DE2022712C3 - Antlphlogisfisches Mittel - Google Patents

Antlphlogisfisches Mittel

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DE2022712C3
DE2022712C3 DE19702022712 DE2022712A DE2022712C3 DE 2022712 C3 DE2022712 C3 DE 2022712C3 DE 19702022712 DE19702022712 DE 19702022712 DE 2022712 A DE2022712 A DE 2022712A DE 2022712 C3 DE2022712 C3 DE 2022712C3
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DE
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diphenyl
pyrazolidine
dioxo
thiocyanato
butyl
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Fritz Prof.Dr. Eiden
Gerhard Dr. Gauglitz
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Chem-Pharmaz Fabrik Dr Hermann Thiemann 4628 Luenen GmbH
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Chem-Pharmaz Fabrik Dr Hermann Thiemann 4628 Luenen GmbH
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32Oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

in welcher R H, CH3, C2H5, i-CH3H7, n-QH, oder CeH5 bedeutet, und deren Additionsverbindungen mit Wasser.
Das bekannteste antiphlogistische Mittel ist das Phenylbutazon, das ist 1,2 - Diphenyl - 3,5 - dioxo-4-n-butyI-pyrazolidin der Strukturformel
30
35
Phenylbutazon kann bekanntlich gewisse Nebenwirkungen verursachen. Ferner wird seine Wirksamkeit häufig als nicht ausreichend empfunden, konnte jedoch bisher durch Modifikationen kaum gesteigert werden. Daher wurde nach Verbindungen gesucht, die bei möglichst besserer oder mindestens gleicher Wirksamkeit weniger Nebenwirkungen aufweisen.
Gegenstand der Erfindung ist ein antiphlogistisches Mittel, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-alkyl- (und aryl)-4-thiocyanato-pyrazolidinen der allgemeinen Formel
R S-C=N
in welcher R H, CH3, C2H5, i-CH3H7> n-C4H9 oder C6H5 bedeutet, und deren Additionsverbindungen mit Wasser.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei gleicher Dosis eine beachtlich stärkere antiphlogistische Wirkung als Phenylbutazon. Die antiphlogistisch wirkenden Mittel gelangen z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Dragees oder Suppositorien zur Anwendung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Thiocyan-Verbindungen erfolgt durch Umsetzen entsprechender Diphenylpyrazolidine mit Ammoniumthiocyanat und Brom in Eisessig (vgl. Eiden und Gau glitz.
15
S-C=N
Dabei werden Ausbeuten von 90% der Theorie und darüber erzielt
Von V. G. Pesin und Mitarbeitern, Journ. allg. Chem. (russ.), Bd. 28 (1958), S. 2816, ist die Darstellung von 4-Thiocyanato-4-n-butyl-l,2-diphenyI-3,5-dioxopyrazolidin in Methanol beschrieben worden; für die erhaltene Substanz wurde ein Schmelzpunkt von 105 bis 1060C angegeben. Der wirkliche Schmelzpunkt der Substanz liegt jedoch bei 79 bis 8O0C, so daß angenommen werden muß, daß von den russischen Forschern die Ausgaugssubstanz, also das 1,2 - Diphenyl - 3,5 - dioxo - 4 - η ■· butyl - pyrazolidin, isoliert worden ist
Zur Prüfung der antiphlogistischen Wirksamkeit wurde die Prüfsubstanz in Dosierungen von 100 und 500 mg/kg in einer 2- bzw. 5%igen Suspension in Propylenglykol den Tieren mit einer Magensonde per os appliziert. 30 Minuten nach dieser Eingabe wurde die lokale Entzündung durch Injektion von 0,1 ml Dextranlösung in eine Hinterpfote der Versuchstiere (Ratten) erzeugt.
Weitere 30 Minuten und 2 Stunden nach dieser Injektion wurde die Pfotenschwellung elektronisch nach der Methode K e m ρ e r und A m e 1 i η sowie mit Hilfe einer Überlauf-Volumenmessung durch Eintauchen der Pfoten in Wasser gemessen.
Die Zahlenangaben der folgenden Tabelle bedeuten die Differenz Milliampere (Methode K e m ρ e r und Amelin) bzw. die Differenz in Milliliter (Volumenmessung). Die Tabelle enthält die arithmetischen Mittelwerte.
50
Wirksubstanz
4-Thiocyanato-4-n-butyli,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin
100 mg
500 mg
Phenylbutazon
100m8
500 mg
Kontrolle (keine Wirksubstanz)
Methode
K em per
Amelin
[mA]
nach
30 Min. 2Std.
32
23
40
21
20
19
30
20
34
Volumenmessung
[ml]
nach
30 Min. 2Sld.
1,0
0,5
0,8
0,5
1,5
Die akute Toxizität (LD50) wurde wie folgt ermittelt:
Wirksubstanz Ratte
[mg/kg]
Maus
[mg/kg]
4-Thiocyanato-4-n-butyl-
l^-diphenyl-3,5-dioxo-
pyrazolidin
Phenylbutazon
1464
367
1494
277
Beispiel 1
pyrazolidin
4,84 g l^-Diphenyl-3,5-dioxo-4-methyl-pypizolidin wurden mit 3,8 g Ammoniumthiocyanat in 30 ml Eisessig gelöst. Unter Rühren und Kühlen der Reaktionsmischung wurden 6,4 g Brom, in Eisessig gelöst, innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach weiteren 5 Minuten wurde das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen, der entstandene Niederschlag abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 82% der Theorie; farblose Kristalle mit einem Fp. von 1200C.
Beispiel 2 Maisstärke 20 mg
Talkum 5 mg
Wirkstoff und Milchzucker werden mit Isopropanol granuliert, das Granulat wird mit den übrigen Bestandteilen gemischt und zu Tabletten gepreßt
Beispiel 5
Dragees werden hergestellt, indem die Mischung des Beispiels 4 zu Kernen gepreßt wird und die Kerne auf übliche Weise dragiert werden.
Beispiel 6 Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:
4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg
Milchzucker 40 mg
d-(+)-Lactose 15 mg
Wirkstoff und Milchzucker werden mit Isopropanol granuliert, mit der d-(+)-Lactose gemischt und in Hartgelatine-Kapseln eingefüllt.
Beispiel 7
Man stellt Suppositorien folgender Zusammensetzung her:
pyrazolidin
12g l^-Diphenyl-3,5-dioxo-4-äthyl-pyrazolidin wurden mit Ammoniumthiocyanat gemäß Beispiel 1 umgesetzt und der Niederschlag aus verdünntem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 85% der Theorie; farblose Kristalle mit einem Fp. von 85° C.
Beispiel 3
l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-thiocyanatopyrazolidin
5,40 g l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin wurden mit Ammoniumthiocyanat gemäß Beispiel 1 umgesetzt und der Niederschlag aus verdünntem Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 93% der Theorie; farblose Kristalle mit einem Fp. von 79° C.
Beispiel 4
Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:
l^-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-
4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg
Milchzucker 40 mg
lpy^y
4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg
Suppositorienmasse 1500 mg
Der Wirkstoff mit einer Korngröße von 10 bis 50 μ wird in der bei 400C geschmolzenen Suppositorienmasse dispergiert und zu Zäpfchen von 2 g ausgegossen.
Beispie! 8
Man stellt Kristallsuspensionen folgender Zusammensetzung her:
1 ^-Diphenyl^S-dioxo^n-butyl-
4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg
Physiologische Kochsalzlösung 2 ml Beispiel 9
Man stellt ölige Lösungen bzw. Suspensionen folgender Zusammensetzung her:
pyy
4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg
Neutralöl 2 ml
Der Wirkstoff wird feinst vermählen und in dem öl durch leichtes Erwärmen gelöst bzw. suspendiert.

Claims (1)

  1. * \ Patentanspruch:
    Antiphlogistischeö Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1,2-Diphenyl-3,5 - dioxo - 4 - alkyl- (und aryl) - 4 - thiocyanatopyrazolidinen der allgemeinen Formel
    Archiv der Pharmazie, Bd. 302 [1969], S. 297bis 305):
    S-C=N
DE19702022712 1970-05-09 1970-05-09 Antlphlogisfisches Mittel Expired DE2022712C3 (de)

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DE2022712A1 DE2022712A1 (de) 1971-11-25
DE2022712B2 DE2022712B2 (de) 1974-05-22
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