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Verfahren zur Herstellung von Penicillinlösungen mit langdauernder
Wirkung Zusatz zum Patent 8515bSl4
Im Patent 855 6I4 ist ein Verfahren zur Herstellung
von Penicillinlösungen mit langdauernder Wirkung unter Schutz gestellt, welches
darin besteht, daß Penicillin, z. B. in Form des Natrium-oder Kaliumsalzes, kurz
vor seinem Gebrauch mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels, welches ein Chininsalz
oder das einer ihm verwandten Base oder auch noch ein anderes Alkaloid enthält,
in Lösung gebracht wird. Als Lösungsmittel findet vorzüglich Propylenglykol, gegebenenfalls
unter Zusatz von wenig Wasser, Verwendung, das vorteilhaft das Salz der organischen
Base, insbesondere das Chininsalz, als Chininformiat enthält.
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Die auf diese Weise erhaltene Mischung besitzt die Eigenschaft, während
der für die Injektion benötigten Zeit, während deren die stabilisierende Wirkung
des Propylenglykols andauert, homogen zu bleiben. Die Fällung des Penicillinats
der in Betracht kommenden organischen Base vollzieht sich erst im lebenden Körper,
und das Penicillinat zeigt dabei infolge seiner sehr geringen Löslichkeit einen
stark verlängerten Effekt der therapeutischen Wirkung des Penicillins.
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Die vorliegende zusätzliche Erfindung hat es sich zum Ziel gesetzt,
neue Stabilisationsmittel aufzufinden, wie z. B. Gummiarabikum und das Poly-
vinyl-Pyrrolidon,
und betrifft ferner ,dieAnwendung des allgemeinen, im vorangegangenen beschriebenen
Verfahrens unter Verwendung anderer organischer Basen. Solche Basen sind das Emetin
von der Formel C29 H40 N2 O4 und das Amino-diphenylmethan oder Benzhyidrylamin von
der Formel (C61T5)2CH-NH2. Wie weiter oben erwähnt, werden die Verbindungen des
Penicillins mit verzögerter Wirkung in dem Augenblick erhalten, in dem man ein lösliches
Salz des Penicillins auf die eine oder die andere der in Salzform oder gelöst in
einem Gemisch stabilisierendes Agenswasser zur Anwendung kommenden Basen einwirken
läßt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die Beispiele, auf welche
die Erfindung jedoch nicht beschränkt sein soll, erläutert.
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Beispiel I 2,5 g kristallisiertes Chlorhydrat des Emetins (C29 H40
N2 04, 3 HC1, 3 H2 0) gemäß französischer Pharmakopöe werden in IOO ccm destilliertem
Wasser gelöst, das als injizierbarer Lösungsmittelstabilisator, welcher eine Erhöhung
der Viskosität des Gemisches bewirkt, 2 g Gummiarabikum enthält.
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Die Lösung wird zu je 2 ccm pro Ampulle auf Ampullen verteilt und
sterilisiert. Das Penicillin wird in Form eines trockenen sterilen Pulvers, z. B.
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Natriumpenioillinat, auf Flaschen verteilt, und zwar in Mengen von
200000 Einheiten pro Flasche.
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Vor der Injektion wird das Penicillinpulver mit Hilfe des in der
Ampulle enthaltenen Lösungsmittels in Lösung gebracht. Die Bildung des Penicillinats
von Emetin geht allmählich vor sich, wobei sie durch den Stabilisator verzögert
und in kolloidaler Form aufrechterhalten wird. Wenn man nun diese kolloidale Lösung
in die geeigneten Muskeimassen des Kranken injiziert, so findet in der Injektionszone
im Augenblick der Injektion eine vollständige Fällung des Penicillinats von Emetin
statt, die in Wasser sehr wenig löslich ist und die es ermöglicht, eine verlängerte
Wirkung gleichzeitig des Penicillins und des Emetins zu erzielen, wobei jedes dieser
beiden therapeutischen Mittel mit einem besonders erwünschten Verzögerungseffekt
die ihm eigene Wirkung hervorbringt: Beispiel 2 2,5 g kristallisiertes Chlorhydrat
des Emetins gemäß französischer Pharmakopöe werden in r6occm destilliertem Wasser
gelöst, das als injizierbaren Lösungsmittelstahilisator 20 g Polyvinyl-Pyrrolidon
enthält, welcher eine Erhöhung der Viskosität des Gemisches bewirkt. Die Lösung
wird zu je 2 ccm pro Ampulle auf Ampullen verteilt und sterilisiert. Das Penicillin
wird in Form eines trockenen sterilen Pulvers, z.B . Kalium-Penicillinat, in Mengen
von 200000 Einheiten pro Flasche auf Flaschen verteilt.
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Vor der Injektion wird das Penicillinpulver mit Hilfe des in der
Ampulle enthaltenen flüssigen Gemisches in Lösung gebracht. Die Bildung von Emetin-Penicillinat
vollzieht sich, wie bei Beispiel I ausgeführt.
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Beispiel 3 2,5 g kristallisiertes Chlorhydrat des Emetins gemäß französischer
Pharmakopöe werden in 40 ccm destilliertem Wasser gelöst. Zu der Lösung werden I8
g Propylenglykol gegeben. Hierauf wird durch Zugabe von destilliertem Wasser auf
IOo ccm aufgefüllt. Die Lösung wird filtriert, zu je 2 ccm pro Ampulle auf Ampullen
verteilt und sterilisiert. Das Penicillin wird in Form eines trockenen sterilen
Pulvers, z. B. Kalium-Penicillinat, in Mengen von 200000 Einheiten pro Flasche auf
Flaschen verteilt. Vor der Injektion wird das Penicillinpulver mit Hilfe des in
der Ampulle enthaltenen Lösungsmittels in Lösung gebracht. Die Entstehung des Emetin-PenicilLinats,
dessen Bildung durch das Propylenglykol verzögert wird, vollzieht sich unter Fällung
erst im Augenblick der Injektion in die Muskelmassen.
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Beispiel 4 6,5 g kristallisiertes Chlorhydrat des Alminodiphenylmethans
(C13 H15N, H C1) werden in 40 ccm destilliertem Wasser gelöst und Propylenglykol
in genügender Menge als Lösungsmittelstabilisator zugegeben, damit das Volumen der
Lösung hierbei auf Ioo:ccm aufgefüllt wird. Die homogene Lösung wird filtriert,
zu je 3 ccm pro Ampulle auf Ampullen verteilt und sterilisiert. Diese Ampullen enthalten
das Lösungsmittel, welches die Auflösung des Penicillins vor der Injektion bewirkt.
Das Penicillin wird in Form eines trockenen sterilen Pulvers z. B. Natrium-Penicillinat,
in Mengen von 500000 Einheiten pro Flasche auf Flaschen verteilt.
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Vor der Injektion wird das Penicillinpulver mit Hilfe des in der
Ampulle enthaltenen Lösungsmittels gelöst. Die so erhaltene und dem Kranken in geeignete
Muskelmassen injizierte Lösung veranlaßt an der Injektionsstelle eine kristalline
Fällung von Amino - diphenylmethan - Penicillinat, einer Verbindung, die sehr wenig
in Wasser oder Serum löslich ist und die es ermöglicht, eine verlängerte Wirkung
des Penicillins hervorzurufen. Diese Verbindung besitzt gegenüber Chinin-Penicillinat
den Vorteil eines- geringeren Molekulargewichts und ermöglicht infolgedessen die
Herstellung von Lösungen, die noch stärkere Konzentration an Penicillineinheiten
aufweisen als bisher.
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Die Erfindung ist durchaus nicht beschränkt auf die Einzelheiten
der oben beschriebenen Ausführungsformen, die lediglich als Beispiele gegeben sind.
Die oben zitierten aktiven Substanzen können in Form der verschiedensten Salze Verwendung
finden, das Penicillin in Form von löslichen Salzen, wie z. B. als Kaliumsalz, Natriumsalz
u. dgl., das Amino-diphenylmethan oder das Emetin in Form von löslichen Salzen,
z. B. als Chlorhydrat, Sulfat od. dgl. Auch andere Lösungsmittelstabilisatoren,
welche eine genügende Viskosität im Gemisch hervorrufen, können Verwendung finden.
Die beschriebenen Herstellungsweisen lassen sich wie auf Basis des Penicillins G
(Benzylpenicillin) gemäß französischer Pharmakopöe auch auf Basis der ver-
schiedenen
anderen bekannten Arten von Penicillin durchführen.