DE830649C - Verfahren zur Herstellung bestaendiger blutstillender Mittel - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung beständiger blutstillender Mittel Es ist bekannt, daß gewisse Oxydationsprodukte des Adrenalins eine pharmakodynamische und insbesondere blutstillende Wirkung aufweisen ähnlich der des Adrenalins selbst oder seiner Derivate wie des Adrenalons. Unter diesen Oxydationsprodukten zeichnet sich das Adrenochrom oder N-Methyl-3-hydroxy-2, 3,dihydro-5, 6-chinonindol durch seine blutstillende Wirksamkeit bei äußerst schwachen Dosen (in der Größenordnung von z. B. ro-e g beim Kaninchen) und durch seine im Verhältnis zum Adrenalin schnellere und ebenso starke Wirkung aus. Gegenüber dem letzteren weist es sogar den Vorteil auf, daß es den Rhythmus des Herzschlagies nicht ändert und weder eine Überbeanspruchung noch innere Blutergüsse hervorruft. Dank dieser Eigenschaften würde daher Adrenochrom für zahlreiche therapeutische Anwendungen geeignet sein, z. B. bei chirurgischen Eingriffen, bei der Behandlung innerer Blutergüsse usw. Leider macht aber seine große Unbeständigkeit in wäßriger oder adköholißcher Lösung seine Verwendung in der medizinischen Praxis sozusagen unmöglich.
• Adrenochrom zerfällt in der Tat in einer wäB-rigen Lösung mit einem PH-Wert von 7,3 innerhalb von 35 Minuten, in einer r % Salzsäurelösung innerhalb von 4 Minuten und in einer t % Ammoniaklösung innerhalb von 40 Sekunden. Diese Unbeständigkeit. des Adrenochroms ist in der Hauptsache der Chinonwi,rkung des Benzolkernes seines Moleküls zuzuschreiben.
• Daher hat sich die Forderung ergeben, die Chinonwirkung aufzuheben.
• Gemäß der Erfindung werden die beständigen blutstillenden Mittel in der Weise hergestellt, daß man Adrenochrom mit spezifischen, insbesondere aminartigen Ketonreagentien, z. B. Salzen von Hydroxylamin, Phenylhydrazin, Nitrophenylhydrazinen oder Semicarbazid, zu Derivaten, wie das @lonoxim, das Monophenylhydrazon, ein Mononitroplienylhydrazon, insbesondere das Monosemicarbazon, kondensiert und gegebenenfalls umkristallisiert. Alle diese Reagentien kondensieren leicht mit dem Adrenochrom und bilden daher unter Austausch eines der Chinon-Sauerstoffatome entsprechend Monoxim, Semicarbazon, Phenylhydrazon und Nitrophenylhydrazone. Diese Kondensationsprodukte sind viel weniger löslich als Adrenochrom und . leicht, erforderlichenfalls durch Umkristallisieren, rein als Kristalle zu gewinnen. Sie sind in der Tat viel widerstandsfähiger gegen Umwandlung oder freiwilligen Zerfall als Adrenochrom selbst. Ihre selbst sehr verdünnten Lösungen, in Wasser oder anderen Lösungsmitteln, wie z. B. Äthylalkohol, sind ebenfalls von einer großen Beständigkeit. Trotz ihrer verhältnismäßig großen chemischen Trägheit bewahren sie, gemäß dem besonderen Fall, in mehr oder weniger starkem Maße die wertvollen blutstillenden Eigenschaften der Adrenochromlösungen. Diese Feststellung hat sich, hauptsächlich in therapeutischer Hinsicht, als vorteilhaft erwiesen bezüglich der Forderung nach Herstellung beständiger blutstillender Lösungen, die sich zur Aufbewahrung in Ampullen eignen.
• Bei der klinischen Erprobung der verschiedenen erwähnten Derivate hat man festgestellt, daß die Stärke und die Eigentümlichkeit der blutstillenden Wirkung sich unerwarteter-weise von einem Produkt zum anderen ändern.
• Bei der blutstillenäkn Behandlung des Menschen steht das Monosem-icarbazon dies Adrenochroms besonders im Vordergrund. Die gefäßzusammenziehende Wirkung, die es hervorbringt, macht es in solchem Maße dem Adrenochrom verwandt, daß es gewissermaßen eine ,stabilisierte Form desselben darstellt, welche die therapeutische Anwendung des Adrenochroms möglich macht.
• Das nachstehende praktische Beispiel erläutert die Anwendung der Erfindung auf diesen besonders interessanten Fall des Monosemicarbazans des Adrenochroms. Unter Anpassung der durch die verschiedene Natur der angewandten Stoffe bedingten Änderungen an die jeweilige Behandlungsweise und an die Mengenverhältnisse dieser Stoffe bereitet man in ähnlicher Weise die beständigen blutstillenden Mittel auf der Basis des Monoxims, Monophenylhydrazons und der Mononitrophenylhydrazone des Adrenochroms.
• Belispiel Man rührt io Minuten lang eine Aufschwemmung von i Gewichtsteil Adrenalin und von 2 bis 6 Gewichtsteilen Silberoxyd in i5o bis 25o Gewichtsteilen Methyl- oder Äthylalkohol, scheidet die gewonnene alkoholische Adrenochromlösung durch Schleudern ab und dampft das 'Filtrat bei niedriger Temperatur schnell im Vakuum zur Trockene ein. Man bringt die gebildeten roten Adrenoc'hromkristalle in .15 bis 55 Gewichtsteile Wasser und fügt dieser Lösung 2 Teile essigsaures Natrium zu, aufgelöst in 2 bis 3 Teilen Wasser, und 2 Teile Semicarbazidchlorhydrat, aufgelöst in 2 bis 3 Teilers Wasser. ylan trennt durch Filtrieren den gebildeten Niederschlag, der aus prismatischen Nadeln von rotorangener Farbe besteht, und kristallisiert ihn in verdünntem Äthylalkohol um. Man erhält 0,30 bis 0,4o Gewichtsteile von bei 203' schmelzendem und zerfallendem Monosemicarbazondihydrat des Adrenacliroms.
• Die isotonische wäßrige Lösung des Semicarbazons von i zu io ooo mit einem pH-Wert von 7 ist bei Aufbewahrung in zugeschmolzenen Ampullen unbeschränkt beständig und kann unter die Haut oder intravenös eingespritzt werden.
• i Stunde vor einem chirurgischen Eingriff in einer Dosis von i ccm (o, i nsg) eingespritzt, vermindert sie in höchstem Maße die Stärke und Dauer der Blutergüsse, ohne schädliche oder giftige Wirkungen herbeizuführen.
• Selbstverständlich muß man zur Bereitung eines beständigen blutstilleniden Derivats des Adrenochroms in Form von Monosemicarbazon gemäß der Erfindung nicht notwendigerweise wie bei dem obigen Beispiel ein Erzeugnis nehmen, das mit Hilfe von Silberoxyd aus Adrenalin gewonnen ist. Vielmehr kann Adrenochrom als unbeständiges Zwischenstadium zwischen Adrenalin und dem Monosemicarbazon des Adrenochroms auch auf irgendwelche andere Weise hergestellt werden, z. B. durch diastasische Oxydation von Adrenalin.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE-i. Verfahren zur Herstellung beständiger blutstillender Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man Adrenochrom mit spezifischen, insbesondere aminartigen Ketonreagentien, z. B. Salzen von Hydroxylainin, Phenylhydrazin, Nitrophenylhydrazinen oder Semic -arbazid, zu Derivaten, wie das Nlonoxim, das Monophenylhydrazon, ein \lononitrophenylhydrazon, insbesondere das Monosemicarbazon, kondensiert und gegebenenfalls umkristallisiert.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Kondensationsprodukte, insbesondere das Monosemicarbazon, in eine gepufferte und isotonische, vorzugsweise wäßrige oder alkoholische Lösung bringt.