AT240363B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinsulfonamiden - Google Patents

Description

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  Verfahren. zur Herstellung von neuen Pyridinsulfonamiden 
Die Erfindung betrifft ein'Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyridinreihe der allgemeinen Formel t : 
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 worin X ein Halogenatom,   z. B.   ein Fluor oder Jodatom, insbesondere aber ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine solche mit 1 bis 3 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, ferner eine Aminogruppe oder einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überfahrbaren Substituenten darstellt, wie Nitro, Acylamino   (z. B. Acetylamino),   Carbalkoxyamino   (z. B. Carbäthoxyamino), Arylazo z. B.   Phenylazo) usw. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Amino-5-halogen- - pyridin, insbesondere 3-Amino-5-chlor-pyridin oder   3-Amino-5-brom-pyridin   mit einem Benzolsulfohalogenid der allgemeinen Formel II   :   
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 worin Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet und   R'dieselbe   Bedeutung wie R, mit Ausnahme der freien Aminogruppe,. besitzt, umsetzt und erhaltene Umsetzungsprodukte mit in die Aminogruppe überführbare R'-Substituenten (wie Nitro oder Acylamino) gegebenenfalls in die entsprechenden amino-substituierten Verbindungen umwandelt. 



   Der Substituent   R'in   Formel   II   und damit der Substituent R in Formel I kann in ortho-, meta- oder para-Stellung stehen. Bevorzugte Benzolsulfohalogenide der Formel II sind solche, in denen sich der Substituent   R'in para-Stellung befindet. wie z. B. p-Nitro-benzolsulfochlorid   oder   p-Acetylamino-benzol-   sulfochlorid. 



   Die Umsetzung der Pyridinkomponente mit der Benzolsulfohalogenid-Komponente kann auf an sich bekannte Art vorgenommen werden,   z.   B.   in einem indifferenten organischen Lösungsmittel,   wie Benzol, Methylenchlorid, Dioxan   usw.,   in Gegenwart einer Base, wie z. B. Trimethylamin. Vorteilhafterweise erfolgt die Umsetzung in Pyridin, welches gleichzeitig als Lösungsmittel und alshalogenwasserstoffbindendes Mittel wirkt. 



   Die Umwandlung von   R'-Substituenten,   wie Nitro oder Acylamino, in die freie Aminogruppe kann 

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 ebenfalls in an sich bekannter Weise erfolgen,   z. B.   durch Reduktion mit   Fe/HCl   im Falle einer Nitrogruppe oder durch Hydrolyse mit Natronlauge im Falle einer Acylaminogruppe. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten   3-Amino-5-halogen-pyridine   können, soweit sie nicht bereits bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. 



   Die nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren erhältlichen neuen Sulfonamide sind wirksam gegenüber Coccidiose, einer verbreiteten, durch Protozoen der Gattung Eimeria hervorgerufenen und in Form von schweren Darminfektionen auftretenden Geflügelkrankheit. Dementsprechend können die Verfahrensprodukte als Mittel zur Verhütung, Bekämpfung oder Heilung der Coccidiose Verwendung finden,   z. B.   dadurch, dass man die Wirkstoffe zusammen mit inerten   Trägerstoffen., oder zusammen   mit dem Futter oder dem Trinkwasser in prophylaktisch oder therapeutisch wirksamen Mengen dem Geflügel verabreicht. 



   Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei welchen der substituent R eine Aminogruppe,   u. zw.   insbesondere eine in p-Stellung stehende Aminogruppe bedeutet, weisen ferner-bei sehr geringer Toxizitat-gute antibakterielle Wirksamkeit auf, insbesondere gegen Infektionen grampositiver Erreger. 



   Um die neuen Verbindungen der Formel I in eine für die Verabreichung an das Geflügel geeignete Form zu bringen, kann man eine oder mehrere dieser Verbindungen einem flüssigen oder pulverförmigen Futter, einem Mischfutter oder einem andern Futterprodukt in feinverteilter Form einverleiben oder in Trinkwasser lösen bzw. dispergieren. Als Futterpiodukt kann man irgend ein zweckdienliches Geflügelfutterprodukt des Handels verwenden. Die für die prophylaktische und curative Behandlung der Coccidiose erforderlichen Mengen der neuen Wirkstoffe liegen normalerweise zwischen etwa 0, 0025 und   1, Olo   des Gewichtes des gebrauchsfertigen Futters bzw. des Trinkwassers. In besonderen Fällen kann es jedoch zweckmässig sein, Konzentrationen zu verwenden, die kleiner oder grösser sind als die oben genannten Grenzwerte.

   Eine gleichmässige Verteilung der Wirkstoffe lässt sich leicht nach üblichen Methoden durch Mischen, Mahlen, Rühren oder Aufsprühen verdünnter Lösungen des Wirkstoffes auf die Trägerstoffe oder das Futter herbeiführen. 



   Die Wirkstoffe können auch in die Form von Vorgemischen gebracht werden, die vor der Verfütterung mit dem Grundfutter verdünnt werden müssen. Die als Vorgemische zu verwendenden Produkte können die Wirksubstanz in Konzentrationen von etwa 10 bis 50   Gew.-%,   insbesondere von 10 bis 25   Grew.-%   enthalten. Als Trägerstoffe für diese Vorgemische kann man beispielsweise trockene Getreidekörner, Nebenprodukte der Müllereiindustrie, gemahlenen Ölkuchen, Destillationsrückstände der   Gährungsindustrie.   feinzerteilte mineralische Materialien, wie Bentonit, Diatomeenerde, gemahlene Austernschalen und Siliciumdioxyd verwenden. Zur Herstellung der Vorgemische können ferner Fette, Öle, Antioxydantien und oberflächenaktive Stoffe verwendet werden. 



   Um das Auftreten von Coccidiose bei Geflügel wirksam zu verhüten, werden die neuen Verbindungen vorteilhafterweise in prophylaktischen Mengen von etwa 0, 0025 bis 0,   02%,   bezogen auf das Gewicht des Futters oder Trinkwassers, verabreicht. Zusammen mit den neuen Verbindungen der Formel I können auch andere veterinärmedizinische Wirkstoffe zur Verwendung kommen. 



   Die Verfahrensprodukte der Formel I, bei welchen der Substituent R eine Aminogruppe, insbesondere eine p-ständige Aminogruppe bedeutet, können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie   z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,   pflanzliche Öle, Gummi. Polyalkylenglykol, Vaseline usw. enthalten. Die   pharmazeutischen Präparate können   in fester Form,   z. B.   als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,   Stabilisierungs-,   Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



     Beispiel 1 : 10 g3-Amino-5-brompyridin (hergestellt   nach Rec. Trav. chim. Pays-Bas 74   11955   S. 1066), werden in 60 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Unter Rühren und Eiskühlung werden dazu 10,7 g Benzolsulfoaylchlorid derart zugetropft, dass die Temperatur nicht über   100C   steigt. Man lässt noch einige   Stundenrühren, engt dieLösungeinundversetzt denRückstandmitWasser, wobei dasSulfonamid erstarrt. Es    wird abgenutscht und wie folgt gereinigt : Lösen in verdünnter Natronlauge, Entfärbung mit Kohle und Fällung mit Essig- oder Kohlensäure. Man erhält so 16, 6 g   (9Solo)     3-Benzolsulfonamido-5-brom-pyridin.   das nach Umkristallisation aus Methanol farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 196 bis 1970 C bildet. 



   Beispiel 2 : 4 g   p-Toluolsulfonylchlorid   werden portionenweise einer Lösung von 3, 4 g 3-Amino- 5-brom-pyridin in 20 ml wasserfreiem Pyridin zugegeben, wobei die Temperatur über   300C   steigt. Die Aufarbeitung und die Reinigung erfolgen wie im Beispiel 1. Es werden 5, 9 g   (920/0)     3- (p-Toluolsulfon-   

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   amido)-5-brompyridin erhalten. Nach Umkristallisieren   aus Methanol schmilzt diese Substanz bei 185 bis   186 C.   



   Beispiel 3 : a) 7, 6 g 3-Amino-5-brom-pyridin werden in 80 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Unter Rühren werden 10,   7 g p-Nitro-benzol-sulfonylchlorid   portionenweise zugegeben. Nachdem noch 2 h auf   700C   geheizt wurde, wird die Mischung eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, in verdünnter Natronlauge gelöst, mit Kohle behandelt und mit 
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 in verdünnter Natronlauge, Entfärben mit Kohle und Fällen mit Kohlensäure gereinigt wird. Man erhält so 7 g   (76go)   farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 208-2100C. 



   Beispiel 4 : 21   gp-Acetamino-benzolsulfonylchlorid   werden portionenweise   einer Lösung   von 10g   3-Amino-5-chlor-pyridin (hergestellt nachBer. dtsch. chem. Ges. 61   1928   S. 2214) inl. 00 ml wasserfrei-     em   Pyridin zugegeben, wobei die Temperatur auf etwa   500C   steigt. Die Lösung wird noch einige Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Dabei fällt das 3   (p-Acetaminobenzolsulfonamido)-5-chlor-pyridin aus,   welches abgetrennt wird und mit 100 ml 2 n-Natronlauge 1 h am Rückfluss gekocht wird. Nach Abkühlen wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert.

   Das ausgefallene 3-Sulfanilamido-5-chlor-pyridin wird abgenutscht und wie folgt gereinigt : Lösen in verdünnter Natronlauge, Behandlung mit Kohle und Fällung mit Kohlensäure. Es werden so 15 g   (68%)   reine Substanz vom Schmelzpunkt 208 bis   209 C   erhalten. 



     Beispiel 5 : 7g   o-Nitro-benzolsulfonylchlorid werden unter Rühren einer Lösung von 5 g 3-Ami-   nO-5-brom-pyridin   in 50 ml wasserfreiem Pyridin zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 2 h auf   700C   erhitzt, hierauf eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Der hiebei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, in verdünnter Natronlauge   gelöst, die   erhaltene Lösung mit Kohle behandelt und mit Essigsäure versetzt. Nach Filtration erhält man 6, 6 g   (64go)     3- (o-Nitro-benzolsulfonamido)-5-brom-     - pyridin. welches nach Umkristallisation aus Alkohol gelbliche Kristalle vom Schmelzpunkt   190 bis   1920C   bildet. 



   Beispiel 6 : a) 5 g 3-Amino-5-brom-pyridin werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Der er-   haltenen Lösung werden 8, l   g   m-Acetamino-benzolsulfonylchlorid   portionenweise zugegeben, wobei die Temperatur auf   35 C   steigt. Nach weiterem mehrstündigem Rühren wird die Lösung eingeengt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der hiebei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und durch Lösen in verdünnter Natronlauge, Entfärbung mit Kohle und Fällung mit Kohlensäure gereinigt. Man erhält auf 
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 din werden in 20 ml 2 n-Natronlauge 1 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure angesäuert.

   Es fällt   hiebei 3- (m-Amino-benzolsulfonamido)-5-brom-   - pyridin aus, welches durch Lösen in verdünnter Natronlauge, Behandlung der Lösung mit Kohle und Fällung mit Kohlensäure gereinigt wird. Man erhält 3 g   (85go)   gereinigter Substanz, welche nach Umkristallisation aus Methanol bei   185 - 1860C schmilzt.   

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Claims (1)

1. PATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinsulfonamiden der allgemeinen Formel I : EMI3.3 worin X ein Halogenatom und R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder <Desc/Clms Page number 4> einen durch Reduktion oder Hydrolyse in die Aminogruppe überführbaren Substituenten bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-Amino-5-halogen-pyridin mit einem Benzolsulfohalogenid der allgemeinen Formel II : EMI4.1 worin Y ein Halogenatom und R'dasselbe wie R, mit Ausnahme der Aminogruppe, bedeutet, umsetzt und erhaltene Umsetzungsprodukte mit in die Aminogruppe überführbaren Substituenten gegebenenfalls in die entsprechenden amino-substituierten Verbindungen umwandelt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfohalogenid verwendet, in welchem sich der Substituent R'in para-Stellung befindet. EMI4.2 3-Amino-5-- chlor-pyridin oder 3-Amino-5-brom-pyridin als Ausgangsmaterial verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Sulfohalogenid einAcetylamino-oderNatrobenzolsultpchlorid verwendet und den Acetylamino- bzw. NitroSubstituenten des erhaltenen Umsetzungsproduktes hydrolytisch bzw. reduktiv in die Aminogruppe umwandelt.