DE2022712C3 - Antlphlogisfisches Mittel - Google Patents

Description

in welcher R H, CH₃, C₂H₅, i-CH₃H₇, n-QH, oder CeH₅ bedeutet, und deren Additionsverbindungen mit Wasser.

Das bekannteste antiphlogistische Mittel ist das Phenylbutazon, das ist 1,2 - Diphenyl - 3,5 - dioxo-4-n-butyI-pyrazolidin der Strukturformel

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Phenylbutazon kann bekanntlich gewisse Nebenwirkungen verursachen. Ferner wird seine Wirksamkeit häufig als nicht ausreichend empfunden, konnte jedoch bisher durch Modifikationen kaum gesteigert werden. Daher wurde nach Verbindungen gesucht, die bei möglichst besserer oder mindestens gleicher Wirksamkeit weniger Nebenwirkungen aufweisen.

Gegenstand der Erfindung ist ein antiphlogistisches Mittel, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-alkyl- (und aryl)-4-thiocyanato-pyrazolidinen der allgemeinen Formel

R S-C=N

in welcher R H, CH₃, C₂H₅, i-CH₃H_7> n-C₄H₉ oder C₆H₅ bedeutet, und deren Additionsverbindungen mit Wasser.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei gleicher Dosis eine beachtlich stärkere antiphlogistische Wirkung als Phenylbutazon. Die antiphlogistisch wirkenden Mittel gelangen z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Dragees oder Suppositorien zur Anwendung.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Thiocyan-Verbindungen erfolgt durch Umsetzen entsprechender Diphenylpyrazolidine mit Ammoniumthiocyanat und Brom in Eisessig (vgl. Eiden und Gau glitz.

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S-C=N

Dabei werden Ausbeuten von 90% der Theorie und darüber erzielt

Von V. G. Pesin und Mitarbeitern, Journ. allg. Chem. (russ.), Bd. 28 (1958), S. 2816, ist die Darstellung von 4-Thiocyanato-4-n-butyl-l,2-diphenyI-3,5-dioxopyrazolidin in Methanol beschrieben worden; für die erhaltene Substanz wurde ein Schmelzpunkt von 105 bis 106⁰C angegeben. Der wirkliche Schmelzpunkt der Substanz liegt jedoch bei 79 bis 8O⁰C, so daß angenommen werden muß, daß von den russischen Forschern die Ausgaugssubstanz, also das 1,2 - Diphenyl - 3,5 - dioxo - 4 - η ■· butyl - pyrazolidin, isoliert worden ist

Zur Prüfung der antiphlogistischen Wirksamkeit wurde die Prüfsubstanz in Dosierungen von 100 und 500 mg/kg in einer 2- bzw. 5%igen Suspension in Propylenglykol den Tieren mit einer Magensonde per os appliziert. 30 Minuten nach dieser Eingabe wurde die lokale Entzündung durch Injektion von 0,1 ml Dextranlösung in eine Hinterpfote der Versuchstiere (Ratten) erzeugt.

Weitere 30 Minuten und 2 Stunden nach dieser Injektion wurde die Pfotenschwellung elektronisch nach der Methode K e m ρ e r und A m e 1 i η sowie mit Hilfe einer Überlauf-Volumenmessung durch Eintauchen der Pfoten in Wasser gemessen.

Die Zahlenangaben der folgenden Tabelle bedeuten die Differenz Milliampere (Methode K e m ρ e r und Amelin) bzw. die Differenz in Milliliter (Volumenmessung). Die Tabelle enthält die arithmetischen Mittelwerte.

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Wirksubstanz

4-Thiocyanato-4-n-butyli,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin

100 mg

500 mg

Phenylbutazon

^100m8

500 mg

Kontrolle (keine Wirksubstanz)

Methode

K em per

Amelin

[mA]

nach

30 Min. 2Std.

32
23

40
21

20
19

30
20

34

Volumenmessung
[ml]
nach
30 Min. 2Sld.

1,0

0,5

0,8
0,5

1,5

Die akute Toxizität (LD₅₀) wurde wie folgt ermittelt:

Wirksubstanz	Ratte [mg/kg]	Maus [mg/kg]
4-Thiocyanato-4-n-butyl- l^-diphenyl-3,5-dioxo- pyrazolidin Phenylbutazon	1464 367	1494 277

Beispiel 1

pyrazolidin

4,84 g l^-Diphenyl-3,5-dioxo-4-methyl-pypizolidin wurden mit 3,8 g Ammoniumthiocyanat in 30 ml Eisessig gelöst. Unter Rühren und Kühlen der Reaktionsmischung wurden 6,4 g Brom, in Eisessig gelöst, innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach weiteren 5 Minuten wurde das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen, der entstandene Niederschlag abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 82% der Theorie; farblose Kristalle mit einem Fp. von 120⁰C.

Beispiel 2 Maisstärke 20 mg

Talkum 5 mg

Wirkstoff und Milchzucker werden mit Isopropanol granuliert, das Granulat wird mit den übrigen Bestandteilen gemischt und zu Tabletten gepreßt

Beispiel 5

Dragees werden hergestellt, indem die Mischung des Beispiels 4 zu Kernen gepreßt wird und die Kerne auf übliche Weise dragiert werden.

Beispiel 6 Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg

Milchzucker 40 mg

d-(+)-Lactose 15 mg

Wirkstoff und Milchzucker werden mit Isopropanol granuliert, mit der d-(+)-Lactose gemischt und in Hartgelatine-Kapseln eingefüllt.

Beispiel 7

Man stellt Suppositorien folgender Zusammensetzung her:

pyrazolidin

12g l^-Diphenyl-3,5-dioxo-4-äthyl-pyrazolidin wurden mit Ammoniumthiocyanat gemäß Beispiel 1 umgesetzt und der Niederschlag aus verdünntem Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 85% der Theorie; farblose Kristalle mit einem Fp. von 85° C.

Beispiel 3

l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-thiocyanatopyrazolidin

5,40 g l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin wurden mit Ammoniumthiocyanat gemäß Beispiel 1 umgesetzt und der Niederschlag aus verdünntem Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 93% der Theorie; farblose Kristalle mit einem Fp. von 79° C.

Beispiel 4

Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:

l^-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-

4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg

Milchzucker 40 mg

lpy^y

4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg

Suppositorienmasse 1500 mg

Der Wirkstoff mit einer Korngröße von 10 bis 50 μ wird in der bei 40⁰C geschmolzenen Suppositorienmasse dispergiert und zu Zäpfchen von 2 g ausgegossen.

Beispie! 8

Man stellt Kristallsuspensionen folgender Zusammensetzung her:

1 ^-Diphenyl^S-dioxo^n-butyl-

4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg

Physiologische Kochsalzlösung 2 ml Beispiel 9

Man stellt ölige Lösungen bzw. Suspensionen folgender Zusammensetzung her:

pyy

4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg

Neutralöl 2 ml

Der Wirkstoff wird feinst vermählen und in dem öl durch leichtes Erwärmen gelöst bzw. suspendiert.

Claims (1)

1. * \ Patentanspruch:

   Antiphlogistischeö Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1,2-Diphenyl-3,5 - dioxo - 4 - alkyl- (und aryl) - 4 - thiocyanatopyrazolidinen der allgemeinen Formel

   Archiv der Pharmazie, Bd. 302 [1969], S. 297bis 305):

   S-C=N