DE2022712B2 - Antiphlogistisches Mittel - Google Patents

Description

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S-ChN

in welcher R H, CH₃, C₂H₅, 1-CH₃H₇, n-QH₉ oder C₆H₅ bedeutet, und deren Additionsverbindungen mit Wasser.

S-C=N

Das bekannteste antiphlogistische Mitte! ist das Phenylbutazon, das ist 1,2 - Diphenyl - 3,5 - dioxo-4-n-butyl-pyrazolidin der Strukturformel

n-QH₉ H

Phenylbutazon kann bekanntlich gewisse Nebenwirkungen verursachen. Ferner wird seine Wirksamkeit häufig als nicht ausreichend empfunden, konnte jedoch bisher durch Modifikationen kaum gesteigert werden. Daher wurde nach Verbindungen gesucht, die bei möglichst besserer oder mindestens gleicher Wirksamkeit weniger Nebenwirkungen aufweisen.

Gegenstand der Erfindung ist ein antiphlogistisches Mittel, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-alkyl- (und aryl)-4-thiocyanato-pyrazolidinen der allgemeinen Formel

l-

Dabei werden Ausbeuten von 90% der Theorie

und darüber erzielt. ,,,.,-, _T

Von V G Pe sin und Mitarbeitern, Joura. allg.

* Chera. (russ.), Bd. 28 (1958), S. 2816 ist die Darstellung von 4-Thiocyan2to-4-n-butyl-l,2-diphenyl-3,5-dioxopvrazol^;din in Methanol beschrieben worden: für die erhaltene Substanz wurde ein Schmelzpunkt

von 105 bis 106 C angegeben. Der wirklidie Schrnelzpunkt der Substanz liegt jedoch bei 79 bis 80 C, so daß angenommen werden muß, daß von den russischen Forschern die Ausgangssubstanz, also das 1,2 - Diphenyl - 3,5 - dioxo - 4 - η - butyl - pyrazolidin,

,₀ isoliert worden ist. ,,.., „-· ,

Zur Prüfung der antiphlogistischen Wirksamkeit wurde die Prüfsubstanz in Dosierungen von !00 und 500 mg/kg in einer 2- bzw. 5%igen Suspension in Propylenelykol den Tieren mit einer Magensonde

-5 per os apphziert. 30 Minuten nach dieser Eingabe

^J wurde die lokale Entzündung durch Injektion von 0,1 ml Dextranlösung in eine Hinterpfote der Versuchstiere (Ratten) erzeugt.

Weitere 30 Minuten und 2 Stunden nach dieser

Injektion wurde die Pfotenschwellung elektronisch nach der Methode K em per und Amelin se wie mit Hilfe einer überlauf-Volumenmessung durch Eintauchen der Pfoten im Wasser gemessen. Die Zahlenangaben der folgenden Tabelle bedeuten

4, die Differenz Milliampere (Methode K em per und Amelin) bzw. die Differenz in Milliliter (Volumenmessung). Die Tabelle enthält die arithmetischen Mittelwerte.

WirksubMiin/

S-C = N

in welcher R H, CH₃, C₂H₅, 1-CH₃H₇, n-C₄H₉ oder C₆H₅ bedeutet, und deren Additionsverbindungen mit Wasser.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei gleicher Dosis eine beachtlich stärkere antiphlogistische Wirkung als Phenylbutazon. Die antiphlogistisch wirkenden Mittel gelangen z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Dragees oder Suppositorien zur Anwendung.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Thiocyan-Verbindungen erfolgt durch Umsetzen entsprechender Diphenylpyrazolidine mit Amtnoniumthiocyanat und Brom in Eisessig (vgl. Eiden und G a u g 1 i t z,

55

4-Thiocyanato-4-n-butyll,2-diphenyl-3,5-dioxopyrazolidin

100 mg 32

500 mg 23

Phenylbutazon

100 mg 40

500 mg 21

Kontrolle !(keine Wirksubstanz) 44

Methode K e m ρ e ι Amelin [mAl

nach .10 Min. I

Volumenmessung [ml]

nach

2 SId.	30 Min.
20	1,0
19	0,5
30	0,8
20	0,5
34	1,5

Die akute Toxizität (LD₅₀) wurde wie folgt ermittelt:

Wirksubstajiz	Ratte [mg ka]	Maus rmg.-kgj
4-Thiocyanato-4-n-butyl- l^-diphenyl-Sp-dioxo- pyrazolidin ..... Phenylbutazon	1464 367	1494 277

Beispiel 1

l^-Diphenyl^S-dioxo^-methyM-thiocyanatopyrazolidin

4,84 g l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-methyl-pyrazoIidin wurden mit 3,8 g Ammoniumthiocyanat in 30 ml Eisessig gdöst. Unter Rühren und Kühlen der Reaktionsmischung wurden 6,4 g Brom, in Eisessig gelöst, innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach weiteren 5 Minuten wurde das Gemisch in 200 ml Wasser gegossen, der entstandene Niederschlag abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 82% der Theorie: farblose Kristalle mit einem Fp. von 120^cC.

Beispiel 2

l^-Diphenyl-S^-dioxo-^äthyM-thiocyanatopyrazolidin

12g l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-äthyl-pyrazolidin wurden mit Ammoniumthiocyanat gemäß Beispiel 1 umgesetzt und der Niederschlag aus verdünntem Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 85% der Theorie; farblose Kristalle mit einem Fp. von 85° C.

Beispiel 3

Maisstärke 20 mg

Talkum 5 mg

Wirkstoff und Milchzucker werden mit Isopropanol granuliert, das Granulat wird mit den übrigen Bestandteilen gemischt und zu Tabletten gepreßc.

Beispiel 5

Dragees werden hergestellt, indem die Mischung des Beispiels 4 zu Kernen gepreßt wird und die Kerne auf übliche Weise dragiert werden.

Beispiel 6

Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

l,2-Dipheny]-3,5-dioxo-4-äthyl-

4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg

Milchzucker 40 mg

d-( + J-Lactose 15 mg

Wirkstoff und Milchzucker werden mit Isopropanol granuliert, mit der d-( + )-Lactose gemischt und in Hartgelatine-Kapseln eingefüllt.

Beispiel 7

Man stellt Suppositorien folgender Zusammensetzung her:

^J l^-Diphenyl-S^-dioxo^-methyl-

4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg

Suppositorienmasse 1500 mg

Der Wirkstoff mit einer Korngröße von 10 bis 50 μ wird in der bei 40 C geschmolzenen Suppositorienmasse dispergiert und zu Zäpfchen von 2 g ausgegossen.

pyrazolidin

5,40 g l,2-Diphenyl-3,5-dioxG-4-n-butyI-pyrazo]idin wurden mit Ammoniumthiocyanat gemäß Beispiel 1 umgesetzt und der Niederschlag aus verdünntem Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute: 93% der Theorie; farblose Kristalle mit einem Fp. von 79 C.

Beispiel 4

Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:

l,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-

4-thiocyanalo-pyrazolidin 100 mg

Milchzucker 40 mg

Beispiel 8

Man stellt Kristallsuspensionen folgender Zusammensetzung her:

l,2-DiphenyI-3,5-dioxo-4-n-butyI-

4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg

Physiologische Kochsalzlösung.... 2 ml

Beispiel 9

Man stellt ölige Lösungen bzw. Suspensionen folgender Zusammensetzung her:

4-thiocyanato-pyrazolidin 100 mg

Neutralöl 2 ml

Der Wirkstoff wird feinst vermählen und in dem öl durch leichtes Erwärmen gelöst bzw. suspendiert.

Claims (1)

1. Patentanspruch;

   Antiphlogistisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1,2-Diphenyl- 3,5 - dioxo - 4 - alkyl- (und aryl) - 4 - thiocyanatopyrazolidinen der allgemeinen Formel

   Archiv der Pharmazie, Bd. 302 [1969], S. 297 bis 305):