AT200256B

AT200256B - Verfahren zur Herstellung von Heil- und Desinfektionsmitteln, die freie Halogene oder Halogen abspaltende Verbindungen enthalten

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Publication number: AT200256B
Authority: AT
Original assignee: Gen Aniline & Film Corp
Filing date: 1953-12-29
Publication date: 1958-10-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Heil- und Desinfektionsmitteln, die freie Halogene oder Halogen abspaltende Verbindungen enthalten
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Heil-und Desinfektions- mitteln, die freie Halogene oder Halogen abspaltende Verbindungen enthalten, welches darin besteht, dass die genannten Stoffe zur Verminderung der Toxizität und Reizwirkung mit polymerem N-Vinyl- pyrrolidon vermischt werden.

Es ist bereits vorgeschlagen worden, Halogene und Halogen abspaltende Verbindungen durch An- lagerung an kolloidal lösliche Stoffe, wie Kieselsäure oder Gelatine oder Kohlehydrate, in solche Form zu bringen, dass sie bei geringerer Reizwirkung und Herabsetzung der Flüchtigkeit als pharmazeutische
Mittel oder Desinfektionsmittel geeignet sind.

Es wurde gefunden, dass polymeres N -Vinylpyrrolidon, wie es z. B. in der USA - Patentschrift Nr. 2, 265, 450 beschrieben ist, in noch höherem Masse als die bekannten Zusatzstoffe die Eigenschaft besitzt, die Toxizität und die sensibilisierenden Wirkungen des Halogens auf den menschlichen und tierischen Organismus erheblich herabzusetzen, wobei jedoch die Wirkung auf Mikroorganismen, wie Bakterien, Hefe, schimmelarten, Pilzen, Protozoen und Metazoen, nicht beeinträchtigt, ja in manchen Fällen sogar erhöht wird, so dass die erfindungsgemäss herstellbaren Präparate mit grösserer Sicherheit und in wirksameren Konzentrationen angewendet werden können als die freien Halogene oder Halogen abspaltenden Verbindungen selbst.

Ausser der Herabsetzung der Toxizität sowie der Reiz- und sensibilisierenden Wirkungen der Halogene bzw. Halogenverbindungen bewirkt die Anwesenheit des Polyvinylpyrrolidons auch noch eine wesentliche Verlängerung der Wirkungsdauer des Halogens.

Von den polymeren Polyvinylpyrrolidonen erwiesen sich sämtliche wasserlöslichen Polymeren als wirksam, wobei der Polymerisationsgrad ohne merkbaren Einfluss auf die Entgiftungsfähigkeit ist, doch können für bestimmte Verwendungszwecke Polymere eines bestimmten Molgewichtsbereiches aus andern Gründen bevorzugt werden. Als geeignete Kennzeichnung für den relativen Polymerisationsgrad bzw. das relative Molekulargewicht hat sich der K-Wert nach Fickentsher erwiesen (s. Cellulosechemie 13 [1932], S. 58-64, 71-74). So werden Polymere mit einem K-Wert unterhalb 15, insbesondere unterhalb 10, nach parenteraler Verabreichung rasch vom Körper mit dem Harn wieder ausgeschieden und dienen vorzugsweise zur Herstellung von Injektionslösungen von kurzer Wirkungsdauer.

Polymere mit einem K-Wert in der Grössenordnung von 15 bis 75, vorzugsweise zwischen etwa 25-50, werden vom Körper langsamer ausgeschieden und kommen in solchen Fällen in Betracht, in denen die Anwesenheit und Wirkungsdauer des Präparats im Körper verlängert werden soll. Die höheren Polymeren mit K-Werten von über 50, insbesondere über 75 bis etwa 90, werden längere Zeit in der Leber gespeichert und finden daher vorzugsweise in der Lebertherapie Verwendung. Nach diesen Gesichtspunkten kann eine geeignete Auswahl ohne Schwierigkeiten erfolgen. Für äusserlichen Gebrauch ist das Molekulargewicht (K-Wert) des Polymeren, abgesehen von dessen Einfluss auf die Viskosität des Präparats, ohne Bedeutung.

Im nachfolgenden Text wird Polyvinylpyrrolidon mit PVP abgekürzt.

Ein bevorzugtes Anwendungsgebiet der Erfindung ist die Herstellung von Jodpräparaten durch Zusatz einer geringen Menge von PVP insbesondere zu elementarem Jod oder Jodlösungen (z. B. kolloidalen Jod-
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und Jodsäuren (HJ und HJO). Die Erfindung soll im folgenden an Beispielen von Kombinationen von PVP mit elementarem Jod näher erläutert werden.

Es wurde gefunden, dass in solchen Präparaten die akute Giftwirkung des Jods um etwa das 10fache herabgesetzt und auch die chronische Giftwirkung erheblich vermindert wird, was eine beträchtliche
Erhöhung der mittleren Tagesdosis ermöglicht. Reizwirkungen und sensibilisierende Effekte des Jods fallen vollkommen fort, nachteilige Fleckenbildung wird vermieden und auch der charakteristische Geruch des Jods ist nicht zu beobachten. Gleichzeitig konnte festgestellt werden, dass die Präparate eine grössere bakterizide Aktivität aufweisen als freies Jod allein.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Jodpräparate können in einfacher Weise durch Mischen einer Lösung von PVP in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder Methylenchlorid mit einer Jodlösung in einem ähnlichen Lösungsmittel erhalten werden. Vorteilhafterweise wird eine wässerige Lösung von PVP zu einer wässerigen Jodlösung, wie der Lugol'schen Lösung, zugegeben und gemischt ; die Mischung vollzieht sich rasch, wenn die Zugabe in dieser Reihenfolge erfolgt, während bei umgekehrtem Vorgehen eine Neigung zu Niederschlagsbildung besteht und die Erzielung eines homogenen Präparats Schwierigkeiten bereiten kann. Die so erhaltene Mischlösung wird entweder als solche verwendet oder kann, wenn gewünscht, zur Trockne eingedampft und als Pulver zur Anwendung gebracht werden.

Dieses trockene Pulver löst sich leicht wieder in Wasser und kann daher vor Gebrauch, wenn gewünscht, wieder in Lösung über- führt werden.

Weiters wurde gefunden, dass das PVP als Lösungsmittel für Jod wirkt, so dass die Herstellung der Jodpräparate gemäss der Erfindung auch durch Vermischen von elementarem Jod mit dem festen, trockenen Polymeren in einem Mörser mit Pistill, vorteilhafterweise in einer mechanischen Mischvorrichtung, wie einer Kugelmühle, vorgenommen werden kann, wobei selbstverständlich kein durch Jod angreifbares
Material verwendet werden darf, um die Einführung von Metallionen in das Endprodukt zu vermeiden.

Die Jodaufnahme durch das Polymere erfolgt sehr rasch. In dieser Weise lassen sich bis zu 35 Grew.-% Jod dem PVP einverleiben. Solche trockene Mischungen lösen sich ebenso leicht in Wasser als das zu ihrer Herstellung verwendete Polymere ; die fein vermahlene Mischung von PVP und Jod mit einem Gehalt bis zu 25 Grew.-% Jod bildet eine homogene Lösung in Wasser, aus welcher bei weiterer Verdünnung kein Jod ausgeschieden wird.

Ähnliche feste Produkte können auch durch Suspendieren von trockenem PVP in einer Lösung von Jod in einem das Polymere nicht lösenden Lösungsmittel erhalten werden.

In den Endprodukten, welche in physikalischer Hinsicht dem Polymeren ähnlich sind, liegt das Jod in drei verschiedenen Formen vor, welche auf analytischem Wege voneinander unterschieden werden können. Ein sehr geringer Anteil, meist in der Grössenordnung von Bruchteilen eines Prozents, bezogen auf das Gewicht des Polymeren, ist chemisch gebunden, wahrscheinlich durch Absättigung restlicher oder endständiger ungesättigter Gruppen in dem Polymeren, und geht daher für die Wirksamkeit des Präparates verloren. Dieser Verlust kann jedoch, ausser bei Kombinationen mit extrem niedrigem Jodgehalt, praktisch vernachlässigt werden.

Diese Reaktion verläuft äusserst rasch ; der Anteil an gebundenem Jod ist für ein bestimmtes polymerisationsprodukt konstant, unabhängig von der verwendeten Gesamtmenge an Jod, variiert jedoch etwas mit verschiedenen Ansätzen von Polymeren.

Die Hauptmenge des Jods, wahrscheinlich etwa 90% der Gesamtmenge, abgesehen von dem chemisch gebundenen Anteil, liegt als freies bzw."verfügbares"Jod und etwa I o als Jodid-Ion vor. Das verfügbare Jod kann auf direktem Wege durch Titrieren einer wässerigen Lösung des Produktes mit 0, 1 n Natrium- thiosulfatlösung unter Verwendung von Stärke als Indikator bestimmt werden.

Zur Ermittlung des Jodidgehalts wird eine wässerige Lösung des Produktes zunächst mit 1 n Natriumbisulfit reduziert, hierauf mit 0, 1 n Silbernitrat versetzt, mit Salpetersäure angesäuert und das überschüssige Silbernitrat mit Ammoniumrhodanid zurücktitriert ; die Differenz zwischen dem so gefundenen Wert und dem für verfügbares Jod ermittelten ergibt den Gehalt des Produkts an Jodid. Der Gesamt-Jodgehalt kann durch Verbrennungsmethoden (s. z. B. Scott's Standard Methods of Chemical Analyses, Vol. 2 [1929], S. 2497-8, D. Van Nostrand Co., N. Y.) ermittelt und aus diesem Wert durch Abziehen der für verfügbares Jod und Jodid gefundenen Werte der Anteil an gebundenem Jod errechnet werden.

Weiters wurde festgestellt, dass bei Stehenlassen einer frisch bereiteten Mischung von PVP und Jod das Verhältnis zwischen verfügbarem Jod zu Jodid-Ion sich ändert. Der relative Anteil an Jodid erhöht sich, bis das Verhältnis von verfügbarem Jod zu Jodid etwa 2 : l beträgt. Nach Erreichen dieses Verhältnisses ist das Produkt stabil und weitere Veränderungen verlaufen, wenn überhaupt, nur äusserst langsam. Derartige stabile Produkte mit einem Gehalt von freiem Jod und Jodid in den Mengenverhältnissen
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Es wurde jedoch gefunden, dass eine rasche Einstellung des oben erwähnten Mischungsverhältnisses erreicht werden kann, wenn man die trockene Mischung auf Temperaturen von etwa 90 bis 1000c erhitzt.
Die Anwendung höherer Temperaturen ist wegen der Gefahr der Zersetzung des Polymeren zu vermeiden.

Leichtes Rühren während des Erhitzens fördert die Bildung eines homogenen Produktes. Es zeigte sich, dass bei Produkten, die vor dem Erhitzen einen Dampfdruck von 0,06 mm bei 550 C aufwiesen, nach dem Erhitzen bei der gleichen Temperatur kein merkbarer Dampfdruck mehr beobachtet werden konnte.
Durch die Wärmebehandlung wird somit die Bildung eines Adduktes oder Komplexes vollendet, in welchem das Jod wohl chemisch verfügbar ist, aber nicht als freies Element vorliegt. Aus einem solchen Produkt lässt sich mit Äther auch kein freies Jod mehr extrahieren. Nach diesem Stabilisierungsvorgang findet auch während einer längeren Zeit keine merkliche Veränderung des Produktes mehr statt. Im allgemeinen genügt eine Wärmebehandlung von wenigen Stunden, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen.

Nachdem somit das Verhältnis von verfügbarem Jod zu Jodid in lagerungsfähigen Produkten mit 2 : 1 festgestellt wurde, ist die zur Erzielung eines Präparats mit einem beliebigen Gehalt an verfügbarem Jod dem PVP beizumischende Jodmenge leicht zu ermitteln. Es muss so viel Jod angewendet werden, dass die
Menge des verfügbaren Jods 651o der Summe verfügbares Jod + Jodid-Ion beträgt. Zusätzlich ist noch diejenige Jodmenge beizufügen, die durch chemische Bindung an das Polymere verlorengeht und die durch eine einfache Vorprobe leicht bestimmt werden kann, z. B. durch Zusatz von 0,01 n Jodlösung zu einer wässerigen Lösung des Polymeren und Zurücktitrieren mit 0, 1 n Natriumthiosulfatlösung unter
Verwendung von Stärke als Indikator.

Durch trockene Vermischung der Komponenten hergestellte PVP-Jod-Präparate mit einem bestimmten Prozentsatz an verfügbarem Jod können auch in der Weise erhalten werden, dass man zuerst ein Produkt mit einem höheren als dem gewünschten Gehalt an verfügbarem Jod bereitet und dasselbe dann durch weiteren Zusatz von PVP bis zur Erzielung des gewünschten Gehaltes an verfügbarem Jod verdünnt.

Die nach der vorliegenden Erfindung erhaltenen Präparate können sowohl in trockener Form als auch in Lösung angewendet werden, wobei im allgemeinen wässerige Lösungen wegen ihrer Billigkeit bevorzugt werden. In beiden Formen haben die neuen Präparate einen äusserst weiten Anwendungsbereich.

Eine lomige Lösung von PVP, welche 51o Jod, bezogen auf PVP, enthält, ergibt ein wertvolles allgemeines Antiseptikum bei der ersten Hilfe und ähnlichen Zwecken (sowohl bei Hautverletzungen als bei tiefen Wunden).

Die neuen Präparate eignen sich weiters zur lokalen Behandlung von durch Bakterien, Virusarten und Pilzen hervorgerufenen Erkrankungen und Infektionen der Haut. Sowohl die trockenen Präparate als auch die wässerigen Lösungen können an allen Stellen der Körperoberfläche zur Anwendung gebracht werden.

Ausserdem können die Präparate den verschiedensten Lösungen, Pulvern, Salben, Gelees, Suppositorien usw. einverleibt werden, die für örtliche Anwendung bestimmt sind.

Wässerige Lösungen von PVP und Jod können zur Behandlung von zahlreichen Erkrankungen, die durch die Blutbahn verbreitet werden, z. B. Malaria, Trypanosomiasis (Afrikanische Schlafkrankheit und Chaga'sche Krankheit), Leishmaniasis u. a., Protozoeninfektionen, Wurminfektionen (Elephantiasis, Schistosomiasis und andere durch Würmer hervorgerufene Veränderungen des Blutes) sowie Viruserkrankungen, Typhus u. dgl., intravenös verabreicht werden.

Die neuen Präparate können auch für die Behandlung des Verdauungstraktes z. B. bei Dysenterien und Wurminfektionen in den erforderlichen Mengen oral zur Anwendung gelangen. Inhalationspräparate können auch in Form eines Aerosols der wässerigen Lösung verwendet werden. Auch intramuskuläre Verabreichung z. B. zur Anregung verschiedener Drüsen, insbesondere der Schilddrüse, ist möglich.

Die erfindungsgemässen Präparate können auch in Kombination mit andern, an sich bekannten Therapeutica angewendet werden, wobei sie entweder vor Gebrauch dem betreffenden Mittel zugesetzt werden oder beide Präparate miteinander zur Anwendung gelangen, wobei in vielen Fällen die Wirkungsdauer der Heilmittel, wie z. B. von Anästhetica, erheblich verlängert wird.

Ein weiterer wichtiger Anwendungsbereich der erfindungsgemäss herstellbaren Präparate ist die Sterilisierung thermolabiler Produkte, welche nicht durch Wärmebehandlung sterilisiert werden können. Diese werden durch Mischen mit dem PVP-Jod-Präparat in wirkungsvoller Weise sterilisiert, ohne dass ihre therapeutischen Eigenschaften hiebei in Mitleidenschaft gezogen werden.

Auch bei der Behandlung zahlreicher bei Haus- und Nutztieren auftretender Erkrankungen leisten die erfindungsgemäss herstellbaren Präparate wertvolle Diente.

Die neuen Produkte eignen sich auch zur Sterilisierung von Wasser und Futtermitteln, wobei sie gleichzeitig als Jodquelle dienen können und die gesonderte Verabreichung von jodierten Salzen entbehrlich machen, mit dem Vorteil, dass auf diese Weise grössere Mengen von Jod in bequemer Weise zugeführt werden können.

Zur Erhöhung der Desinfektionswirkung können die erfindungsgemäss herstellbaren Produkte auch mit oberflächenaktiven Stoffen, u. zw. sowohl anionaktiven und kationaktiven als auch nicht-ionogenen Mitteln, kombiniert werden.

Die Jodkonzentration der erfindungsgemäss herstellbaren PVP-Jod-Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren, da, wie erwähnt, bis zu 35% Jod dem Polymeren einverleibt werden können. Im allgemeinen wird ein Verhältnis von mindestens 50/o Jod zu 95% PVP (bezogen auf Trockengewichte) zu bevorzugen sein, da dieseKonzentration sowohl bei oraler, als intravenöser, intramuskulärer und lokaler Anwendung vollkommen ungiftig ist. Jedoch auchKombinationen mit höherem Jodgehalt (bis zu 10-15%, bezogen auf PVP) erwiesen sich als nicht toxisch und nicht reizend.

Die Lösungen können mit destilliertem Wasser bereitet werden, man kann sie aber auch im Autoklav behandeln, so dass sich, wenn erwünscht, die Verwendung von destilliertem Wasser erübrigt. Zur Bereitung der Lösungen können auch verschiedene Salzlösungen, wie z. B. Ringerlösung, verwendet werden, da normale Elektrolytlösungen von keinem Einfluss sind. Solche Lösungen können in verschiedensten Konzentrationen angewendet werden, wobei für intravenöse oder intramuskuläre Injektionslösungen z. B. eine 2, 5-5% ige wässerige Lösung von PVP mit einem K-Wert von 30 und einem Jodgehalt von etwa 51o (bezogen auf PVP) besonders zu empfehlen ist.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Heil-und Desinfektionsmitteln, die freie Halogene oder Halogen abspaltende Verbindungen enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogene, insbesondere elementares Jod, oder die Halogen abspaltenden Verbindungen zur Verminderung der Toxizität und Reizwirkung mit polymerem N-Vinylpyrrolidon vermischt werden.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten in Form ihrer Lösungen miteinander gemischt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass festes Polyvinylpyrrolidon in einer Lösung von Jod in einem das Polymere nicht lösenden Lösungsmittel suspendiert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Polyvinylpyrrolidon mit Jod in festem Zustand vermischt, die Mischung in Wasser gelöst und die Lösung zur Trockne eingedampft wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Polyvinylpyrrolidon und Jod in festem Zustand vermischt und die Mischung so lange erhitzt wird, bis sie, zusätzlich zu dem chemisch an das Polymere gebundenen Jod, freies Jod und Jodid-Ion im Verhältnis 2 : 1 enthält.