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Verfahren zur Darstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung dient dem Zwecke, die therapeutische Wirksamkeitssteigerung und gleichzeitig die Toxieitätsherabminderung von metallorganisehen Arsenverbindungen, die zur Bekämpfung von Spirochäten- und Trypanosomenerkrankungen dienen, hervorzurufen.
Erfindungsgemäss wird diese neue. besonders wirksame und ungiftige Klasse von Absorptionsverbindungen dadurch hergestellt, dass man metallorganische Arsenverbindungen auf Phosphatide einwirken lässt. Als Phosphatide kommen Leeithin, Kephalin und die Cerbroside in Betracht : an Stelle der isolierten Phosphatide kann man auch die Extrakte von Organen, die phosphatidreich sind. verwenden oder gegebenenfalls auch Emulsionen aus solchen Organen, wie z. B. Hirn, Leber oder Niere. Zur Erreichung des gewünschten Zweckes ist es notwendig, dass die als Absorptionsmittel verwandten Phosphatide in möglichst genuine, unveränderten Zustande vorliegen.
Es ist zwar schon früher (vgl. deutsche Patentschrift Nr. 438327) vorgeschlagen worden, das
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gewonnen, dass man Hefe mit 6'5 iger Salpetersäure zum Zwecke der Hydrolyse der Eiweissverbindungen und Nucleinsäuren behandelt. Der Rückstand ist dann frei von Nue1einsäuren und wird als Lipoid- säuren"bezeichnet. Diese sogenannten ,,Lipoidsäuren" sind keinesfalls identisch mit den gemäss der vorliegenden Erfindung als Absorptionsmittel zu verwendenden reinen Phosphatiden oder möglichst genuinen phosphatidreichen Organextrakten oder Organemulsionen.
Als zu absorbierende metallorganische Verbindungen kommen vor allem die in der Therapie unter den Warenbezeichnungen ,,Salvarsan", ,,Neosalvarsan", ,,Myosalvarsan" und ,,Spirocid" bekannten chemischen Körper in Betracht, also das p, p'-Dioxy-m, m'-diamino-arsenobenzol-dichlorhydrat oder
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m,-m'diamino-arsenobenzol-dimethan-sulfonsaure Natrium oder die -Oxy-m-acetylamino-phenylarsin- säure. Die Absorptionsverbindungen aus Phosphatiden und den drei zuerst genannten Präparaten werden injiziert, während die Absorptionsverbindung aus Phosphatiden und dem zuletzt genannten Präparat oral verabreicht wird.
Bei allen erwähnten Absorptionsverbindungen zeigt sich eine erhebliche Wirksamkeitssteigerung, berechnet auf den gleichen Arsengehalt. Als Beweis. dass eine neuartige besonders wirksame Absorptions- verbindung vorliegt, dient die Tatsache. dass die gleichzeitige, aber getrennte Applikation von Phosphatid und metallorganischer Arsenverbindung nicht dieselbe Wirksamkeitssteigerung hervorruft.
Die Herstellung der Absorptionsverbindungen aus Phosphatid und metallorganiseher Arsenverbindung ist sehr einfach. Die beiden Komponenten werden in verdünnter wässeriger Lösung bis zur Einstellung des Absorptionsgleichgewichtes geschüttelt, danach wird die überschüssige metallorganische Arsenverbindung durch mehrfaches Auswaschen auf der Zentrifuge entfernt. Die restierende Absorptionsverbindung kann sowohl im feuchten, wie getrocknetem Zustand lange Zeit unverändert aufbewahrt werden ; beim Trocknen vermeide man möglichst höhere Temperaturen.
Beispiel : Frisches Rinderhirn wird durch ein feines Drahtsieb getrieben und in zehn Teilen
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Arsenverbindungen in 10 cm s physiologischer Kochsalzlösung.
Die in der beschriebenen Weise hergestellte Mischung wird eine Stunde im Schüttelapparat
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logischer Kochsalzlösung unter nachfolgendem Zentrifugieren gewaschen. Nach etwa fünf-bis achtmaligem Waschen und Zentrifugieren der Suspension enthält die überstehende klare Flüssigkeit keine durch ihre Wirksamkeit im Tierversuch mehr nachweisbaren Mengen der angewandten Arsenverbindung. Das beim letzten Zentrifugieren erhaltene therapeutisch wirksame Sediment wird in physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen und nach entsprechender Verdünnung im Tierversuch eingestellt..
Das so gewonnene Produkt lässt sieh sowohl in physilogischer Kochsalzlösung (mit dem gebräuchlichen Zusatz eines organischen Desinfiziens). wie auch als Trockenpulver konservieren.
Das so erhaltene Präparat, das eine neue und eigenartige Absorptionsverbindung mit besonders wertvollen therapeutischen Eigenschaften darstellt, ist gegen Oxydation durch den Luftsauerstoff ausserordentlich widerstandsfähig ; auch bei tagelangem Stehen an der Luft tritt keine Erhöhung der Toxicität
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bei intravenöser, noch bei intramuskulärer Injektion eine sichere Unterdrückung der Infektion erzielbar ist.
PATENT-ANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Darstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet. dass metallorganische Arsenverbindungen auf möglichst unveränderte genuine Phosphatide unter Bildung einer Absorptionsverbindung zur Einwirkung gebracht werden.
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