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Verfahren zur Herstellung beständiger blutstillender Mittel Es ist
bekannt, daß gewisse Oxydationsprodukte des Adrenalins eine pharmakodynamische und
insbesondere blutstillende Wirkung aufweisen ähnlich der des Adrenalins selbst oder
seiner Derivate wie des Adrenalons. Unter diesen Oxydationsprodukten zeichnet sich
das Adrenochrom oder N-Methyl-3-hydroxy-2, 3,dihydro-5, 6-chinonindol durch seine
blutstillende Wirksamkeit bei äußerst schwachen Dosen (in der Größenordnung von
z. B. ro-e g beim Kaninchen) und durch seine im Verhältnis zum Adrenalin schnellere
und ebenso starke Wirkung aus. Gegenüber dem letzteren weist es sogar den Vorteil
auf, daß es den Rhythmus des Herzschlagies nicht ändert und weder eine Überbeanspruchung
noch innere Blutergüsse hervorruft. Dank dieser Eigenschaften würde daher Adrenochrom
für zahlreiche therapeutische Anwendungen geeignet sein, z. B. bei chirurgischen
Eingriffen, bei der Behandlung innerer Blutergüsse usw. Leider macht aber seine
große Unbeständigkeit in wäßriger oder adköholißcher Lösung seine Verwendung in
der medizinischen Praxis sozusagen unmöglich.
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Adrenochrom zerfällt in der Tat in einer wäB-rigen Lösung mit einem
PH-Wert von 7,3 innerhalb von 35 Minuten, in einer r % Salzsäurelösung innerhalb
von 4 Minuten und in einer t % Ammoniaklösung innerhalb von 40 Sekunden. Diese Unbeständigkeit.
des Adrenochroms ist in der Hauptsache der Chinonwi,rkung des Benzolkernes seines
Moleküls zuzuschreiben.
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Daher hat sich die Forderung ergeben, die Chinonwirkung aufzuheben.
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Gemäß der Erfindung werden die beständigen blutstillenden Mittel in
der Weise hergestellt, daß man Adrenochrom mit spezifischen, insbesondere
aminartigen
Ketonreagentien, z. B. Salzen von Hydroxylamin, Phenylhydrazin, Nitrophenylhydrazinen
oder Semicarbazid, zu Derivaten, wie das @lonoxim, das Monophenylhydrazon, ein Mononitroplienylhydrazon,
insbesondere das Monosemicarbazon, kondensiert und gegebenenfalls umkristallisiert.
Alle diese Reagentien kondensieren leicht mit dem Adrenochrom und bilden daher unter
Austausch eines der Chinon-Sauerstoffatome entsprechend Monoxim, Semicarbazon, Phenylhydrazon
und Nitrophenylhydrazone. Diese Kondensationsprodukte sind viel weniger löslich
als Adrenochrom und . leicht, erforderlichenfalls durch Umkristallisieren, rein
als Kristalle zu gewinnen. Sie sind in der Tat viel widerstandsfähiger gegen Umwandlung
oder freiwilligen Zerfall als Adrenochrom selbst. Ihre selbst sehr verdünnten Lösungen,
in Wasser oder anderen Lösungsmitteln, wie z. B. Äthylalkohol, sind ebenfalls von
einer großen Beständigkeit. Trotz ihrer verhältnismäßig großen chemischen Trägheit
bewahren sie, gemäß dem besonderen Fall, in mehr oder weniger starkem Maße die wertvollen
blutstillenden Eigenschaften der Adrenochromlösungen. Diese Feststellung hat sich,
hauptsächlich in therapeutischer Hinsicht, als vorteilhaft erwiesen bezüglich der
Forderung nach Herstellung beständiger blutstillender Lösungen, die sich zur Aufbewahrung
in Ampullen eignen.
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Bei der klinischen Erprobung der verschiedenen erwähnten Derivate
hat man festgestellt, daß die Stärke und die Eigentümlichkeit der blutstillenden
Wirkung sich unerwarteter-weise von einem Produkt zum anderen ändern.
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Bei der blutstillenäkn Behandlung des Menschen steht das Monosem-icarbazon
dies Adrenochroms besonders im Vordergrund. Die gefäßzusammenziehende Wirkung, die
es hervorbringt, macht es in solchem Maße dem Adrenochrom verwandt, daß es gewissermaßen
eine ,stabilisierte Form desselben darstellt, welche die therapeutische Anwendung
des Adrenochroms möglich macht.
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Das nachstehende praktische Beispiel erläutert die Anwendung der Erfindung
auf diesen besonders interessanten Fall des Monosemicarbazans des Adrenochroms.
Unter Anpassung der durch die verschiedene Natur der angewandten Stoffe bedingten
Änderungen an die jeweilige Behandlungsweise und an die Mengenverhältnisse dieser
Stoffe bereitet man in ähnlicher Weise die beständigen blutstillenden Mittel auf
der Basis des Monoxims, Monophenylhydrazons und der Mononitrophenylhydrazone des
Adrenochroms.
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Belispiel Man rührt io Minuten lang eine Aufschwemmung von i Gewichtsteil
Adrenalin und von 2 bis 6 Gewichtsteilen Silberoxyd in i5o bis 25o Gewichtsteilen
Methyl- oder Äthylalkohol, scheidet die gewonnene alkoholische Adrenochromlösung
durch Schleudern ab und dampft das 'Filtrat bei niedriger Temperatur schnell im
Vakuum zur Trockene ein. Man bringt die gebildeten roten Adrenoc'hromkristalle in
.15 bis 55 Gewichtsteile Wasser und fügt dieser Lösung 2 Teile essigsaures Natrium
zu, aufgelöst in 2 bis 3 Teilen Wasser, und 2 Teile Semicarbazidchlorhydrat, aufgelöst
in 2 bis 3 Teilers Wasser. ylan trennt durch Filtrieren den gebildeten Niederschlag,
der aus prismatischen Nadeln von rotorangener Farbe besteht, und kristallisiert
ihn in verdünntem Äthylalkohol um. Man erhält 0,30 bis 0,4o Gewichtsteile
von bei 203'
schmelzendem und zerfallendem Monosemicarbazondihydrat des Adrenacliroms.
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Die isotonische wäßrige Lösung des Semicarbazons von i zu io ooo mit
einem pH-Wert von 7 ist bei Aufbewahrung in zugeschmolzenen Ampullen unbeschränkt
beständig und kann unter die Haut oder intravenös eingespritzt werden.
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i Stunde vor einem chirurgischen Eingriff in einer Dosis von i ccm
(o, i nsg) eingespritzt, vermindert sie in höchstem Maße die Stärke und Dauer der
Blutergüsse, ohne schädliche oder giftige Wirkungen herbeizuführen.
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Selbstverständlich muß man zur Bereitung eines beständigen blutstilleniden
Derivats des Adrenochroms in Form von Monosemicarbazon gemäß der Erfindung nicht
notwendigerweise wie bei dem obigen Beispiel ein Erzeugnis nehmen, das mit Hilfe
von Silberoxyd aus Adrenalin gewonnen ist. Vielmehr kann Adrenochrom als unbeständiges
Zwischenstadium zwischen Adrenalin und dem Monosemicarbazon des Adrenochroms auch
auf irgendwelche andere Weise hergestellt werden, z. B. durch diastasische Oxydation
von Adrenalin.