CH497898A

CH497898A - Verfahren zur Herstellung wässriger Lösungen von praktisch wasserunlöslichen Phenoxyessigsäureamiden

Info

Publication number: CH497898A
Application number: CH1146062A
Authority: CH
Inventors: Werner Dr Scholtan
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1961-10-31
Filing date: 1962-09-28
Publication date: 1970-10-31
Also published as: BR6243886D0; NL284933A; NL145144B; BE624258A; DE1182388B; GB941694A

Description


  
 



   Verfahren zur Herstellung wässriger Lösungen von praktisch wasserunlöslichen Phenoxyessigsäureamiden
Aryloxyessigsäurealkylamide besitzen hypnotische und narkotische Eigenschaften. Sie stellen insbesondere intravenös anwendbare Narkotika dar, die sich durch kurze Wirksamkeit und, gegenüber den für diesen Zweck bisher ausschliesslich verwendeten Barbitursäurederivaten, durch einen sehr schnellen Wirkungsabfall und durch das Fehlen des sogenannten  overhang  auszeichnen.



   Es handelt sich um destillierbare, meist ölige, in Wasser fast unlösliche Verbindungen. Von den bekannten, narkotisch wirksamen Aryloxyessigsäureamiden seien beispielsweise folgende genannt:
2-Methoxy- und   2-Sithoxy-4-allyl-       phenoxyessigs äure-N,N-diäthylamid,
2-Methoxy-4-n-propylphenoxyessigsäure-   
N,N-diäthylamid,
2-Methoxy-4-propenylphenoxyessigsäure
N,N-diäthylamid,    2-Äthoxy-4-( 1 -hydroxy-n-propyl)- phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid,
2-Äthoxy-4-acetylphenoxyessigsäure-   
N,N-diäthylamid,    2-Methoxy-4-X9' 2'-buten-3'-onyl)- phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid,   
3   -Methoxy-4-N'N-diäthyl-carbamidomethoxy-    phenylessigsäureäthyl-,

   -n-propyl- und  -allylester,
3 -Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy benzoesäureäthyl- und -n-propylester und    2-Methoxy-4-allylphenoxyessigsäure-
N-äthyl-N-äthoxyamid.   



   Die Herstellung wässriger, zur intravenösen Injektion geeigneter Lösungen dieser Stoffe, wie sie zur Anwendung als Narkotika benötigt werden, gelingt nur unter Verwendung von Lösungsvermittlern. Als solche wurden bisher z. B. Propylenglykol, Butylenglykol, Natriumsalicylat, Natriumbenzoat, Natriumhippurat, Cyclohexylsalicylat, Kresotinate, wasserlösliche Salze von Gallensäuren, von a-Naphthylessigsäure sowie Gemische derartiger Salze verwendet. Die so hergestellten Lösungen reizen die Venenwand jedoch sehr stark. Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass der Wirkstoff beim Verdünnen mit Wasser oder mit Serum sofort in Form von Tröpfchen ausgeschieden wird.



   Man hat weiter versucht, an Stelle von Lösungen Emulsionen der genannten Aryloxyessigsäureamide in Wasser anzuwenden. Derartige Emulsionen zeigen zwar eine gute Venenverträglichkeit, ihre technische Herstellung ist jedoch nicht einfach, da an eine intravenöse injizierbare Emulsion sehr hohe Anforderungen in bezug auf die Haltbarkeit gestellt werden. Die Emulsion muss sterilisierbar sein, und der Durchmesser der grössten enthaltenen Teilchen darf nicht über 5   u    liegen. Auch während der gesamten Lagerzeit darf diese Teilchengrösse nicht überschritten werden, da bei der Injektion eine durch grössere Teilchen hervorgerufene Verstopfung der feinen Arteriolen zu Ölembolien führen kann.



   Es wurde nun gefunden, dass die Verwendung von gut wasserlöslichen, nichtionogenen, oberflächenaktiven Stoffen, wie Zuckerestern, oder von   Athylenoxydderi-    vaten von Fettsäuren, Fettalkoholen, fetten Ölen und Fettsäureestern des Sorbitans als Lösungsvermittler zu örtlich und allgemein gut verträglichen, zur intravenösen Injektion geeigneten wässrigen Lösungen der genannten, narkotisch wirksamen Phenoxyessigsäurealkylamide führt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren beruht auf der überraschenden Feststellung, dass die genannten Phenoxyessigsäurealkylamide mit wasserlöslichen, nichtionogenen oberflächenaktiven Stoffen, die mindestens eine Carbonsäureesterbindung oder eine   Ätherbindung    aufweisen, beständige Anlagerungskomplexe bilden, die wasserlöslich sind. Beispielsweise vermag polyäthoxyliertes Rizinusöl ( Cremophor EL ) vom Molekulargewicht 3000 maximal 3 Moleküle  Propanidid     [3 -Methoxy-4-(N,N-diäthyl-carbamidomethoxy)-       phenylessigsäure-n-propylester,    vgl. Beispiele 7 bis 12] komplex zu binden.  



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man gut wasserlösliche, nichtionogene, oberflächenaktive Stoffe, die mindestens eine Car   bonsäureesterbindung    oder eine   Ätherbindung    aufweisen, oder eine konzentrierte wässrige Lösung dieser Stoffe mit den   Phenoxyessigsäurealkylamiden      derart    vermischt, dass pro Gewichtsteil Phenoxyessigsäureamid mindestens 1,6 Gewichtsteil oberflächenaktiver Stoff vorhanden ist, und anschliessend zur Bildung von Anlagerungskomplexen mit Wasser so weit verdünnt, dass der Wassergehalt der verdünnten Mischung höchstens 935   g/l beträgt.   



   Man erhält gut geeignete Lösungen, wenn man den Wirkstoff mit der zwei- bis achtfachen Menge der genannten oberflächenaktiven Stoffe vermischt und die Mischung anschliessend mit Wasser verdünnt, oder wenn man den Wirkstoff in der konzentrierten Lösung der genannten Lösungsvermittler auflöst und' die Lösung dann mit Wasser verdünnt. Diese Lösungen sind klar, sterilisierbar und lassen sich mit Wasser in jedem Verhältnis mischen. Sie zeigen bei intravenöser Injektion eine sehr gute Venenverträglichkeit.



   Beispiel 1
5 g   2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-    äthylamid werden mit 20 g  Cremophor EL  (oxy   äthyliertes    Rinzinusöl) vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.



   Beispiel 2
4 g   2-Methoxy;4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-di-    äthylamid werden mit 10 g   Oleylpolyglykoläther    vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.



   Beispiel 3
5 g   2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-di    äthylamid werden mit 20 g Polyoxyäthylensorbitanmonooleat vermischt und' die Lösung mit Wasser auf 100 cm aufgefüllt.



   Beispiel 4
2,5 g   2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigs äureN,N-di-    äthylamid werden in 10 g einer 40 % igen Polyoxy äthylenstearat-Lösung gelöst und die Lösung anschlie ssend mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.



   Beispiel 5
2,5 g   2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigs äure-N,N-di-    äthylamid werden in 10 g einer 40 % igen Saccharosemonolaureatlösung gelöst und die Lösung anschliessend mit Wasser auf 100   cm3    aufgefüllt.



   Beispiel 6
3 g   2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigs äure-N,N-di-     äthylamid werden mit 10 g  Cremophor EL  vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100   cm3    aufgefüllt.



   Beispiel 7
5 g   3-Methoxy -4-      N,N-diäthylcarbamidomethoxy-      phenylessigäsure-n-propylester werden mit    20 g  Cremophor EL  vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt. Eine Steigerung der Wirkstoffkonzentration auf 8,3 % ist möglich, wenn man den Emulgatorgehalt auf 25   S    heraufsetzt.



   Beispiel 8
4 g   3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy-      phenylessigsäuren-propylester    werden mit 10 g Oleylpolyglykoläther vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.



   Beispiel 9
5 g   3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy-    phenylessigsäure-n-propylester werden mit 20 g Polyoxyäthylensorbitanmonoleat vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100   cm3    aufgefüllt.



   Beispiel 10
2,5 g   3 -Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy-      phenylessigsäure-n propylester    werden in 10 g einer 40 % igen Polyoxyäthylenstearat-Lösung gelöst und die Lösung anschliessend mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.

 

   Beispiel 11
2,5 g 3-Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxyphenylessigsäure-n-propylester werden in 10 g einer 40 % igen Saccharosemonolaureatlösung gelöst und die Lösung anschliessend mit Wasser auf 100   cm3      aufge    füllt.



   Beispiel 12
3 g   3 -Methoxy-4-N,N-diäthylcarbamidomethoxy-      phenylessigsäure-n-propylesterwerdenmit    10 g  Cremophor EL  vermischt und die Lösung mit Wasser auf
100 cm3 aufgefüllt.



   Beispiel 13
5 g   2-Methoxy-4-allylphenoxyessigs äure-N-äthyl-    N-äthoxyamid werden mit 20 g    < xCremophor    EL  vermischt und die Lösung mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung stabiler wässriger Lösungen von in Wasser praktisch unlöslichen Phenoxyessigsäurealkylamiden, dadurch gekennzeichnet, dass man gut wasserlösliche, nichtionogene, oberflächenaktive Stoffe, die mindestens eine Carbonsäureesterbindung oder eine Ätherbindung aufweisen, oder eine konzentrierte wässrige Lösung dieser Stoffe mit den Phenoxyessigsäurealkylamiden derart vermischt, dass pro Gewichtsteil Phenoxyessigsäureamid mindestens 1,6 Gewichtsteil oberflächenaktiver Stoff vorhanden ist, und anschliessend zur Bildung von Anlagerungskomplexen mit Wasser so weit verdünnt, dass der Wassergehalt der verdünnten Mischung höchstens 935 g/l beträgt.