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate .
- 10 -
8098?ß/n903
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
SYNTHtLABO SET 10
- 10 -
Eine Abänderung des Verfahrens, die dann angewandt werden kann, wenn die Gruppe R- für eine Alkylgruppe steht, besteht darin, zunächst das Amid der folgenden allgemeinen Formel (Ia)
Il
C-NH- CH,
(Ia)
OCH,
herzustellen und anschließend durch Alkylierung die Gruppe R2 an das Stickstoffatom zu binden, wobei in der obigen allgemeinen Formel (Ia) R.., R3, R. und R,. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Eine weitere Abänderung des Verfahrens besteht darin, daß man die Gruppe der folgenden Formel
-CH.
an das Stickstoffatom des heterocyclischen Kerns bindet, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
CO -
(IV)
in Form des Racemats oder des Enantiomeren mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V)
R,
/Λ-
- X
(V)
809826/0909
- 11 -
TER MEER · MÜLLER · STEINMEiSTEH SYtfTHELABO SET 10
umsetzt, wobei in den obigen allgemeinen Formeln die Gruppen R^, R,r R3, R^ und R5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für ein Chloratom oder ein Bromatom steht.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man ausgehend von dem Butyrolacton nach der in der DT-OS 25 56 457 beschriebenen Verfahrensweise.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erhält man durch Debenzylierung der erhaltenen N-Benzylverbindung und durch Kondensation des 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorids mit N-Benzyl-2-aminomethy1-pyrrolidin.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) erhält man ausgehend von substituierten Benzolen in entsprechender Heise über eine Folge von Reaktionen.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
\ CH2 X
und die zu ihrer Herstellung erforderlichen Zwischenprodukte neu, wobei in dieser allgemeinen Formel X für ein Halogenatom, und insbesondere ein Chloratom oder ein Bromatom steht.
- 12 -
809826/0909
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTEr? SVIiTHI]LABO SET 10
Die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel VI
(VI)
in der R eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine Aminomethylgruppe, eine Chlormethylgruppe, eine Carboxygruppe, eine Fluorcarbonylgruppe, eine Chlorcarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carbamoylgruppe bedeutet, sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Das nachstehende Reaktionsschema verdeutlicht die Herstellung dieser Verbindungen der allgemeinen Formel VI
80982G /0909
CO-CM
COCl
(4) I Chlorieruno
CF.
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTE.3 SY"Ilh·]LABO SET 10
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, können sie nach an sich bekannten klassischen Methoden in ihre optischen Isomeren aufgespalten werden. So versetzt man das Racemat mit einer entsprechend ausgewählten optisch aktiven Säure und trennt die in dieser Weise gebildeten Salze aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in einem geeigneten Lösungsmittel.
Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch durch stereospezifische Synthese herstellen, wie es in der deutschen Patentanmeldung P 27 35 036.3 der Anmelderin beschrieben ist. Dieses Verfahren besteht darin, auf stereospezifischem Wege eines der optischen Isomeren eines Pyrrolidins der allgemeinen Formel III herzustellen und dieses mit einem 2-Methoxy-benzoylhalogeniri zu konden-
15 sieren. Das nachstehende Beispiel 3 verdeutlicht diese Herstellungsmethode.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einer Tottoli-Vorrichtung bestimmt. Die Analysen und die IR- und NMR-Spektren bestätigen die angegebene Struktur der Verbindungen.
Beispiel 1
N- /|_1-(4-Chlor-3-trifluormethyl-benzyl) -pyrrolidin-2-ylJ
-methyl J ^-methoxy-S-sulfamoyl-benzamid und dessen Methansulfonat
= SO2NH2, R2 = H, R3 = 3 - CF3, R4 = 4-C], R5
= H J
Zu einer gerührten und am Rückfluß gehaltenen Lösung von 12,5 g (o,04 Mol) N- (Pyrrolidin-2-yl) ^-methoxy-S-sulfamoylbenzamid in 600 ml Aceton gibt man 7,5 g Kaliumcarbonat,
809826/0909 " 15 "
TERMEER-MaLLER-STEINMEISTCR οiNVHELABO SET 10
2757A06
einen Kaliumjodidkristall und dann langsam im Verlauf von 1 Stunde 9,2 g (0,04 Mol) 3-Trifluorinethyl-4-chlor-benzylchlorid in 150 ml Aceton.
Man setzt das Erhitzen zum Sieden im Rückfluß unter Rühren dann während 3 Stunden fort, filtriert in der Wärme und wäscht den Niederschlag mehrfach mit Aceton. Nach dem Verdampfen des Acetons zur Trockene überführt man das Material mit Petroläther auf eine Saugfritte, wäscht zweimal mit 150 ml Äther und saugt gut ab.
Man kristallisiert das Produkt aus Aceton um, wobei man mit Aktivkohle (Pflanzenkohle) behandelt. Man löst erneut in Aceton und gibt 5 ml konzentrierten Ammoniak und einen großen Überschuß Wasser zu. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, gut abgesaugt und bis zur Ge-
15 wichtskonstanz im Trockenschrank getrocknet.
Man kristallisiert einmal aus Methanol und einmal aus Aceton um, wäscht mit Äther und trocknet im Heizexsikkator Das erwartete Produkt schmilzt bei 197 bis 198 0C.
Methansulfonat
Zu der in Aceton gelösten Base gibt man eine stöchiometrische Menge Methansulfonsäure, wobei das gewünschte Salz ausfällt, das man absaugt, mit Äther wäscht und ans Methanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen im Heizexsikkator schmilzt das Produkt bei 214 bis 215 0C.
- 16 -
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTEH SYNTMELaBO SET 10
Beispiel 2
N- |L1-(4-Fluor-3-trifluormethyl-benzyl)-pyrrolidin-2-yl I-methylJ-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid und dessen Methansulf onat.
L R! = SO2NH2' R2 = H' R3 = 3~CF3' R4 = 4~F' R5 = H J
1. Zwischenverbindungen
1.1 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzoesäure (7), dessen Fluorid (6) und dessen Chlorid (8).
a) 3-Methyl-4-fluor-acetophenon (II)
10 Man beschickt einen 250 ml-Erlenmeyerkolben mit 36 g
(0,33 Mol) o-Fluortoluol und 18,4 g (o,14 Mol) Aluminiumchlorid. Man erhitzt auf 35 0C und gibt tropfenweise eine Lösung von 8,8 g (o,11 Mol) Acetylchlorid in 8 ml o-Fluortoluol zu. Nach beendeter Zugabe erhitzt man während 2 Stunden auf 350C, kühlt ab, hydrolysiert mit einer Eis/ Chlorwasserstoffsäure-Mischung, extrahieit mit Äther, trocknet die Ätherphase über Magnesiumsulfat, filtriert das Magensiumsulfat ab und rektifiziert die Ätherphase. Man gewinnt das überschüssige o-Fluortoluol (Kp-Q = 35°C) und erhält 4-Fluor-3-methyl-acetophenon (KPq Q1 = 68 bis 70 0C). Die Verbindung wurde bereits von BUU-HOI und JACQUIGNON (J.Chem. Soc. (1952) 4173-4175) beschrieben.
b) 3-Methyl-4-fluor-benzoesäure (3) und dessen Chlorid (4)
Man beschickt ein 10 Liter-Reaktionsgefäß, das man mit einer Eis/Salz-Mischung kühlt, mit 3 Liter Wasser, 672 g Natriumhydroxid und 1,51 kg zerstoßenem Eis. Anschließend
- 17 809826/0909
Yj po SET 1 0
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
gibt man unter heftigem Rühren bei einer Temperatur zwischen 0 und 10 "C 352 ml Brom zu. Man läßt die Temperatur auf 220C steigen und gibt im Verlauf von 15 Minuten 160 g 3-Methyl-4-fluor-acetophenon (II) zu. Dann rührt man während weiterer 4 Stunden bei etwa 24 bis 25 °C. Man zerstört das überschüssige Hypobromit mit 60 ml Natriumbisulfit und filtriert unter Bildung einer klaren Lösung.
Man extrahiert mit Äther und säuert die wäßrige Phase mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, wobei die Säure ausfällt. Man filtriert die Säure ab, wäscht sie mit Wasser, saugt sie ab und trocknet sie im Heizexsikkator bei 400C im Vakuum (F = 165 bis 167 0C). Die Verbindung wurde bereits von BUÜ-HOI und JACQUIGNON (J.Chem.Soc. (1952) 4173-4175) beschrieben.
Zu 740 ml Thionylchlorid gibt man unter Rühren 346 g der obigen Säure (3) und 3 Tropfen Pyrridin. Dann erhitzt man unter Rühren während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das überschüssige Thionylchlorid und destilliert unter vermindertem Druck, wobei man das ge-
20 wünschte Chlorid erhält (Kp17 = 129 bis 133 0C).
c) 3-Trichlormethyl-4-fluor-benzoylchlorid (5)
Zu 50 g des Säurechlorids (4) gibt man 2,7 g Phosphorpentachlorid und erhitzt unter Rühren auf 190 0C. Dann leitet man in die Lösung einen Chlorstrom ein, wobei man die Reaktion über das NMR-Spektrum verfolgt. Nachdem die Reaktion beendet ist (etwa nach 40 Stunden) destilliert man unter vermindertem Druck. Die Reaktionszeit kann durch Bestrahlen mit einer UV-Lampe verkürzt werden. (Kpn 1 =84 0C).
- 18 -
Β09826Ό909
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTLR SYNfHELABO SET 10
d) 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzoylfluorid (6)
Zu 12,5 g des Säurechlorids (5) gibt man 13 g Antimontrifluorid und erhitzt unter Rühren auf 70 0C. Bei dieser Temperatur gibt man 4 bis 5 Tropfen Antimonpentachlorid zu und erhitzt das Heizbad schnell auf 220 bis 230 0C, wobei iuan das Säurefluorid abdestillieren läßt (Kp18 = 57-60 0C)
e) 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzoesäure (7)
Man gibt 10 g des Fluorids (6) zu 150 ml Wasser. Es bildet sich ein Niederschlag, den man mit Hilfe einer Fritte abfiltriert und mit Wasser wäscht. Den Niederschlag rührt man während 1 Stunde in 20 prozentiger Natriumhydroxidlösung und erhält durch Ansäuern mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure die gewünschte Säure (7).
Das ein öl enthaltende Filtrat wird während 1 Stunde mit überschüssigem Natriumhydroxid gerührt. Durch Ansäuern erhält man erneut die 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzoesäure (7). (F = 115 - 116 0C).
Die 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzoesäure Vann auch ausgehend von dem Nitril (13) hergestellt werden, was weiter unten erläutert werden wird.
f) 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzoylchlorid (8)
Unter Rühren erhitzt man 1,4 g (0,67 Mol) der Säure (7) mit 2 ml Thionylchlorid und einem Tropfen Pyridin während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man das überschüssige Thionylchlorid und löst den Rückstand in Äther. Man filtriert, verdampft den Äther und destilliert unter vermindertem Druck im Kugelofen (four ä" boules) (Kp, = 80 - 90 0C) .
- 19 -
809826/0909
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTEn SYNTHELABO SET 10
2757A06
1.2 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzamid (12)
Man gibt das rohe Säurechlorid (8) zu einer gerührten Lösung von konzentriertem Ammoniak. Man rührt wahrend 1 1/2 Stunden und läßt dann über Nacht stehen. Anschließend gibt man 100 ml Hasser zu und zieht das überschüssige Ammoniak im Vakuum ab. Dann filtriert man über einer Fritte, löst das Amid erneut in Äther, trocknet über Magnesiumfulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man kristallisiert zweimal aus PetrolSther, der 15% Äther enthält, um. Man trocknet im Trockenschrank bei 60 0C. (F · 87 - 88 0C).
Man kann in gleicher Heise das Amid (12) ausgehend von 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzoylfluorid herstellen.
Das Amid kann man auch ausgehend von dem Nitril (13) bilden, wie es nachstehend erläutert werden wird.
1.3 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzylamin (15)
Zu 1,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Äther gibt man unter Rühren langsam 2,5 c des in 25 ml wasserfreiem Äther gelösten Amids (12), wobei man ein schwaches Rückflußsieden erreicht. Dann erhitzt man während 4 Stunden unter Rühren zum Sieden am Rückfluß und läßt anschließend über Nacht stehen. Nach dem Abkühlen mit einem Eiswasserbad hydrolysiert man durch Zugabe einer überschüssigen 10 prozentigen Kaliumnatriumtartratlösung.
Man filtriert mit Hilfe einer Fritte, spült den Niederschlag mit Äther und trocknet die Ätherphase über Magnesiumsulfat. Man filtriert, verdampft den Äther und destilliert unter vermindertem Druck. (Kp3 =101 0C).
Das Hydrochlorid schmilzt bei 185 bis 187 °C.
809826/0909
TER MEER ■ MÜLLER · STEINMEISTER SiUTnE^ABO SET 10
Man kann diese Verbindung auch ausgehend von dem Nitril (13) durch Hydrieren über Raney-Nickel herstellen.
1.4 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzonitril (13)
Man beschickt einen 50 ml-Erlenmeyer-Schliffkolben, der 5 mit einem Destillationsvorstoß und einem Vorlagekolben
ausgerüstet ist, mit 2 g 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzamid und 2 g Phosphorpentoxid. Man rührt und erhitzt auf 1600C, welche Temperatur man während 10 Minuten aufrechterhält.
Dann destilliert man das Produkt in einem schwachen Vakuum ab, wobei man 1,7 g des Produkts erhält, das sofort
kristallisiert. (F = 67 - 68 0C).
1.5 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzaldehyd (14)
Zu 6,2 g des Säurechlorids (8) in 70 ml wasserfreiem Xylol gibt man unter Rühren 1,2 g 5 % Palladium-auf-Bariumsulfat und 0,7 ml geschwefeltes Chinolin (quinoleine soufree) zu. Man erhitzt zum Sieden am Rückfluß und leitet einen
schnellen Wasserstoffstrom in die Mischung ein. Man steuert die Chlorwasserstoff-Freisetzung mit Hilfe einer Falle und durch Neutralisieren mit (27 ml) 1n Natriumhydroxidlösung.
Nach einer Reaktion von etwa 4 Stunden kühlt man ab, gibt
Aktivkohle (Pflanzenkohle) zu und filtriert über einer Fritte. Anschließend rührt man das Filtrat mit 70 ml Natriumbisulfit und läßt über Nacht stehen. Man filtriert die Bisulfitkombination über einer Fritte und wäscht mit viel Äther. Man
trocknet im Exsikkator Dann gießt man das Material in eine
Mischung aus 30 g Eis und 7 ml konzentrierter Schwefelsäure, rührt während 15 Minuten, extrahiert mit Äther,
trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, dampft zur Trockne ein und destilliert unter vermindertem Druck.
30 (Kp. K = 55 bis 60 0C).
- 21 -
809826/0909
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTEfR 3YIITHELAB0 SET 10
1.6 1-Hydroxyroethyl-3-trifluonnethyl-4-fluor-benzol (10)
1. Methode:
Zu 17,7 g des Aldehyds (14) in 100 ml Alkohol gibt man unter Rühren und unter Kühlung mit einem Eiswasserbad im Verlaufe von etwa 10 Minuten 5 g Natriumboranat (NaBH4). Dann rührt man während 1 Stunde bei Raumtemperatur und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein (bei einer Badtemperatur von 500C). Man hydrolysiert den Rückstand mit eisgekühltem Wasser und säuert mit 10 prozentiger Chlorwasserstoffsäure an. Dann extrahiert man mit Äther, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft in Äther, wobei man ein dünnschichtchromatografisch reines öl erhält.
2. Methode:
Zu 0,55 g Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) in 25 ml wasserfreiem Äther gibt man unter Rühren in der Weise, daß sich ein schwaches Sieden am Rückfluß ergibt, 1,7g des Esters (9) in 10 ml Äther. Dann erhitzt man unter Rühren während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen hydro lysiert man mit überschüssiger verdünnter Natriumhydroxid lösung, filtriert den Niederschlag mit Hilfe einer Fritte ab und wäscht mit Äther. Man trocknet die Ätherphase über Magnesiumsulfat, filtriert, verdampft den Äther und destilliert den Alkohol (10) unter vermindertem Druck.
25 (Kp0 1 = 80 bis 85 0C).
1.7 1-Chlormethyl-3-trifluormethyl-4-fluor-benzol (11)
Zu einer am Rückfluß gerührten Lösung von 17,7 g des Alkohols (10) in 120 ml Benzol gibt man 25 ml Thionylchlorid.
Dann erhitzt man unter Rühren bis zur vollständigen Umsetzung (die man dünnschichtchromatografisch! Siliciumdioxid/ CH3Cl2 verfolgt) zum Sieden am Rückfluß, was etwa 70 Stunden dauert,(wobei man von Zeit zu Zeit alternativ einen
- 22 -
809826/0909
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER ,SYNTHELABO SET 10
Tropfen Pyridin oder einen Tropfen DimethyIformamid zusetzt) . Man verdampft das Benzol und destilliert unter vermindertem Druck. (Kp- = 71 0C).
1.8 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzoesäureäthylester (9)
Man gibt 2 g des Säurechlorids (8) zu 50 ml am Rückfluß gerührten absolutem Alkohol. Man erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, dampft dann bei Atmosphärendruck zur Trockene ein und destilliert unter vermindertem Druck im Kugelofen. (Kp. 0 = 85 bis 90 0C).
10 2. Herstellung der Titelverbindung (I)
Man setzt unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen N-(Pyrrolidin-2-yl)-methyl-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid und 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzylchlorid um. Man erhält die Titelverbindung (F = 188 bis 189 0C). Das Methansulfonat schmilzt bei 233 bis 234 0C.
Beispiel 3
N- ||_1- (3-Trif luormethyl-4-f luor-benzyl) -pyrrolidin-2-ylJ-methyl\ -2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid (R) (+) und dessen Methansulfonat (R) (-).
[ R1 = SO2NH2, R2 = H, R3 = 3-CF3, R4 = 4-F, R5 = H J 1. Stereospezifische Totalsynthese
Gemäß dem folgenden Reaktionsschema
809826/0909
SYNTHKLAJIO SET 10
809826/0909
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER 3YHTHELABO SET 10
Stufe 1:
1- (3-Trifluormethyl-4-f luor-benzyl) ^-oxo-pyrrolidin-S-carbonsäure (R) (-)
Man beschickt einen Erlenmeyerkolben mit 27,6 g (0,187 Mol) Glutaminsäure (R) und 187 ml 2n Natriumhydroxidlösung. Unter einem Stickstoffstrom gibt man dann tropfenweise 26 g (o,187 Mol) 4-Fluor-3-trifluormethyl-benzaldehyd in Methanol zu. Man rührt einen Tag bei Raumtemperatur und läßt dann über Nacht stehen.
Man hydriert die Lösung unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur unter Verwendung von Palladium/Kohlenstoff als Katalysator. Nachdem das theoretische Wasserstoffvolumen absorbiert ist, filtriert man den Katalysator ab und verdampft das Methanol. Man gewinnt die wäßrige Lösung und
15 extrahiert mit Äther. Zu der wäßrigen Lösung gibt man 1n Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 4.
Man filtriert den ausgefallenen weißen Feststoff ab, bringt ihn in Wasser ein und stellt auf einen pH-Wert von 2,5. Dann erhitzt man während 2 Stunden auf 100 0C und läßt
20 dann abkühlen, wobei das Produkt auskristallisiert. Man
filtriert das Produkt ab, löst es in Chloroform und trocknet die Lösung über Magnesiumsulfat. Man engt die organische Phase ein und erhält ein öl, das man aus Cyclohexan kristallisiert. Man saugt ab, trocknet und erhält das ge-
25 wünschte Produkt, das bei 100 bis 101 0C schmilzt.
Die IR- und NMR-Spektren bestätigen die angegebene Struktur.
25 r η
=-41,8° Lc= 2,Dimethylformamid J 365
- 25 -
809826/0909
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
SYNTHELABC SET 10
- 25 -
Das Reaktionsschema der Stufe 1 ist das folgende:
HOOC
COOH
(R)
HOOC
Pd/C
(R)
» H cyclisierte β - - 'COOH lSaure
(R)
Es wird lediglich das Endprodukt, d.h. die gewünschte Säure, isoliert.
Stufe 2:
1-(3-Trifluormethyl-4-fluor-benzyl) -^-oxo-pyrrolidin-S-carbonsäuremethylester (R) (+)
Man beschickt einen Erlenmeyerkolben mit 40 g (0,131 Mol) 1-(4-Fluor-3-Triflourmethyl-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-5-carbonsäure (R) und 100 ml Methanol. Man erhitzt auf 40 0C und gibt tropfenweise 18,7 g (o,157 Mol) Thionylchlorid zu. Dann erhitzt man während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man dampft zur Trockene ein und erhält einen öligen Rückstand, den man destilliert (Kpn K = 130 0C).
Das abdestillierte Ul kristallisiert bei Raumtemperatur (F = 60,5 bis 61 0C).
I o( I = + 20,3° (_ c = 2, Dimethylformamid.J
Das NMR-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur.
- 26 -
809826/0909
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER SYmTOLARO RET 10
Stufe 3:
1-(3-Trifluormethyl-4-fluor-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-5-carboxamid (R) (-)
Man beschickt einen 1 Liter-Erlenmeyerkolben mit 400 ml Methanol und sättigt die Lösung in Ammoniak, währenddem man mit Eis kühlt. Dann gibt man 35,8 g (0,112 Mol) 1-(3-Trifluormethyl-4-fluor-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-S-carbonsäuremethylester (R) zu und rührt während 8 Stunden bei Raumtemperatur. Dann dampft zur Trockene ein und gewinnt einen Feststoff, den man aus Aceton umkristallisiert, (F = 204,5 bis 205 0C).
-25 365
= 209,5° |_c = 2, Dimethylformamid J Das NMR-Spektrum bestätigt die angegebene Struktur.
Stufe 4:
15 1- (3-Trifluormethyl-4-fluor-benzyl)-2-aminomethylpyrrolidin (R)
Man beschickt einen Erlenmeyerkolben mit 300 ml wasserfreiem Äther und gibt unter einem Stickstoffstrom 12,5 g (0,328 Mol) Lithiumaluminiumhydrid zu. Anschließend gibt man 25 g (0,0821 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Amids in Form von kleinen Portionen zu und erhitzt dann während 16 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man hydrolysiert mit einer 10 prozentigen Kaliumnatriumtartratlösung, filtriert den Feststoff ab und wäscht ihn mit Äther. Man vereinigt die Ätherphasen, dampft ein und erhält ein öl, das man destilliert (KpQ Q5 = 88°C).
Die IR-und NMR-Spektren bestätigen die angegebene Struktur,
- 27 -
809826/0909
TER MEER · MÖLLER · STEINMEISTER SYNTKELAEO S2T 10
Stufe 5:
N- |[_1-(3-Trifluormethyl-4-fluor-benzyl) -pyrrolidin-2-ylJ-
methyl j-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid (R) und dessen Methansulfonat (R)
Man beschickt einen Erlenmeyerkolben mit 13 g (0,054 MoI) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Amins, 7,5 g (0,54 Mol) Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton. Unter Abkühlen (t <10°C ) und unter einem Stickstoffstrom gibt man tropfenweise 13,4 g (0,054 Mol) 2-Methoxy-5-sulfamoyl benzoesäurechlorid in Aceton zu. Man rührt während 2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann dampft man zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Wasser und Äther auf und filtriert die unlöslichen Anteile ab. Man löst die unlöslichen Materialien in Chloroform, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft zur Trockne ein und erhält die gewünschte Verbindung, die man aus einer Isopropyläther/Isopropylalkohol-Mischung umkristallisiert.
Nach der Elution des auf eine mit Siliciumdioxid gefüllte Säule aufgetragenen Materials mit Äthylacetat und dem Eindampfen erhält man einen Feststoff, den man aus einer Isopropylather/Isopropylalkohol-Mischung umkristallisiert (F = 144 bis 145 eC)
-j25
β + 82° (c * 0,6, Dimethylformamid) '-» D
Methansulfonat
Man beschickt einen Erlenmeyerkolben mit 2,6 g (0,0053 Mol) der Base in Aceton und gibt 0,5 g (0,0053 Mol) zu Methansulf onsäure zu. Nach einigen Minuten fällt das Salz aus, das man mit Aceton wäscht und trocknet (F » 182,5 - 183 0C)
25 - -21,8° (c-0,5 Dimethylformamid) D
809826/0909 " 28
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER SYNTHELABO SET 10
2. Kondensation
Stufe 1:
N-|_Pyrrolidin-2-yl-methyl J-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid und dessen Hydrochlorid (R) (-)
5 Man debenzyliert N-|_ (1-Benzyl-pyrrolidin-2-yl) -methylj-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid (R) (+)
Γ Ί25
(F = 164,50C , L °UD " + 97'5 (°/5 Dimethylformamid)),
das man durch stereospezifische Synthese ausgehend von 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoesäurechlorid und 1-Benzyl-2-aminomethyl-pyrrolidin (R) (+) oder durch Aufspaltung des racemischen N-[_ (1 -Benzyl-pyrrolidin-2-yl) -methylJ-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamids mit Hilfe von D-Dibenzoylweinsäure in die optischen Isomeren erhalten hat.
Hierzu beschickt man einen 1 Liter-Autoklaven mit 34,8 g der benzylierten Verbindung, 800 cm Essigsäure und 7,5 g 10 % Palladium-Kohlenstoff. Man führt die Hydrierung bei
2
einem Druck von 90 kg/cm während 12 Stunden bei 100 0C
durch, saugt dann den Katalysator ab und verdampft die Essigsäure. Den viskosen Rückstand nimmt man mit Äthanol auf und gibt unter Rühren einen Überschuß alkoholischen Chlorwasserstoffs zu. Es kristallisiert sehr schnell ein weißer Feststoff aus. Nach dem Rühren unter Erwärmen und dem Abkühlen saugt man den Feststoff ab und trocknet ihn. Man kristallisiert ihn aus Äthanol und wenig Methanol
25 am Rückfluß um und saugt einen weißen Feststoff ab (F = 181 bis 183 0C).
25
= - 36,76° (c =0,5Dimethy1formamid).
- 29 -
80982G/0909
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER SYNTHELAHO SET 10
Stufe 2:
Ν-/Γΐ-(4-
Fluor-3-trifluormethyl-benzyl)-pyrrolidin
-2-yl]
-methyl \ -2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid (R) (+) und dessen Methansulfonat (R) (-)
1. Man beschickt einen Erlenmeyerkolben mit 42,8 g (0,136 Mol) N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid (R) (-), 18,8 g (0,136 Mol) Kaliumcarbonat, einigen Kristallen Kaliumjodid und Acetonitril. Man gibt tropfenweise 29,1 g (0,136 Mol) 3-Trifluormethyl-4-fluor-benzylchlorid zu und erhitzt während 8 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man dampft zur Trockene ein, nimmt mit einer Wasser/Äther-Mischung auf, filtriert das Produkt ab, löst es in Chloroform, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft die organische Phase ein. Man gewinnt einen Feststoff, den man aus einer Xther/Isopropylalkohol-Mischung umkristallisiert (F = 148,5 bis 149 0C)
ι- η 25
[_°(J = +81,8° (c =1, Dimethyl formamid) D
2. Man beschickt einen Erlenmeyerkolben nit 57,3 g (0,117 Mol) der in Aceton gelösten Base und gibt 11,25 g (0,117 Mol) Methansulfonsäure in Aceton zu. Es fällt ein weißer Feststoff aus, den man abfiltriert und trocknet (F = 182,5 bis 183,5 0C).
-25
<J = - 23,1 ° (c = 1, Dimethylformamid) D
Beispiel 4
N- i [_1-(3,4-Dichlor-benzyl)-pyrrolidin-2-ylJ-methyli
2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid und dessen Methansulfonat.
SO2NH2, R2 = H, R3 = 3-Cl, R4 = 4-Cl, R5 - H J
- 30 -
809826/0909
TER MEER ■ MÜLLER · STEINMEISTER ^YNVHELAOO 3ET 10
Man erhält die Base durch Umsetzen von im Handel erhältlichem 3-Dichlor-benzylchlorid mit N-[_ (Pyrrolidin-2-yl) -methylJ^-methoxy-S-sulfamoyl-benzamid, wobei man in Aceton und in Gegenwart von Kaliumcarbonat arbeitet.
Zu einer am Rückfluß gerührten Suspension von 12,5 g (0,04 Mol) N-[_(Pyrrolidin-2-yl) -methylJ-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid in 600 ml Aceton, die 7,5 g Kaliumcarbonat und einen Kaliumjodidkristall enthält, gibt man im Verlaufe von 2 Stunden und 30 Minuten eine Lösung von 8g 3,4-Dichlor-benzylchlorid in 200 ml Aceton. Man erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, filtriert in der Wärme und wäscht den Niederschlag mit siedendem Aceton. Man dampft zur Trockene ein und überführt den Rückstand mit Petroläther auf eine Fritte. Man wäscht mit Petroläther und trocknet im Trockenschrank. Dann löst man den Niederschlag in 350 ml Aceton und 75 ml konzentriertem Ammoniak. Man behandelt mit Aktivkhole (Pflanzenkohle) , filtriert und engt auf etwa 250 ml ein. Dann bringt man das Volumen mit Wasser auf 1200 ml, wobei das Produkt aus-
20 fällt, das man mit einer Fritte abfiltriert, mit
Wasser wäscht, absaugt und im Trockenschrank trocknet.
Man löst das Produkt in 450 ml siedendem Alkohol, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt auf ein Volumen von 200 ml ein. Das auskristallisierte Produkt wird auf einer Fritte abfiltriert, mit Alkohol und Äther gewaschen, abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. (F = 180 bis 181 0C).
Methansulfonat
Zu 7,6 g der in 600 ml Chloroform und 50 ml Methanol 30 gelösten Base gibt man 1,6 g Methansulfonsäure, wobei
- 31 -
809826/0909
TER MEER · MÖLLER · STEINMEISTER SYNTHELASO SET 10
das gewünschte Salz auskristallisiert, das man mit Hilfe einer Fritte abfiltriert, absaugt und im Trockenschrank trocknet. Man kristallisiert aus Methanol um, wäscht mit Äther, saugt ab und trocknet im Heizexsikkator (F = 201 bis 202 0C).
Tn der folgenden Tabelle I sind nähere Einzelheiten der gemäß den Beispielen hergestellten Verbindungen aufgeführt .
- 32 -
909826/0909
TABEXIiE I
Verbinduna No. Beispiel Rl R2 3 R3 4 R4 R5 Schmelzpunkte (0C) - 8
1 1 SO2NH2 H - CF - Cl H Base F = 197 - 5
ο
-Λ		 3 4 itethansulfonat
F = 214		 - 4
3D
NJ
CD 		2 2 SO2NH2 H 3 -CF3 4 - F H Methansulfonat
F = 23 3		 5-183
O 3
(R) (-)		 3 SO2NH2 H 3 - CF3 4 - F H Methansul fcaiat
F = 182,		 - 181
4 4 SO2NH2 H - ei - ei H Base F = 180 - 202
Methansulfonat
F = 201
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER SWIhELABU SiLT 10
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologischen Untersuchungen unterworfen, um ihre interessanten nsychotropen Eigenschaften festzustellen.Die Verbindungen wurden in Form ihrer Methansulfonate verabreicht.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an männlichen Mäusen des Stammes Swiss CD 1 mit einem mittleren Gewicht von 20g untersucht.
Die neuropharmakologische Wirkung wurde mit Hilfe der folgenden Untersuchungsmethoden ermittelt:
1) Antagonismus gegen die mit Apomorphin an männlichen Mäusen des Stammes Swiss CD1 mit einem mittleren Gewicht von 20g verursachten Krampfbewegungen nach der Methode von A. Puech (Europ. J. Pharmacol. 36/ (1976) 439) und
2) Kataleptische Wirkung an männlichen Ratten des Stammes Sprague Dawley (Charles River) mit einem Gewicht von 130g, nach der Methode von Tedeschi und Coll. (Arch. Intern. Pharmacodyn. 122, (1959) 129) (die Wirkung weist auf eventuelle neurologische Störungen extrapyramidalen Ursprungs beim Menschen hin).
Die bei beiden Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse sind als aktive Dosis 50 % (DA50) angegeben.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.
- 34 -
809826/0909
TABELLE II
ro σ>
CO (0
Untersuchte
Verbindungen		 Akute
Toxizität,
Maus
DL 50 (mg/kg)
ip		 Antagonismus de
ADomorphin an fl
sachten Krampfb
DA 50 (mg/k<
ip		 r durch
ilusen verur-
ewegungen
J)
po		 Kataleptischf
Ratte
DA 50 (r.i
ip
i Wirkung
g/kg )
po
2 >2000 48 35 > 600 Z^ 1000
1 >2000 ^>100 70 35» 300
4 925 65 ;> 400
3 460 7 14 > 200
Sulpiride 170 20 100 > 100
-ο cn -j
cn
TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER
SYNTHELABO SET 10
- 35 -
Die oben aufgeführten Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer neuroleptischen Wirkungen und ihrer Freiheit von Nebenwirkungen zur Behandlung von verschiedenen psychosomatischen Krankheitszuständen geeignet sind, wie zur Behandlung von Magen-Zwölffingerdarm-Geschwüren, der Migräne, Schwindelzuständen, depressiven und psychischen Störungen, insbesondere die mit dem Altern verbundenen, und insbesondere, in höheren Dosierungen, zur Behandlung von Psychosen.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze als Wirkstoffe in Kombination mit jenen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthalten, die für die Verabreichung dieser Wirkstoffe auf oralem, endorektalem oder parenteralem Wege geeignet sind. Diese pharmazeutischen Zubereitungen können weitere Arzneimittelsubstanzen enthalten, mit denen die Verbindungen der allgemeinen Formel I pharmazeutisch und therapeutisch verträglich sind.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in beliebigen pharmazeutischen Formen vorliegen, die auf oralem, endorektalem oder parenteralem Wege gegeben werden können. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe erstreckt sich von 5 bis 300 mg.
809826/090*

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    in der R5
    entweder ein Chloratom
    oder eine Gruppe der allgemeinen Formel SO2Rg
    in der Rg für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
    oder eine Gruppe der allgemeinen Formel SO0NR-R0
    ί /ο
    in der R- und Rg, die gleichartig oder verschieden sein können, unabhängig voneinander für Hasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
    ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    und R4 unabhängig voneinander Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Trifluormethoxygruppen, Trifluormethylthiogruppen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
    c ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Trifluormethylthiogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
    ORIGINAL INSPECTED
    909*26/0901
    TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTER SVNTHELABO SET 10
    bedeuten, in Form der Racemate oder der optischen Isomeren, sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Gruppe R1 eine Gruppe der Formel SO2NH3,
    R2 ein Wasserstoffatom,
    R3 eine Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom in
    der 3-Stellung,
    R4 ein Fluoratom oder ein Chloratom in der 4-Stellung
    und
    R5 ein Wasserstoffatom bedeuten.
    3. N-JlI-(4-Chlor-3-trifluormethyl-benzyl)-pyrrolidin-2-ylJ-
    methyly -2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid und dessen Methansulfonat.
    l-(4-Fluor-3-trifluormethyl-benzyl)-pyrrolidin-2-ylJ-
    methylJ-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid und dessen Methansulfonat.
    . N- i}1! - (4-Fluor-3-trif luormethyl-benzyl) -pyrrolidin-2-ylJ-methyl }-2-njethoxy-5-sulfamoyl-benzamid (R) (+)-Isomeres und dessen Methansulfonat (R) (-)-Isomeres.
    6. N-1[i-(3,4-Dichlor-benzyl)-pyrrolidin-2-ylJ-methyl) -2- -methoxy-5-sulfamoyl-benzamid und dessen Methansulfonat.
    7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Methoxy-benzoylhalogenid der allgemeinen Formel
    R1
    (ID
    COX
    I0S826/0909
    TER MEER - MÜLLER . STE.NMEISTER «YNTHELABO SET 10
    mit einem Amin der allgemeinen Formel
    in Form des Racemats oder des Enantiomeren umsetzt, wobei die Gruppen R1, R3, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X für ein Halogenatom steht,
    und gewünschtenfalls, wenn R2 für ein Wasserstoffatom steht, durch Alkylieren des erhaltenen Derivats die entsprechenden Alkylderivate bildet.
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzamid der allgemeinen Formel
    ?1 (IV)
    JI-CO - NR2 - CH2 ~\ N '
    OCH3
    in Form des Racemats oder des Enantiomeren mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    73 (V)
    ^—CH2 - X
    umsetzt,
    wobei die Gruppen R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzen und X für ein Chloratom oder ein Bromatom steht.
    809876/0909
    TER MEER · MÜLLER · STEINMEISTCR 3YNTHELAB0 SET 10
    9. Arzneimittel', d a d u r c h ge ken η ζ er c h η e t, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 neben üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen enthält.
    10. Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der R eine Cyanogruppe, eine Formylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine Aminomethylgruppe, eine Chlormethylgruppe, eine Carboxygruppe, eine Fluorcarbonylgruppe, eine Chlorcarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Carbamoy!gruppe bedeutet.
    ORIGINAL INSPECTED
    809826/0909
DE19772757406 1976-12-24 1977-12-22 2-methoxy-benzamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2757406A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7639033A FR2375167A1 (fr) 1976-12-24 1976-12-24 Derives de trifluoromethyl-3 benzene
FR7639034A FR2378520A1 (fr) 1976-12-24 1976-12-24 Derives de methoxy-2 benzamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2757406A1 true DE2757406A1 (de) 1978-06-29

Family

ID=26219761

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772757406 Withdrawn DE2757406A1 (de) 1976-12-24 1977-12-22 2-methoxy-benzamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JPS5382771A (de)
AU (1) AU3192177A (de)
DE (1) DE2757406A1 (de)
DK (1) DK575877A (de)
ES (1) ES465366A2 (de)
FI (1) FI773911A (de)
GB (1) GB1556566A (de)
GR (1) GR66082B (de)
IL (1) IL53680A0 (de)
LU (1) LU78773A1 (de)
NL (1) NL7714301A (de)
NO (1) NO774402L (de)
NZ (1) NZ186075A (de)
SE (1) SE7714659L (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0034731A2 (de) * 1980-02-15 1981-09-02 Bayer Ag Trifluormethylbenzylester, ihre Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Schädlingsbekämpfungsmitteln

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1157884A (en) * 1980-04-16 1983-11-29 Byron R. Cotter Process for the preparation of trifluoromethylbenzoyl halides

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0034731A2 (de) * 1980-02-15 1981-09-02 Bayer Ag Trifluormethylbenzylester, ihre Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Schädlingsbekämpfungsmitteln
EP0034731B1 (de) * 1980-02-15 1985-10-30 Bayer Ag Trifluormethylbenzylester, ihre Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung in Schädlingsbekämpfungsmitteln

Also Published As

Publication number Publication date
NL7714301A (nl) 1978-06-27
AU3192177A (en) 1979-06-28
NZ186075A (en) 1979-11-01
SE7714659L (sv) 1978-06-25
DK575877A (da) 1978-06-25
FI773911A (fi) 1978-06-25
JPS5382771A (en) 1978-07-21
IL53680A0 (en) 1978-03-10
ES465366A2 (es) 1978-09-16
GR66082B (de) 1981-01-15
NO774402L (no) 1978-06-27
LU78773A1 (fr) 1979-07-20
GB1556566A (en) 1979-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3324034C2 (de)
DD273833A5 (de) N 9 - cyclopentylsubstituierte adeninderivate
DE2634288B2 (de)
DD202152A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten
DE2635516C3 (de) Neue Derivate des Thiazolo[3,4-b]isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
DE2234651A1 (de) Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu acetoxyessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DD142048A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten 2-phenylimino-imidazolidinen
DE69002338T2 (de) Pyrrolidin-Derivate und ihre pharmazeutische Verwendung.
EP0155903B1 (de) Indolophenanthridine, ihre Herstellung und Verwendung
DD147110A5 (de) Verfahren zur herstellung von 9-eckige klammer auf 3-(3.5-cis-dimethylpiperazino)-propyl eckige klammer zu-carbazol und dessen salzen
DE2623314C2 (de) 1-Aryloxy-2-Hydroxy-3-aminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2308883C3 (de) 2-Phenylamino-thienylmethyl-imidazoline-(2), Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltene Arzneimittel
DE2757406A1 (de) 2-methoxy-benzamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2748466A1 (de) 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindine
DE3305495A1 (de) Piperazin- und homopiperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2928219A1 (de) Optisch aktive oder racemische 10-brom-14-oxo-e-homoeburnanderivate, 1-alkyl-9-bromhexahydroindolochinoliziniumderivate, 1-alkyl-1-(2&#39;-alkoxycarbonylaethyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizin- bzw. 1-alkyl-1 -(2&#39;-carboxyaethyl)-9-brom-1,2,3,4,6,7, 12,12b-octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizinderivate und 5-bromtryptamin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zur herstellung derselben und von optisch aktiven oder racemischen 10-bromvincaminsaeureesterderivaten und optisch aktive oder racemische 10-bromvincaminsaeureesterderivate sowie erstere oder letztere enthaltende arzneimittel
EP0266308A1 (de) Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate
EP0085893B1 (de) Pyridobenzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69015208T2 (de) Glutamin- und asparginsäurederivate mit antigastrinwirkung und verfahren zu deren herstellung.
DE2735589A1 (de) 1-phenyl-1-methoxy-2-amino-aethan- derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE69016378T2 (de) Substituierte Benzothiazolinone, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammenstellungen.
DE2720915C2 (de) N&amp;darr;1&amp;darr;-Acyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropane und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff
DE2521519A1 (de) Substituierte 9,10-dihydroanthracen- 9,10-imine und heterocyclische (aza) analoge davon und verfahren zur herstellung dieser verbindungen
CH535767A (de) Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenäthylpiperidinderivate
DE1643265C3 (de) Kernsubstituierte 2-Aminomethylbenzhydrole, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination