AT226886B

AT226886B - Verfahren zur Herstellung des neuen 6-Acetyl-7, 8-dihydro-3-äthylmorphins

Info

Publication number: AT226886B
Application number: AT589559A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1958-09-10
Filing date: 1959-08-11
Publication date: 1963-04-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung des 
 EMI1.1 
 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Morphinderivates, nämlich des   6-Acetyl-7, 8-dihydro-3-äthylmorphins   der Formel 
 EMI1.2 
 worin Rl den Äthylrest und   1\ den   Acetylrest bedeuten. Diese Substanz zeichnet sich durch überraschend gute hustenstillende Eigenschaften bei weitgehender Ungiftigkeit aus. 



   Es ist bekannt, dass Codein, Äthylmorphin und Propylmorphin hustenstillende Eigenschaften entfalten. 



  Unter den hydrierten Derivaten besitzen das Dihydrocodein sowie das Dihydroäthylmorphin gleichartige Wirkungen. Über entsprechende Wirkungen bei acylierten Derivaten der Dihydroverbindungen ist nichts bekannt. 



   Bei der Prüfung der acylierten Dihydroverbindungen des Codeins und seiner Homologen ergab sich die überraschende Feststellung, dass das bisher unbekannte Acetyl-dihydro-äthylmorphin ein ausgesprochenes Maximum in den hustenstillenden Eigenschaften der homologen Reihen sowohl bezüglich der   Äther- wie   der Estergruppe darstellt. 



   Das wird durch einen Vergleich der folgenden Versuchsergebnisse deutlich, die unter gleichen Bedingungen mit den nächsten Homologen der erfindungsgemässen Substanz gewonnen wurden. Katzen in leichter Numal-Narkose (50 mg/kg   i.     p.)   wurden einem elektrischen Hustenreiz nach Domenjoz adsgesetzt und die hustenstillende Wirkung einer Dosis von 0,5 mg/kg der zu prüfenden Substanz in Prozenten der Versuchstiere verglichen. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> : <SEP> R <SEP> : <SEP> R <SEP> : <SEP> unverändert <SEP> : <SEP> deutlich <SEP> aufgehoben <SEP> : <SEP> 
<tb> abgeschwächt <SEP> :

   <SEP> 
<tb> 1 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Coq- <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> 2 <SEP> C2Hs <SEP> CHg. <SEP> CO---100
<tb> 3 <SEP> C3H7 <SEP> CH3.CO- <SEP> - <SEP> 100
<tb> 4 <SEP> CHg <SEP> H-50 <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> C2Hs <SEP> C2Hg. <SEP> CO- <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 
<tb> 
 
Nur bei der erfindungsgemäss vorgeschlagenen Substanz 2 tritt hiebei bei allen Versuchstieren ein voller Erfolg ein, während die übrigen Substanzen unter gleichen Bedingungen den Reflex zwar deutlich abschwächen, ihn aber bestenfalls doch nur bei der Hälfte der Versuchstiere völlig aufheben. 



   Die Herstellung der neuen Verbindung erfolgt nach bekannten Methoden, wobei sich die Acetylierung von Dihydroäthylmorphin bewährt hat. Das 6-Acetyl-7,   8-dihydro-3-äthylmorphin   stellt ein farbloses kristallines Pulver vom F =   138 - 1400C   dar und zeigt eine optische Drehung   [a]D = -950 (10/0   in Alkohol). Es ist geruchlos und praktisch geschmacklos. Die Lösung in konz. Schwefelsäure färbt sich bei Zusatz eines Tropfens Salpetersäure orange. Mit Weinsäure bildet es ein in Äthanol sehr schwer lösliches Bitartrat, das vorteilhaft zur Reindarstellung der Substanz benutzt werden kann. 



   Die Herstellung der Salze kann auf folgende Weise vorgenommen werden. 6-Acetyl-7, 8-dihydro-   - 3-äthylmorphin   wird in heissem Äthanol gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat anschliessend mit der Säuren, deren Salz gewünscht wird, bis zum PH 4 versetzt. Nach Abkühlen und Eindampfen scheidet sich das jeweilige Salz ab. Nach mehrstündigem Stehen wird dasselbe scharf abgesaugt, mit wenig Äthanol gewaschen und bei   40 - 500C   im Vakuum getrocknet.

   Es wurden folgende Salze des 6-Acetyl-7,8-dihydro-3-äthylmorphinshergestellt : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Hydrochlorid <SEP> Fp <SEP> 237 <SEP> - <SEP> 2390C <SEP> 
<tb> Hydrobromid <SEP> Fp <SEP> 234 <SEP> - <SEP> 2350C <SEP> 
<tb> Bitartrat <SEP> Fp <SEP> 180 <SEP> - <SEP> 1820C <SEP> 
<tb> Phosphat <SEP> Fp <SEP> 2250C
<tb> Perchlorat <SEP> Fp <SEP> 199 <SEP> - <SEP> 2000C <SEP> 
<tb> 
 
Die Erfindung ist in dem nachfolgenden Beispiel näher erläutert. 



   79 g 7,8-Dihydroäthylmorphin, hergestellt aus 100 g Äthylmorphinhydrochlorid durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platinoxyd, werden in 160 g Acetanhydrid gelöst und 2 h auf 1000C erwärmt. Nach Stehen über Nacht wird mit 500   cm3   Wasser versetzt, die klare Lösung mit Ammoniak auf PH 7 eingestellt und über Kohle filtriert. Die freie Base wird dann durch langsame Zugabe von Ammoniak ausgefällt, die kristalline Substanz abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei   500C   im Vakuum getrocknet. Das schwach gelb gefärbte Produkt wird in 600 cm3 Äthanol heiss gelöst und mit einer heissen Lösung von 55 g Weinsäure in 170   cm3   Äthanol versetzt. Das Bitartrat kristallisiert in der Siedehitze aus, wird nach dem Abkühlen abgesaugt und gut mit Äthanol gewaschen.

   Nach dem Trocknen wird das Bitartrat in 120 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniak   auf PH. 7   eingestellt, über Kohle filtriert und die freie Base durch langsamen Zusatz von Ammoniak ausgefällt. Ausbeute 86,5 g = 96, 6%. Fp = 138-140 C. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 6-Acetyl-7, 8-dihydro-3-äthylmorphins der Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 und dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Dihydro-3-äthylmorphin acetyliert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-Acetyl-7, 8-dihydro-3-äthyl- morphin über das schwerlösliche Bitartrat reinigt.