AT167093B - Verfahren zur Herstellung des neuen, antiepileptisch wirkenden 1,3,3-Trimethyl-2,4-dioxopiperidins - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen, antiepileptisch wirkenden 1, 3, 3-Trimethyl-2, 4-dioxo- piperidins 
Als erstes nicht bromhaltiges Antiepileptikum wurde 1912 die   Phenyläthylbarbitursäure   in die Therapie eingeführt. Sie ist nicht nur gegen Epilepsie wirksam, sondern zugleich ein starkes Schlafmittel. Bei den für die Behandlung der Epilepsie üblichen hohen Dosen sind aber die schlafmachenden Eigenschaften eines Antiepileptikums unerwünscht. Um Epileptikern ein weder durch Anfälle noch durch ständige Schlafsucht gestörtes Arbeiten zu ermöglichen, muss ihnen ein spezifisches Antiepileptikum ohne schlafmachende Wirkung verabreicht werden.

   Die umfangreichen synthetischen Arbeiten auf diesem Gebiete haben zu wertvollen Präparaten, wie   1-Methyl-5-phenyl-5-äthylbarbitursäure,   Diphenylhydantoin, 3,5,   5-Trimethyl-oxazolidion-   (2, 4), geführt. 



   Ein neues Antiepileptikum, das wohl eine auch für Schlafmittel gebräuchliche Konstitution und damit ähnliche physikalische Eigenschaften, aber keine schlafmachende Wirkung aufweist, wurde im 1, 3,   3-Trimethyl-2, 4-dioxo-piperidin   gefunden. 



   Mit geringen Dosen dieser nur wenig toxischen
Verbindung (5'0 g/kg werden ertragen) vor- behandelte Tiere sind gegen normalerweise lebhaft auftretende Krämpfe nach Cardiazol-Verab- reichung (25   mg,   Kaninchen i. v.) geschützt, ohne schläfrig oder benommen zu sein. Nach der gleichen Vorbehandlung muss ein stärkerer elektrischer Strom durch das Gehirn von Katzen geleitet werden, bis Krämpfe auftreten als ohne Vorbehandlung. 



   Es ist bekannt,   Aminomethylen-dialkyl-acet-   essigester in 2,4-Dioxo-3, 3-dialkyl-tetrahydropyridine, diese durch Alkylierung in 1,3, 3-Trialkyl-2, 4-dioxo-tetrahydropyridine und diese durch Hydrierung in 1, 3,   3-Trialkyl-2,   4-dioxopiperidine überzuführen. Nach diesem Verfahren wurden aber bis jetzt nur Verbindungen hergestellt, die in 3-Stellung höhere Alkylreste, zum mindesten Äthylreste tragen. Diese Verbindungen sind indessen für die Behandlung der Epilepsie zufolge ihrer schlafmachenden Wirkung wenig geeignet. Es war nicht vorauszusehen, dass das 
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 Antiepileptikum bewährt.

   Zufolge seiner Mischbarkeit in Wasser kann es in jeder gewünschten 
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   Y-Aminomethylen-a,'x-dimethylacetessigesters   werden in eine kalte Lösung von 24   Gew.-Teilen   Natrium in 300   Vol. - Teilen   Methanol gegossen 
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 tetrahydro-pyridins bildet. Die durch Ansäuern gewonnene freie Tetrahydropyridinverbindung schmilzt bei   99-100  C.   



   Das rohe Reaktionsgemisch wird mit 400   Vol.-   Teilen Methanol verdünnt und mit 132 Gew.Teilen Dimethylsulfat bei   25-30  C   methyliert. Nach dem Abdampfen des Methanols wird der ölige Rückstand in Benzol aufgenommen und vom ungelösten Salz durch Filtration getrennt. 



   Die Benzollösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand, das   1, 3, 3- Trimethyl-2, 4-di-     oxo-tetrahydro-pyridin,   als gelbes, wasserlösliches Öl bei 13 mm und 120-1500 C destilliert. 



   500 Gew.-Teile 1, 3, 3-Trimethyl-2, 4-dioxotetrahydro-pyridin werden in 1000 Vol.-Teilen Methanol gelöst und mit   1-5 Gew.-Teilen   Palla-   diummetaU   (als Pd-Kohle   1%)   bei   300 C und   Atmosphärendruck hydriert. 



   Nach dem Nutschen, Einengen und Destillieren bei   137-138  C   und 13 mm bleibt das 1,3,   3-Tri-     methyl-2, 4-dioxo-piperidin   als Öl, das beim Stehen kristallinisch erstarrt, zurück. Durch Umlösen aus Butyloxyd erhält man durchsichtige Prismen vom Schmelzpunkt   37-38 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des neuen, antiepileptisch wirkenden 1, 3, 3-Trimethyl-2, 4-dioxopiperidins nach für die Herstellung von 1,3, 3-T' ialkyl-2, 4-dioxo-piperidinen bekannten Arbeitsweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man Dimethylacetessigester über seine Oxymethylenoder Aminomethylenverbindungen in 2, 4-Dioxo- 3,3-dimethyl-tetrahydropyridin überführt, dieses am Stickstoff methyliert und das entstehende 1, 3, 3- Trimethyl-2, 4-dioxo-tetrahydropyridin hydriert.