AT368132B - Verfahren zur herstellung von neuen produkten bestehend aus fuer die therapeutische anwendung genuegend reinen isobuttersaeureaniliden - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Produkten bestehend aus für die therapeutische Anwendung genügend reinen Isobuttersäureaniliden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isobuttersäureanilid der allgemeinen Formel 
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 worin Y Trifluormethyl, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, herstellt, indem man ein Anilid der allgemeinen Formel 
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 worin Y die obige Bedeutung hat, in Stellung 4'nitriert und die so erhaltene Verbindung in für die therapeutische Anwendung genügend reiner Form isoliert. 



   Bevorzugt wird als Anilid der Formel (II) das   3'-Trifluormethylisobuttersäureanilid   eingesetzt. 



   Die Anilide der Formel (I) sind im allgemeinen farblos und kristallin, zeigen mittlere Schmelzpunkte und sind im wesentlichen in Wasser unlöslich, aber in den üblichen organischen Lösungs- 
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 von etwa 0, 1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden, und sind daher zur Behandlung oder Linderung von durch Androgen bewirkten und von Androgen abhängigen Zuständen, wie z. B. Prostatahypertrophie, dem Stein-Leventhal Syndrom, idiopatischer Hirsutismus und Akne, brauchbar. 



   In Fällen quälender Prostatahypertrophie scheint die Häufigkeit des hypertrophischen Zustandes mit zunehmendem Alter zuzunehmen und stellt so ein ernstes Problem dar. Im allgemeinen hat 
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 infolge der Eigenschaften des Östrogens, sondern auch deshalb, weil solche Mittel sich als nicht völlig wirksam für ein bedeutungsvolles Nachlassen der Krankheitserscheinungen und für Kuren erwiesen. Die chirurgische Ablatio ist, obwohl wirksam, auch nicht ohne Bedenken anwendbar, 
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 tion usw. erleiden. Die chemotherapeutische Behandlung von Prostatahypertrophie ohne den durch die antiandrogenen Mittel verursachten Nebenwirkungen war daher ein langgesuchtes Ziel. 



   Durch Standardlaboratoriumstestverfahren wurde festgestellt, dass die Verbindungen dieser Erfindung ein bemerkenswertes Nachlassen der Krankheitserscheinungen in Fällen von Prostatahyperplasie ergeben, wobei die nach der Verabreichung von Östrogenen auftretenden unerwünschten Wirkungen und die bei irgendwelchen chirurgischen Verfahren auftretenden Komplikationen bedeutsam vermindert oder beseitigt sind. 



   Gewöhnlich wird in Abhängigkeit von der Schwere des Zustandes eine befriedigende therapeutische Reaktion in ausgewachsenen Säugetieren mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg erreicht, wenn 1 bis 4 Dosiseinheiten der im folgenden beschriebenen pharmazeutischen Formulierungen den einzelnen Säugetieren verabreicht werden. Eine passende Dosis für ein 70 kg schweres Säugetier liegt daher im Bereich von etwa 25 bis 100 mg des bevorzugten aktiven Bestandteiles pro Tag. 



   Es ist bekannt, dass bestimmte Anilide bei ihrer Verwendung als chemotherapeutische Mittel 

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 unerwünschte Nebenwirkungen zeigen : Beispielsweise bewirken bestimmte Anilide bei bestimmten Dosen die Bildung von Methämoglobin und Sulfhämoglobinämie, und es sind bereits geeignete Laboratoriumstests bekannt, um die Dosen, bei welchen diese unerwünschten Nebenwirkungen eintreten, bestimmen zu können (Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Sei- 
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 auftreten, bei der die Verbindungen ihre besten antiandrogenen Wirkungen ausüben, und so sind diese Verbindungen äusserst brauchbar für die beschriebenen Zwecke. Standardlaboratoriumsverfahren können angewendet werden, um den Dosisbereich zu bestimmen, bei dem die unerwünschten Nebenwirkungen beginnen aufzuscheinen.

   Im allgemeinen werden die unerwünschten Nebenwirkungen, wenn sie durch die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung bewirkt werden, bei Dosen weit über 50 mg/kg Körpergewicht bemerkt. Da im allgemeinen jedoch ein genügender Unterschied zwischen der therapeutischen Dosis und der Dosis, bei welcher toxische Erscheinungen auftreten, vorhanden ist, so besitzen die Verbindungen dieser Erfindung einen geeigneten therapeutischen Index. 



   Die substituierten Anilide der Formel (I) ergeben einen antiandrogenen Effekt innerhalb eines Tagesdosisbereiches von etwa 0, 1 bis etwa 50 mg/kg in Abhängigkeit von der Grösse des Tieres und der besonderen verabreichten Verbindung. 



   Die substituierten Anilide der Formel (I) können oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Normalerweise werden sie in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche den Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Hilfsmittel enthalten, verabreicht. 



  Die Zusammensetzungen für Humanverabreichungen sind vorzugsweise als Dosiseinheiten formuliert, z. B. Tabletten, Kapseln, Dragées, Suppositorien oder injizierbare Lösungen oder Suspensionen in Ampullen. Sie können jedoch auch als Präparationen formuliert sein, die durch den Benutzer unmittelbar vor Gebrauch bemessen werden,   z. B.   als Suspensionen, Sirups oder Elixiere, welche den Vorteil haben, dass sie durch eine grosse Vielzahl von natürlichen und synthetischen Geschmacksstoffen den geeigneten Geschmack erhalten können. 



   Bevorzugte feste Träger, insbesondere zur Verwendung in festen Dosiseinheiten zur oralen Verabreichung, umfassen beispielsweise Bindemittel, wie z. B. Stärke, Lactose und andere Zucker, Gelatine, Gummi, Polyäthylenglykole und Gleitmittel, z. B. Talk und Magnesiumstearat. Bevorzugte Träger zur Verwendung in flüssigen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen Wasser und/oder ein oral annehmbares Öl zusammen mit mindestens einem der folgenden Bestandteile : Äthanol, Benzylalkohol, Glyzerin, Schutzstoffe, wie   z. B. Methyl-und   Äthylester von p-Hydroxybenzoesäure, und Puffer-, Verdickungs-, Suspension-, Stabilisierungs-, Netz-, Emulsions-,   Färbe- und   Geschmacksstoffe.

   Bevorzugte Träger für die Verwendung in flüssigen Präparationen für Injektionen umfassen steriles, pyrogenfreies Wasser, falls erwünscht zusammen mit mindestens einem weiteren der folgenden Bestandteile : Pufferstoffe, Mittel zur Einstellung des osmotischen Druckes, Suspensionsmittel, Schutzstoffe usw. 



   Normalerweise wird es vorgezogen, die Verbindungen der Formel (I) oral   (z. B.   in Form von Tabletten und Kapseln) zu verabreichen, obwohl die parenterale Verabreichung oft sehr befriedigt. 



   Dosiseinheiten enthalten normalerweise 1 bis 100 mg des Wirkstoffes, vorzugsweise 5 bis 25 mg. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Isobuttersäureanilide der Formel (I) wird durch folgendes Beispiel erläutert :   3'-Brom-4'-nitroisobutyranilid :   Man löst   4,   9   g N-CIsopropylcarbonyl) -3-bromanilin in ungefähr   40 ml Schwefelsäure und kühlt auf ungefähr   50C.   Man fügt tropfenweise ungefähr 2, 1 g 90%ige Salpetersäure, gelöst in ungefähr 5, 0 ml konzentrierter Schwefelsäure, zu und lässt die Reaktion während 2 h ablaufen. Man giesst die Reaktionsmischung unter Rühren in 500 ml Eiswasser, filtriert das Produkt ab, wäscht es mit Wasser bis es frei von Säure ist und erhält das Produkt dieses Beispiels   (Fp. :   144 bis   145 C).   



   In analoger Weise wurde   4'-Nitro-31-trifluormethylisobutyranilid   (Fp. : 111, 5 bis   112, 5 C)   hergestellt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Produkten bestehend aus für die therapeutische Anwendung genügend reinen Isobuttersäureaniliden der allgemeinen Formel EMI3.1 worin Y Trifluormethyl, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isobuttersäureanilid der allgemeinen Formel EMI3.2 worin Y die obige Bedeutung hat, in Stellung 41 nitriert und die so erhaltene Verbindung in für die therapeutische Anwendung genügend reiner Form isoliert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Anilid der Formel (II) das 3'-Trifluormethylisobuttersäureanilid einsetzt.