DE1091288B

DE1091288B - Verfahren zur Herstellung injizierbarer Loesungen von Narkoticis

Info

Publication number: DE1091288B
Application number: DEG27424A
Authority: DE
Inventors: Dr Willy Stoll; Dr Franz Litvan
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1958-07-03
Filing date: 1959-07-02
Publication date: 1960-10-20

Description

DEUTSCHES

Die vorliegende Erfindung betrifft neue injizierbare Lösungen von Narkoticis sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Verbindungen der allgemeinen Formel

— /^El

R— C >—0 — CH₂-CO-N: I

OCH₃

worin R einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest, R₁ einen Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Benzylrest, R₂ Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, wobei Alkylreste R₁ und R₂ auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, besitzen starke hypnotische Wirksamkeit, welche nach intravenöser Injektion sehr rasch einsetzt und je nach Art der Substituenten R, R₁ und R₂ von sehr kurzer oder längerer Dauer ist. Die Herstellung gut injizierbarer Lösungen der vorgenannten Narcotika unter Zuhilfenahme bekannter Lösungsvermittler bereitet indessen erhebliche Schwierigkeiten, weil derart große Mengen an Lösungsvermittlern benötigt werden, daß je nach der Art des Lösungsvermittlers zu hochviskose oder zu hypertonische Lösungen erhalten werden, welche nicht leicht injizierbar sind und unter Umständen Venenschädigungen verursachen können.

Es wurde nun gefunden, daß man injizierbare Lösungen der oben definierten Wirkstoffe herstellen kann, welche sich durch einen geringen Aufwand an Lösungsvermittlern und gute Verträglichkeit auszeichnen, wenn man als Lösungsmittel Gemische von Propylenglykol, Natriumbenzoat oder dem Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure und Wasser verwendet. 1 bis 5%ige Lösungen der Wirkstoffe werden dabei unter Zuhilfenahme von höchstens 40 Volumprozent Propylenglykol und höchstens 15% Natriumbenzoat oder Natriumsalicylat hergestellt, wobei naturgemäß bei geringerer Menge an Propylenglykol der Anteil des anderen Lösungsvermittlers erhöht wird.Zur Herstellung erfindungsgemäßer 5%iger Lösungen kann man 1 Teil Wirkstoff in 4 bis 8 Volumteilen Propylenglykol lösen und diese Lösung mit 8 bis 20%iger wäßriger Natriumbenzoatlösung oder Natriumsalicylatlösung auf 20 Volumteile ergänzen.

Bei Verwendung eines einzigen Lösungsvermittlers würde man demgegenüber zur Herstellung 5%iger Wirkstofflösungen 60 bis 70%iges wäßriges Propylenglykol oder eine 25%ige Natriumbenzoatlösung benötigen, während man erfindungsgemäß die notwendige Menge Propylenglykol auf 40 %, d. h. zwei Drittel, und zugleich die benötigte Menge Natriumbenzoat auf 5 %, d. h. ein Fünftel, senken kann; oder gewünschtenfalls die not-

Verfahren zur Herstellung injizierbarer Lösungen von Narkoticis

Anmelder: J. R. Geigy A.-G._r Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität: Schweiz vom 3. Juli 1958

Dr. Willy Stoll und Dr. Franz Litvan, Basel (Schweiz), sind als Erfinder genannt worden

wendige Menge Propylenglykol auf 20 °/₀, d. h. ein Drittel, und zugleich die benötigte Menge Natriumbenzoat auf 15%, d.h. drei Fünftel. In beiden Fällen bleiben die beiden Lösungsvermittler innerhalb Konzentrationsgrenzen, welche gut verträglich sind, während sowohl 60%iges Propylenglykol wie 25%iges Natriumbenzoat Venenschäden verursachen können.

Als Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure kommt insbesondere das Natriumsalicylat in Betracht, von welchem noch etwas geringere Mengen als von Natriumbenzoat zur Herstellung genügend konzentrierter Wirkstofflösungen ausreichend sind. Ferner kommen z. B. die Natriumsalze der p-Hydroxybenzoesäure und der Gentisinsäure in Frage.

Geeignete Wirkstoffe der allgemeinen Formel I sind z. B. das 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-dimethylamid, -diäthylamid, -n-propylamid, -di-n-propyl-amid, -di-n-butyl-amid, -N-methyl-isopropylamid, -cyclohexylamid, -N-methyl-anilid, -N-äthyl-anilid, -N-n-propylanilid, -N-n-butyl-anilid, -N-n-amyl-anilid, -N-n-hexylanilid, -N-allyl-anilid, -N-methyl-p-chlor-anilid, -N-äthylp-chlor-anilid, -N-n-propyl-p-chlor-anilid, -N-n-butyl-

p-chlor-anilid, -N-äthyl-p-brom-anilid, -N-äthyl-p-anisidid, -N-äthyl-p-toluidid und -benzylamid; das 2-Methoxy-4 - propen - (1') - yl - phenoxyessigsäure - diäthylamid; das 2-Methoxy-4-methyl-phenoxyessigsäure-diäthylamid; das 2 - Methoxy - 4 -äthyl - phenoxyessigsäure - diäthylamid;

009 768/378

das 2 - Methoxy- 4 - η - propyl - phenoxyessigsäure - diäthylamid-di-n-butyl-amid und -N-äthyl-anilid; das 2-Methoxy-4-n-butyl-phenoxyessigsäure-diäthylamid; das 2-Methoxy-4-n-amyl-phenoxyessigsäure-diäthylamid und das 2-Methoxy-4-n-hexyl-phenoxyessigsäure-di-äthylamid.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die erfindungsgemäße Herstellung gut verträglicher Lösungen von Narkoticis näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Beispiel 1

0,5 Teile 2-Methoxy-4-aIlyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid werden in einem Meßkolben in 4 Volumteilen Propylenglykol gelöst und die erhaltene Lösung mit 15%iger Natriumbenzoatlösung auf 10 Volumteile verdünnt, wozu 5,7 Volumteile benötigt werden. Man erhält eine klare, gut injizierbare Lösung, die im Endvolumen 5 °/o Wirksubstanz, 40 Volumprozent Propylenglykol und 8,5 % Natriumbenzoat enthält.

Beispiel 2

0,5 Teile 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, in 3,5 Volumteilen Propylenglykol gelöst und mit 6,2 Volumteilen 15%iger Natriumbenzoatlösung auf 10 Volumteile aufgefüllt. Die Endlösung enthält 5% Wirksubstanz, 35 Volumprozent Propylenglykol und 9,3 % Natriumbenzoat.

Beispiel 3

Mit 0,5 Teilen 2-Methoxy-4-allyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid, 4 Volumteilen Propylenglykol und 5,7 Volumteilen 10%ige Natriumsalicylatlösung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, eine Lösung von 10 Volumteilen hergestellt. Diese enthält 5% Wirksubstanz,

triumbenzoatlösung eine Lösung von 10 Volumteilen bereitet.

An Stelle der im Beispiel 1 bis 4 verwendeten Amide können auch die übrigen, in der Beschreibung noch erwähnten Amide verwendet werden; je nach Löslichkeit im Propylenglykol kann der Anteil an diesem Lösungsmittel bis auf 2 Teile gesenkt werden. Die zweite Komponente ist dabei variabel zwischen 8 und 20% Gehalt in ihrer zugesetzten Lösung, entsprechend etwa bis 15°/₀ in der Endlösung.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung injizierbarer Lösungen von Narkoticis der allgemeinen Formel

R-

Propylenglykol und 5,7 °/₀ Natrium-

40 Volumprozent
salicylat.

Beispiel 4

In gleicher Weise wird mit 0,5 Teilen 2-Methoxy-4-n-propyl-phenoxyessigsäure-N,N-diäthylamid,4Volumteilen Propylenglykol und 5,7 Volumteilen 15%iger Na-

40

•0 — CH₉-CO-N;

OCH,

worin R einen niedermolekularen Alkyl- oder Alkenylrest, R₁ einen Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Benzylrest und R₂ Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, wobei die Alkylreste R₁ und R₂ auch unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsvermittler Gemische von Propylenglykol, Natriumbenzoat bzw. dem Natriumsalz einer Hydroxybenzoesäure in Wasser verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1- bis 5%ige Lösungen der im Anspruch 1 definierten Wirkstoffe unter Zuhilfenahme von höchstens 40 Volumprozent Propylenglykol und höchstens 15 % Natriumbenzoat oder Natriumsalicylat und Wasser herstellt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Teil eines in Anspruch 1 definierten Wirkstoffes in 4 bis 8 Volumteilen Propylenglykol löst und diese Lösung mit einer Lösung von 8-bis 2O^o/oigem Natriumbenzoat oder Natriumsalicylat auf 20 Volumteile ergänzt.

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