AT258930B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten und ihren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten und ihren SalzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten und ihren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten der allgemeinen Formel EMI1.1 worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen steht und n 1 oder 2 bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen. Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.2 worin R1 und n obige Bedeutung haben, mit einem niedrigen Chlorameisensäurealkylester auf an sich bekannte Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 2> EMI2.1 worin Ei und n obige Bedeutung haben und R2 für eine niedere Alkylgruppe steht, auf an sich bekannte Weise alkalisch hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt. Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem niedrigen Chlorameisensäurealkylester bei höherer Temperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Essigsäure- äthylester, Benzol u. a. m., auf an sich bekannte Weise reagieren lässt und den so erhaltenen Carbaminsäureester entweder direkt oder nach vorheriger Isolierung und/oder Reinigung mit Kali- oder Natronlauge in einem höheren Alkohol erhitzt. Das gewünschte Endprodukt kann hierauf, wie oben beschrieben, isoliert und gereinigt und/oder durch Reaktion mit anorganischen oder organischen Säuren in seine Salze übergeführt werden. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren kristallisierte Salze. Solche Salze sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalin- - 1, 5-disulfonsäure usw. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Antidepressiva mit für diese Verbindungen charakteristischen Eigenschaften, wie Tetrabenazinantagonismus, Potenzierung adrenerger Effekte und des durch 5-Hydroxy-tryptophan hervorgerufenen Fiebers, sowie zentraler anticholinergischer und antikataleptischer Wirkung. Deshalb und auf Grund des Fehlens einer sedativen und neuroleptischen Wirkung eignen sie sich ausgezeichnet zur Behandlung verschiedener psychischer Störungen, insbesondere Depressionen und Neurosen, sowie von psychosomatischen Erkrankungen. Die täglich zu verarbreichende Dosis an Verbindungen der allgemeinen Formel I soll 50 - 500 mg betragen. EMI2.2 EMI2.3 EMI2.4 dung VII) verglichen. Untersuchung auf sedativ-neuroleptische Wirkung : Die Untersuchung ergab, dass die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung IV, die bei fehlender neuroleptischer Wirkung bei der Maus schwache sedative Effekte zeigt, beim Affen weder sedativ noch neuroleptisch wirksam ist. Das Fehlen einer kataleptischen Wirkung lässt beim Menschen keine extrapyramidalen Nebenerscheinungen erwarten. In den nachfolgenden Tabellen sind einige charakteristische Resultate, die die oben angegebenen Wirkungen zahlenmässig belegen sollen, zusammengefasst. EMI2.5 <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 EMI3.2 <tb> <tb> Substanz <SEP> ED <SEP> mg/kg <SEP> s.c. <tb> IV <SEP> 53, <SEP> 0 <tb> V <SEP> 3,8 <tb> VI <SEP> 33, <SEP> 5 <SEP> <tb> Beobachtung am wachen Tier (Affe) : Sedierende Effekte lassen sich sehr eindrücklich am wachen Rhesusaffen beobachtet, einem Versuchstier, das von Natur aus lebhaft und aggressiv ist. Die Prüfsubstanz wurde s. c., i. v. oder p. os. verabreicht. In den nach der Applikation folgenden 4 h wird die Verhaltensweise sowie Herz- und Atemfrequenz beobachtet und mit den Kontrollen verglichen. Zum besseren Wirkungsvergleich der Substanzen werden in der folgenden Tabelle Dosen ausgewählt, bei denen gerade noch eine leichte Sedation am Tier festzustellen ist. EMI3.3 <tb> <tb> Beobachtung <SEP> am <SEP> Rhesusaffen <tb> Präparat <SEP> Dosis <SEP> Applikationsart <SEP> Verhalten <SEP> Symptome <tb> mg/kg <SEP> Herzfrequenz <SEP> Atemfrequenz <tb> IV <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> keine <SEP> + <SEP> 28% <SEP> + <SEP> 3% <tb> Sedation <tb> V <SEP> 2,0 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> leicht <SEP> 0%-7% <tb> sediert <tb> VI <SEP> etwa <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> s. <SEP> c. <SEP> leicht <SEP> ¯ <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> <tb> sediert <tb> IV <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> keine <SEP> ¯ <SEP> 5% <SEP> ¯ <SEP> 0% <tb> Sedation <tb> V <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> leicht <SEP> : <SEP> t <SEP> 0% <SEP> 141o <SEP> <tb> sediert <tb> VI <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> i. <SEP> v. <SEP> leicht <SEP> 0% <SEP> 0% <SEP> <tb> sediert <tb> IV <SEP> 80,0 <SEP> p. <SEP> os. <SEP> keine-2%-32% <tb> Sedation <tb> V <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> p. <SEP> os. <SEP> leichte <SEP> 31% <SEP> 0% <SEP> <tb> Sedation <tb> VI <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> p. <SEP> os. <SEP> leichte <SEP> + <SEP> 6% <SEP> ¯ <SEP> 0% <tb> Sedation <tb> Eine sedative Wirkung von IV ist in den geprüften Dosen nicht nachzuweisen. In dieser Beziehung ist IV schwächer wirksam als V und VI. Kataleptische Wirkung : Ein weiteres Zeichen einer sedierenden Wirkung, wie sie Neuroleptika ausüben, ist die Katalepsie, ein Zustand, in welchem sich die Ratte bei erhaltenem Muskeltonus und im Wachzustand in beliebige abnorme Körperstellung bringen lässt, die erst bei einem starken sensorischen Reiz korrigiert werden. In diesem Test erweist sich IV in Dosen bis zu 30 mg/kg s. c. als unwirksam. Untersuchung auf antidepressive Wirkung : Die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung IV zeigt in den hiefür typischen Tests eine für Antidepressiva charakteristische aktivierende Wirkungskomponente, die bereits in niedriger Dosis (0, 96 mg/kg s. c.) auftritt. <Desc/Clms Page number 4> Sie unterscheidet sich jedoch von den zu Vergleichszwecken herangezogenen Antidepressiva VI und VII, indem sie die periphere, blutdruckerhöhende Wirkung von Noradrenalin, Adrenalin und Serotonin nicht verstärkt, sondern hemmt. In den nachfolgenden Tabellen sind Resultate von einigen Versuchen zusammengefasst, die die antidepressiven Wirkungen, jedoch auch den besprochenen Unterschied gegen- über den angeführten Antidepressiva, veranschaulichen sollen. Tetrabenazin-Antagonismus (Ratte) : Tetrabenazin, das einen ähnlichen Wirkungsmechanismus wie Reserpin besitzt, ruft bei Ratten Ptosis und Katalepsie hervor. Die Intensität dieser Symptome wird nach einem Punktsystem bewertet. Als Mass für die Hemmwirkung gegenüber Tetrabenazin wird die EDso ermittelt, d, h. diejenige Dosis des Hemmstoffes (Testsubstanz), welche die Punktzahl auf 500/0 der Kontrollen herabsetzt. EMI4.1 <tb> <tb> Substanz <SEP> EDso <SEP> mg/kg <SEP> s. <SEP> c. <tb> Hemmung <SEP> der <SEP> Ptosis <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> Katalepsie <tb> IV <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> <tb> VI <SEP> 1,2 <SEP> 2,5 <tb> VII <SEP> 4,5 <SEP> 2, <SEP> 8 <tb> Im Tetrabenazin-Antagonismus wirkt IV gesamthaft stärker als die beiden zum Vergleich geprüften Antidepressiva. IV unterscheidet sich auch deutlich von V (nicht in der Tabelle), das das Tetrabenazinsyndrom je nach Dosis entweder hemmend oder fördernd beeinflusst. Beeinflussung des 5-Hydroxytryptophan-Fiebers am Kaninchen : 5-Hydroxytryptophan erzeugt am wachen Kaninchen eine Temperatursteigerung, von der man annimmt, dass sie durch Serotonin (5-Hydroxytryptamin) hervorgerufen wird, welches im Organismus aus 5-Hydroxytryptophan durch Decarboxylierung entsteht. Die Substanzen werden entweder im akuten Versuch (Applikation 30 min vor 5-Hydroxytryptophen) oder bei subakuter Vorbehandlung (je eine Injektion, einen, zwei und drei Tage vor 5-Hydroxytryptophan) untersucht. EMI4.2 <tb> <tb> Substanz <SEP> Akuter <SEP> Versuch <SEP> Subakuter <SEP> Versuch <tb> IV <SEP> keine <SEP> Wirkung <SEP> Potenzierung <tb> 0, <SEP> 3-3, <SEP> 0 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 3x1, <SEP> 0 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> <tb> V <SEP> Hemmung <SEP> Hemmung <tb> 0, <SEP> 1- <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 3x0, <SEP> 01-3 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <tb> VI <SEP> Potenzierung <tb> 3 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <tb> VII <SEP> Hemmung <SEP> Potenzierung <tb> 1 <SEP> - <SEP> 3 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 1 <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <tb> IV potenziert das 5-Hydroxytryptophan-Fieber wie VII nach subakuter Vorbehandlung. Es unterscheidet sich damit sowohl von V, das das Fieber im subakuten Versuch hemmt, als auch von VI. Relative zentral-anticholinerge Wirksamkeit : Um ein Mass für die relative Ausprägung der zentral-anticholinergen Wirksamkeit zu erhalten, werden die gegenüber Tremorin-Tremor und RS-86-Analgesie wirksamen Dosen mit den mydriatisch und salivationshemmend wirkenden verglichen. Tremorin-Antagonismus (Maus) : Die Wirkungen von Tremorin beruhen auf cholinomimetischen Mechanismen. Dieser Stoff erzeugt an der Maus sowohl Symptome zentraler Erregung (Zittern) als auch periphere cholinomimetische Effekte (Salivation). Die Intensität dieser Symptome wird nach einem Punktsystem bewertet. Als Mass für anticholinerge Wirkungen dient die Herabsetzung der Stärke dieser beiden Symptome bei Mäusen, welche die zu prüfende Substanz 1 h vor 20 mg/kg Tremorin i. v. erhielten. Als EDso wird diejenige Dosis bezeichnet, welche die bei der Kontrollgruppe ermittelte Punktzahl um die Hälfte herabsetzt. Mydriatische Wirkung (Maus) : Mit Hilfe einer Binokularlupe wird der Pupillendurchmesser vor und nach der subkutanen Applikation <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 <tb> <tb> - <SEP> SubstRelative <SEP> Zentral-antichlolinerge <SEP> Wirksamkeit <tb> Substanz <SEP> ED <SEP> Salivationshemmung <SEP> D <SEP> D <tb> M4 <tb> ED50 <SEP> Tremorhemmung <SEP> ED50 <SEP> Tremorhemmung <SEP> ED50 <SEP> RS-86-Antagonismus <tb> IV <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 28, <SEP> 4 <SEP> 64 <tb> VI <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 15,6 <SEP> 7,1 <tb> VII <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> 21 <tb> Atropin <SEP> 0, <SEP> 54 <SEP> 0, <SEP> 42 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> <tb> Aus diesem Vergleich geht hervor, dass IV eine starke zentral-anticholinerge Wirksamkeit besitzt, die darin zum Ausdruck kommt, dass alle drei Quotienten für IV grösser als 1 sind. Es übertrifft in dieser Beziehung VII und VI, während Atropin, das eine relativ schwache zentrale Wirkungskomponente besitzt, drei niedrige Quotienten aufweist. EMI5.3 <tb> <tb> Beeinflussung <SEP> von <SEP> Noradrenalin, <SEP> Adrenalin <SEP> und <SEP> Serotonin <SEP> am <SEP> Blutdruck <tb> Substanz <SEP> Dosenbereich <SEP> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <tb> Noradrenalin- <SEP> Adrenalin- <SEP> Serotonin- <SEP> <tb> Beeinflussung <SEP> Beeinflussung <SEP> Beeinflussung <tb> IV <SEP> Hemmung <SEP> Hemmung <SEP> Hemmung <tb> 0, <SEP> 05-1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 05-3, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 05-3, <SEP> 2 <SEP> <tb> V <SEP> Hemmung*) <SEP> Hemmung*) <SEP> Hemmung*) <tb> VI <SEP> Potenzierung <SEP> Potenzierung*) <SEP> Potenzierung <tb> 0, <SEP> 2-2, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 2-2, <SEP> 0 <SEP> <tb> VII <SEP> Potenzierung <SEP> Hemmung*) <SEP> Hemmung <tb> 0, <SEP> 2-2, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 2-2, <SEP> 0 <SEP> <tb> *) Bereich nicht festgestellt Nur VI verstärkt die Wirkungen aller drei Amine. VII potenziert den Noradrenalin-Effekt, während IV - wie V - alle Aminwirkungen hemmt. IV unterscheidet sich in seiner Wirkung auf Noradrenalin und Adrenalin-Effekte am Blutdruck des Hundes also deutlich von VI und VII. <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 <tb> <tb> Toxizität <tb> Substanz <SEP> DL <SEP> mg/kg <tb> Maus <SEP> Ratte <SEP> Kaninchen <SEP> Hund <tb> oral <SEP> i. <SEP> v. <SEP> oral <SEP> i. <SEP> v. <SEP> oral <SEP> i. <SEP> v. <SEP> oral <SEP> i. <SEP> v. <tb> IV <SEP> 670 <SEP> 54 <SEP> 1100 <SEP> 28 <SEP> 850 <SEP> 28 <SEP> > 500 <SEP> 40 <tb> V <SEP> 350 <SEP> 48 <SEP> 960 <SEP> 49 <SEP> 1090 <SEP> 24 <SEP> > 500 <tb> VI <SEP> 400 <SEP> 35 <SEP> 625 <SEP> 22 <SEP> 850 <SEP> 18 <tb> EMI6.2 EMI6.3 <tb> <tb> für3-Methylsulfinyl-10-[2-(piperidyl-2)-äthyl-1]-phenothiazin-benzolsulfonat <SEP> 0,0142 <SEP> g <tb> Stearinsäure <SEP> 0. <SEP> 0010 <SEP> g <tb> Polyvinyl-pyrrolidon <SEP> 0, <SEP> 0030 <SEP> g <tb> Talk <SEP> 0, <SEP> 0030 <SEP> g <SEP> <tb> Maisstärke <SEP> 0, <SEP> 0100 <SEP> g <SEP> <tb> Milchzucker <SEP> 0, <SEP> 0888 <SEP> g <tb> Der Wirkstoff wird mit Polyvinyl-pyrrolidon, Talk, Maisstärke und Milchzucker trocken vermischt. Die Mischung wird anschliessend mit alkoholischer Stearinsäurelösung angefeuchtet und so lange geknetet, bis die Masse granulierbar ist. Das getrocknete und gebrochene Granulat wird zu Tabletten gepresst.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten der allgemeinen Formel EMI7.1 EMI7.2 Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.3 worin R und n obige Bedeutung haben, mit einem niedrigen Chlorameisensäurealkylester auf an sich bekannte Weise umsetzt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.4 worin R, und n obige Bedeutung haben und Rz für eine niedere Alkylgruppe steht, auf an sich bekannte Weise alkalisch hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methylsulfinyl- EMI7.5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH37465A CH457442A (de) | 1965-01-12 | 1965-01-12 | Verfahren zur Herstellung neuer Phenothiazin-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT258930B true AT258930B (de) | 1967-12-27 |
Family
ID=4185554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT784666A AT258930B (de) | 1965-01-12 | 1966-01-11 | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten und ihren Salzen |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT258930B (de) |
-
1966
- 1966-01-11 AT AT784666A patent/AT258930B/de active
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