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Verfahren zur Herstellung stabiler, wäßriger Lösungen von Tyrothricin
und Subtilin Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung wäßriger
Lösungen von Tyrothricin und Subtilin mit Hilfe von Pyrrolidon undjoder Polyvinylpyrrolidon.
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Tyrothricin und Subtilin haben bei lokaler Applikation ohne Lösungsvermittler
nur eine beschränkte Wirkung.
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Es wurde daher schon eine Reihe verschiedener Lösungsvermittler zur
Lösung dieser Antibiotika verwendet und in der Literatur beschrieben. Neben Polyoxyalkylenderivaten
von partiellen, langkettigen Fettsäureestern mit inneren Hexitanhydriden (USA.-
Patentschrift 2472640) wurden vor allem quaternäre Ammoniumverbindungen (deutsche
Patentschrift 820 949, dänische Patentschrift 72 381, USA.-Patentschriften 2 611
731 und 2 643 967) für diesen Zweck in großem Umfang verwendet.
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Im deutschen Patent t 037 654 wird die Verwendung von nicht quaternären
Salzen langkettiger aliphatischer Amine sowie langkettiger aliphatischer Aminocarbonsäuren,
deren Kohlenstoffkette durch mehrere Iminogruppen unterbrochen sein kann, vorgeschlagen;
diese Verbindungen haben gegenüber den quaternären Ammoniumsalzen den Vorteil der
größeren Eiweißfestigkeit sowie der völligen Reizlosigkeit auch auf empfindliche
Schleimhäute.
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Mit keinem der erwähnten Lösungsvermittler war es aber möglich, Lösungen
mit einem für die Anwendung in der Oto-Rhinologie unbedingt erforderlichen hohen
Viskositätsgrad herzustellen. Die Verwendung der üblichen Verdickungsmittel erscheint
vom medizinischen Standpunkt aus nicht zweckmäßig. Ein Zusatz von Glycerin führt
wegen der austrocknenden Wirkung des letzteren zu unangenehmen Nebenerscheinungen
und verbietet sich überhaupt völlig bei Perforationen des Trommelfelles. Die von
anderer Seite vorgeschlagenen, mit Hilfe von Fettsäureamiden hergestellten öligen
Lösungen des Tyrothricins haben sich aber infolge der mangelhaften Resorption des
letzteren aus diesen Lösungen nicht bewährt (deutsche Patentschriften 906 983 und
911 535).
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Auf der Suche nach einem für diesen Zweck geeigneten Lösungsvermittler
hat sich gezeigt, daß man zwar mit Hilfe von Harnstoff, verschiedener niederer Fettsäureamide
und Dicarbonsäurediamide bzw. -imide stabile wäßrige Lösungen der genannten Antibiotika
herstellen kann, die jedoch keinerlei Vorzüge vor den eingangs erwähnten Lösungen,
vor allem keinen genügend hohen Viskositätsgrad, aufweisen. Überraschenderweise
hat sich nun gezeigt, daß Pyrrolidon und sein Polymerderivat Polyvinylpyrrolidon
ausgezeichnete lösungsvermittelnde Eigenschaften für Tyrothricin und Subtilin haben,
obwohl sich gerade die cyclischen Verbindungen, mit Ausnahme von Nikotinsäureamid,
als Lösungsvermittler für die genannten Antibiotika als völlig unbrauchbar erwiesen
haben. Durch Erhöhung der zugesetzten Menge an Polyvinylpyrrolidon kann man zudem
Lösungen verschiedener
Viskosität bis zu einem Viskositätsgrad von 92 cP bei 200
C herstellen, die sich zur Verwendung in der Oto-Rhinologie sehr gut eignen.
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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen ist es in manchen
Fällen zweckmäßig, das Antibiotikum vorher in bekannter Weise in einem niederen,
mit Wasser unbegrenzt mischbaren aliphatischen Alkohol, wie etwa Äthanol, zu lösen.
Die dazu erforderliche geringe Menge des Alkohols reicht keinesfalls aus, um bei
Verdünnen mit Wasser die erfindungsgemäßen Lösungen entstehen zu lassen; vielmehr
fällt in einem solchen Falle das Antibiotikum wieder aus. Erst durch Zugabe eines
Lösungsvermittlers, wie Pyrrolidon und/oder Polyvinylpyrrolidon, zu der alkoholischen
Lösung des Antibiotikums wird bei Verdünnen mit Wasser eine Ausfällung verhütet.
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Der Zusatz von Polyvinylpyrrolidon zu wäßeigen Suspensionen eines
schwerlöslichen Penicillinsalzes, die gleichzeitig das Kreislaufhormon Kallikrein
enthalten, ist bekannt. Durch diesen Zusatz werden stabile Suspensionen erhalten,
die sich gefriertrocknen lassen und beim Wiederauflösen ohne Verklebung Suspensionen
mit der gewünschten Viskosität ergeben.
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Das Polyvinylpyrrolidon wirkt in diesem Falle nicht als Lösungsvermittler,
da keine Lösungen hergestellt werden. Weiter ist es bekannt, Polyvinylpyrrolidon
und Gummiarabikum als Stabilisatoren für Penicillinlösungen zu verwenden. Da Penicillin
leicht wasserlöslich ist, kann hier der erfindungsgemäße Effekt der Lösungsvermittlung
nicht eintreten. Außer diesen Verwendungszwecken ist es bekannt, Polyvinylpyrrolidonlösung
zu Penicillinlösung hinzuzugeben, um deren antibiotischen Effekt zu erhöhen, da
durch das Polyvinylpyrrolidon die Ausscheidung des Penicillins verzögert wird. Auch
hier kann keine Lösungsvermittlung
eintreten, da von vornherein
leicht wasser-Iösliches Penicillin verwendet wird.
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Die Konzentration der erfindungsgemäß hergestellten Lösungen an Antibiotikum,
z. B. an Tyrothricin, läßt sich leicht bis auf 0,5 °/0 steigern, für medizinische
Zwecke ist jedoch eine höhere Konzentration als 0,25 01o in den meisten Fällen nicht
erforderlich. Zur Lösung des Tyrothricins genügen 0,5 °/0 Pyrrolidon bzw. 1,5 O/,
Polyvinylpyrrolidon, bezogen auf die Gewichtsmenge der gesamten Lösung; je nach
dem verlangten Viskositätsgrad kann jedoch noch bis zu 100/o Polyvinylpyrrolidon
zugesetzt werden; die Lösungen bleiben hierbei völlig klar und stabil. Daneben hat
Polyvinylpyrrolidon noch den Vorteil der völligen Reizlosigkeit und ausgezeichneten
Verträglichkeit; die Viskosität der Lösungen kann beliebig variiert werden, ohne
daß sich die antibakterielle Wirksamkeit oder die Verträglichkeit der Lösungen ändert.
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Zu den erfindungsgemäß hergestellten Lösungen können dann ohne Verminderung
ihrer Stabilität oder Viskosität auch andere Antibiotika, wie Bacitracin oder Neomycin,
sonstige antibakteriell wirksame Verbindungen, wie z. B.
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5-Nitro-2-furaldehyd-semicarbazon, oder vasokonstriktorisch wirkende
Substanzen, wie Ephedrin, Adrenalin, Sympatol u. dgl., zugesetzt werden.
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Die Lösungen eignen sich allgemein zur Wundbehandlung; sobald sie
einen genügend hohen Viskositätsgrad besitzen, auch zur Behandlung von mikrobiell
bedingten Erkrankungen der Nasennebenhöhlen, der Stirnhöhle, der Kiefernhöhle und
des Gehörganges, also z. B. bei Rhinitis, Sinusitis, Otitis externa, Otitis media,
Mastoiditis usw.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung. Beispiel
1 250 mg Tyrothricin und 0,5 g Pyrrolidon werden in 2,5 ccm Alkohol unter leichtem
Erwärmen gelöst und mit destilliertem Wasser auf 100 ccm aufgefüllt.
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Beispiel 2 250 mg Tyrothricin werden in 2,5 ccm Alkohol unter leichtem
Erwärmen gelöst und mit einer 1, 5°/Oigen wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon-60
auf 100 ccm aufgefüllt. Die Lösung kann beliebig verdünnt werden.
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Beispiel 3 250 mg Tyrothricin werden in 2,5 ccm Alkohol unter leichtem
Erwärmen gelöst. Hierauf wird mit einer 30/gen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon-90-Lösung
auf 50 ccm und dann mit einer 17°/Oigen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon-90-Lösung auf
100 ccm aufgefüllt. Die Lösung hat eine Viskosität von 92 cP bei 200 C.
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Beispiel 4 200 mg Subtilin und 1 g Pyrrolidon werden in 2,5 ccm Alkohol
unter leichtem Erwärmen gelöst und mit destilliertem Wasser auf 100 ccm aufgefüllt.
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Beispiel 5 200 mg Subtilin werden in 2,5 ccm Alkohol gelöst, hierauf
mit einer 100/,eigen Polyvinylpyrrolidon-90-Lösung auf 100 ccm aufgefüllt.
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Beispiel 6 50 mg Tyrothricin werden mit 100 mg Pyrrolidon gemischt
und mit einigen Tropfen destilliertem Wasser versetzt, so daß sich das Tyrothricin
in der vorhandenen Flüssigkeitsmenge gerade suspendieren läßt. Unter leichtem Erwärmen
und ständigem Schütteln wird das Tyrothricin zur Lösung gebracht und mit destilliertem
Wasser auf 20 ml aufgefüllt.
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Beispiel 7 100 mg Tyrothricin werden in 1 ml Alkohol gelöst und mit
39 ml einer 1,50l,igen wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon-60 versetzt. Die
Lösung wird der Gefriertrocknung unterworfen, das erhaltene Pulver löst sich momentan
in 40 ml Wasser und ergibt eine klare, stabile, beliebig verdünnbare Lösung.
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Beispiel 8 250 mg Tyrothricin werden unter leichtem Erwärmen in 1
g Pyrrolidon gelöst. Nach erfolgter Lösung wird mit einer eigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon
auf 100 ml aufgefüllt. Unterwirft man eine solche Lösung der Gefriertrocknung, so
erhält man ein in Wasser klar lösliches weißes Pulver.
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Beispiel 9 50 mg Subtilin werden unter leichtem Erwärmen in 1 g Pyrrolidon
gelöst. Dazu läßt man unter ständigem Rühren 30 ml einer 70l,igen wäßrigen Lösung
von Polyvinylpyrrolidon langsam zufließen, wobei eine klare Lösung entsteht, aus
welcher man nach Gefriertrocknung ein in Wasser klar lösliches weißes Pulver erhält.