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Verfahren zur Herstellung neuer basischer Cumarinderivate und ihrer Salze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer basischer Cumarinderivate der allgemeinen Formel
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worin bedeuten
Rund Rl a) unabhängig voneinander je einen niedermolekularen gerad- oder verzweigtkettigen
Alkylrest, der auch eine Hydroxylgruppe tragen kann, oder b) gemeinsam einen Alkylenrest, der zusammen mit dem Aminostickstoff einen Hetero- cyclus bildet, in dem eine der Methylengruppen durch ein Heteroatom ersetzt sein kann,
R2 einen niedermolekularen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest, 1\ einen Methyl-, Äthyl- oder einen niedermolekularen Acylrest, und
A einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylenrest mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,
und ihrer Salze mit nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren sowie ihrer Quaternisierungsprodukte, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher die Reste R, R1 und Rg die angegebene Bedeutung haben und der Rest M ein Wasserstoffatom oder ein Metallion bedeutet, mit einem Halogenalkansäurealkylester der allgemeinen Formel
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man die so erhaltenen Verbindungen (I) gewünschtenfalls mit nichttoxischen Säuren in ihre Salze oder mit Quaternisierungsmitteln in ihre Quaternisierungsprodukte überführt.
In der deutschen Patentschrift Nr. 1210883 ist unter anderem die Verbindung 3- (8- Diäthylamino- äthyl) -4-methyl-7-äthoxycarbonylmethoxycumarin (nachfolgend als Verbindung C bezeichnet) beschrieben, mit der bei intracoronarer Applikation eine starke Vermehrung der Coronardurchblutung erreicht wird. Wie aber bereits aus der Veröffentlichung von R. E. Nitz und E. Pötzsch (Arzneimittelforschung 13,243 [1963], S. 246, Abbildung 8) entnommen werden kann, sind zur Erzielung eines pharmakodynamischen Effektes bei oraler oder enteraler Gabe im Vergleich zur intravenösen oder intracoronaren Applikation der Verbindung C relativ hohe Dosen erforderlich.
Ausserdem wird in dieser Ver- öffentlichung des Verhältnis der LD-Werte nach intravenöser und nach oraler Applikation mit 35, 5 : 6300 mg/kg (vgl. vorstehend genannte Literaturstelle, Tabelle 5, S. 248) angeführt.
Hieraus ist zu schliessen, dass die Substanz nach oraler oder enteraler Gabe nur zu 0, 61o der intravenösen Dosis zur Wirkung kommt.
Überraschenderweise wurde gemäss der Erfindung gefunden, dass durch Einführung eines weiteren Substituenten in die 8 :-Stellung des Cumaringerüstes Verbindungen erhalten werden, die bei gleich starker Coronarwirksamkeit gegenüber der therapeutisch verwendeten Verbindung C den Vorteil einer wesentlich stärkeren Resorbierbarkeit aus dem Magen-Darm-Kanal aufweisen, Appliziert man einem narkotisierten Hund eine Dosis von 10 mg/kg einer der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, z. B.
3- (ss-Piperidinoäthyl)-4, 8-dimethyl-7-carbäthoxymefhoxycumarin (nachfolgend als Verbindung B bezeichnet), enteral in das Duodenum, so registriert man im Coronarsinus als Zeichen einer vermehrten Coronardurchblutung eine Erhöhung des Blutaustritts um mehr als 1000/0 gegenüber dem durchschnittlichen Normwert beim jeweiligen Tier, wobei die Wirkung mehr als 2 h anhält (bezüglich der verwendeten Messmethodik vgl, K. H. Becker und Mitarbeiter, Arzneimittelforschung 16 [1966], S. 833). Demgegenüber ist bei gleicher Dosierung und Applikation der Verbindung C ein Effekt nicht feststellbar, bei dieser Verbindung beginnt der wirksame Dosenbereich erst bei 30 mg/kg. Die enterale Resorption der Verbindung B ist also mehr als dreimal stärker als die der Verbindung C.
Die wesentlich stärkere Resorbierbarkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gegenüber der Verbindung C zeigt sich auch bei vergleichenden Toxizitätsprüfungen an der Maus. Während die LDg.-Werte bei intravenöser Gabe der Verbindungen C, B oder einer weiteren erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung 3- (/3-Diäthylaminoäthyl) -4, 8-dimethyl-7-carbäthoxymethoxycumarin (nachfolgend als Verbindung A bezeichnet) völlig gleich sind, betragen die LD50 -Werte bei oraler Applikation für die Verbindung C 4400 mg/kg, für die Verbindung B 1600 mg/kg und für die Verbindung A 2200 mg/kg. Damit ist auch bei direkter Eingabe in den Magen der Versuchstiere die Resorption der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zwei-bis dreimal grösser als bei der Verbindung C des Standes der Technik.
Die gegenüber der Verbindung C verstärkte Resorbierbarkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen aus dem Magen-Darm-Kanal ermöglicht bei der therapeutischen Anwendung, die bei chronischer Behandlung mit Coronarmitteln auf die Dauer nur oral erfolgen kann, eine genauere Dosierbarkeit und eine erhöhte therapeutische Sicherheit.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R, Rl und 1\ die oben angeführte Bedeutung haben und M Wasserstoff bedeutet, werden entweder durch Kondensation der entsprechenden bekannten Resorcinkörper der allgemeinen Formel
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in der Rs die angeführte Bedeutung hat, mit Acetessigsäureäthylesterderivaten der allgemeinen Formel
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in der Rund R 1 die angeführte Bedeutung haben, nach bekannten Methoden in Gegenwart von HCI als Katalysator in einem Alkohol als Lösungsmittel hergestellt, oder aber durch Kondensation von Verbindungen der allgemeinen Formel III zunächst mit a-Acetyl-y-butyrolacton zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der Rs die oben angegebene Bedeutung hat,
anschliessende Reaktion mit Thionylchlorid in vielfach bewährter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der Rs die angegebene Bedeutung hat, und schliesslich Kondensation mit den entsprechenden sekundären Aminen R - NH - Rl zu Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen I erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungs-
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unter Rühren mit 4, 2 g Bromessigsäureäthylester versetzt und nach der Zugabe von 20 ml absolutem Alkohol 15 h am Rückfluss unter Rühren gekocht. Das Gemisch wird sodann filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Abdampfrückstand aus Cyclohexan rekristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 136 bis 1370 C. Das mit alkoholischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 159 bis 1600 C.
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NOg. HC1 berechnete 65, 60% ;5, 5 g Bromessigsäureäthylester werden in 100 ml trockenem Aceton suspendiert und nach Zugabe von 8, 3 g trockenem Kaliumcarbonat 60 h unter Rühren gekocht.
Die Reaktionsmasse wird anschliessend eingedampft, in verdünnter 2n - Salzsäure aufgenommen, die wässerige Lösung ausgeäthert, mit 2n-Natronlauge alkalisch gemacht und schliesslich mit Chloroform ausgezogen. die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der gebildete Rückstand wird anschliessend aus Isopropanol rekristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 137 bis 138 C.
Für C21H29NO5 berechnet: C 67, 20% ; H 7, 78% ; N 3, 73% gefunden : C 67, 08% ; H 7, 82% ; N 3, 71%.
Beispiel3 :3-[ss-(Bis-ss-hydroxyäthyl)-amionäthyl]-4,8-dimethyl-7-carbäthoxymethoxycumarin.
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5 3- ss-(Bis-ss-hydroxyäthyl)-aminoäthyl -4,8-dimethyl-7-hydroxycumarinhdrochlorid (Fp.
2190 C), 2 m1 Bromessigsäureäthylester und 3, 9 g Kaliumcarbonat werden in 150 ml Äthylacetat unter Zusatz einer Spatelspitze Natriumjodid 30 h gekocht, in der Hitze filtriert, das Filtrat abgedampft und der Rückstand aus Alkohol rekristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 152 bis 1540 C.
Für C21H29NO7 berechnet: C 61, 90% ; H 7, 18% ; N 3, 44% gefunden : C 61, 69% ; H 6, 85% ; N 3, 28%.
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eisp i el 4 : 3- (8-Piperidinoäthyl) -4, 8-dimethyl-7-carbäthoxymethoxycumarinhydrochlorid.essigsäureäthylester und 5, 6 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Aceton 12 h am Rückfluss gekocht, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Alkohol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol rekristallisiert. Die Verbindung schmilzt bei 228 bis 229 C : die Ausbeute beträgt 68% der Theorie.
Für C22H29NO5. HC1 berechnet: C 62, 30% ; H 7, 14% ; N 3, 30% gefunden : C 61, 99% ; H 7, 08% ; N 3, 45%.
Beispiel 5 : 3- (ss-Morpholinoäthyl)-4, 8-dimethyl-7-carbäthoxymethoxycumarinhydrochlorid.
Analog Beispiel 4 aus 6, 8 g 3-(Ê-Morpholinoäthyl)-4,8-dimethyl-7-hydroxycumarinhydrochlorid [Fp. 295 bis 300 C (Zers.)] und 3,7 g Bromessigsäureäthylester. Fp. 226 C C unter Gasentwicklung.
Ausbeute 75% der Theorie.
Analog einem der geschilderten Verfahren werden die in den folgenden Beispielen 6 bis 10 genannten Verbindungen hergestellt :
Beispiel6 :3-(ss-Piperidinoäthyl)-4,8-dimethyl-7-(1-carbäthoxypropoxy)-cumarinhydrochlorid, Fp. 243 bis 2450 C.
Für C24H33NO5. HC1 berechnet: C 63. 75% ; H 7, 58% ; N 3, 10% ; Cl 7, 84% gefunden : C 63, 13% ; H 7, 99% ; N 3, 31% ; Cl 7, 47%.
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7 : 3- (ss-Piperidinoäthyl)-4, 8-dimethyl-7- (3-carbäthoxypropoxy)-cumarinhydrochlorid,Beispiel 8 : Analog entsteht aus 3-(ss-Piperidinoäthyl)-4-methyl-8-äthyl-7-hydroxycumarin [Fp. 245 bis 250 C (Zers.)] 3-(ss-Piperidinoäthyl)-4-methyl-8-äthyl-7-carbäthoxymethoxycumarinhydrochlorid, Fp. 180 bis 1810 C.
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