DE2422760A1 - Stabilisierte catecholaminloesungen - Google Patents

Description

Stabilisierte CatecholaminlÖsungen

Die vorliegende Erfindung betrifft CatecholaminlÖsungen zur physiologischen Verwendung bei milden pH-Werten, die aus einer Kombination von einem Catecholalkylamin, Borsäure, einem Polyvinylpyrrolidonpolymerisat und einem physiologisch verträglichen Antioxydationsmittel bestehen. Es handelt sich dabei um Lösungen in wässrigen Medien mit wesentlich verbesserten Lagerungseigenschaften, wesentlich reduzierter Lichtempfindlichkeit und Widerstandsfähigkeit gegenüber induziertem und oxydativem Verfall.

CatecholaminlÖsungen, insbesondere Epinephrin und deren Modifikationen, werden in großem Umfang für medizinische Zwecke verwendet. Eine Anwendungsart für Epinephrin ist dessen Verwendung bei der Behandlung von ophthamologischen Erkrankungen, wie beispielsweise Glaucoma. Wegen der außerordentlich großen Empfindlichkeit des Auges gegenüber Reizen (Irritatio-

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nen) durch relativ schwache wässrige Säuren oder Basen sowie durch zahlreiche andere chemische Reizmittel, sollte jede physiologisch verwendbare Lösung das Auge möglichst nicht reizen.

Epinephrin ist ein Catecholhydroxyalkylamin. Die Catechol -Verb indungen sind besonders empfindlich gegenüber Oxydationen unter Bildung von o-Chinonen, die dann unter Bildung von stark gefärbten Verbindungen weiter reagieren können. Tatsächlich kann Epinephrin so reagieren, daß es in Adrenochrom, einem stark gefärbten Indolderivat, umgewandelt werden kann.

Die Umwandlung oder der Zerfall der Catecholamine ist aus vielerlei Gründen unerwünscht. Die Modifikation des Catecholamins ergibt einen Verlust des Titers. der aktiven Komponente, ermöglicht die Bildung von Verbindungen, die unerwünschte physiologische Wirkungen ha-' ben können und erzeugt eine dunkle Farbe, die die Lösung abstoßendund damit nicht verkaufbar macht.

Die Art und Weise der Verwendung einer Lösung für die Behandlung der Augen bedingt eine aerobe oder oxydationsfähige Ausstattung. Normalerweise wird ein Augentropfer verwendet und die Behandlung wird auf periodischer Basis durchgeführt. Deshalb kommt die Luft bei jeder Behandlung in Kontakt mit der Lösung und so wird der Sauerstoff in der Lösung nachgefüllt. Selbst in einer braunen Flasche wird die Lösung wiederholt dem Licht ausgesetzt, wobei Reaktionen ausgelöst werden können, die dann in der Dunkelheit weitergeführt werden.

Die US-PS 3 149 035 verwendet Bisulfit und Borsäure in Kombination mit Catecholaminen,um die Stabilität

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der Catecholamine zu erhöhen. Die FR-PS 4 549 M beschreibt eine verbesserte Stabilisierung von therapeutisch verwendbaren Aminlösungen, die Polyvinylpyrrolidon enthalten, indem sie die Entfernung von Monomeren und Aldehyden, die zufällig in handelsüblichen erhältlichen Polyvinylpyrrolidon zugegen sein können, garantiert.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere stabilisierte physiologisch verwendbare Lösungen von Catecholalkylaminen, insbesondere ß-Amino, durch Verwendung einer Kombination eines Catecholamins, eines Borates, einer kleinen aber effektiven Menge eines Polyvinylpyrrolidonpolymerisates und eines physiologisch verträglichen Antioxydationsmittels in einem wässrigen Medium bei einem im wesentlichen neutralen oder schwach basischen pH-Wert.

Die einzelnen Komponenten des Arzneimittels sollen zuerst betrachtet werden. Die erste Komponente ist ein Catecholalkylamin. Diese Verbindungen haben den Alkylsubstituenten in der 4-Stellung des Ringes, haben normalerweise eine ß-Aminogruppe und haben von 8 bis 12 Kohlenstoffatome. Die Aminogruppe kann entweder eine primäre oder sekundäre Aminogruppe sein. Es können von O bis 1 Hydroxylgruppe an den Alkylsubstituenten gebunden sein und zwar an ein Kohlenstoffatom, das nicht am Stickstoff gebunden ist.

Größtenteils fallen die. verwendeten Verbindungen unter die folgende Formel:

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NHR

in der R und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R im allgemeinen eine Alkylgruppe mit von 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, R im allgemeinen Wasserstoff, die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe oder Isopropylgruppe und R Wasserstoff, die Methylgruppe oder Äthylgruppe, und X ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe bedeutet.

Das wässrige Medium enthält eine kleine Menge eines Borates, das nicht nur dazu dient, mit den Catecholaminen unter Bildung eines löslichen Boratkomplexes zu reagieren, sondern dient auch noch als Puffer für das System, um den gewünschten pH-Wert zu erhalten.

Die dritte Komponente ist ein Polyvinylpyrrolidonpolymerisat, das von 0 bis 30 Prozentanteile eines anderen Monomeren, d.h. Vinylacetat enthält. Das Polyvinylpyrrolidon ist vorzugsweise ein Homopolymerisat, das im Handel erhältlich ist, und das normalerweise ein auf die Viskosität bezogenes Durchschnittsmolekulargewicht

im Bereich von etwa 1 bis 10 χ 10 aufweist.

Die letzte verwendete Komponente ist ein physiologisch verträgliches Antioxydationsmittel. Unter den verschiedenen Antioxydationsmitteln sind beispielsweise Ascorbinsäure, Ewthorbinsäure (Isoascorbinsäure), Acetylcystein und Thioglycerol zu nennen. Das bevorzugte Antioxyda-

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tionsmittel ist Erythorbinsäure.

Um den gewünschten pH-Wert zu erhalten, wird eine kleine Menge eines Alkalxmetallhydroxids zugesetzt, insbesondere Alkalimetalle mit der Atomnummer 11 bis 19, normalerweise Natrium. Der Anfangs-pH-Wert liegt bei etwa 5,5 bis 8,5, im allgemeinen bei etwa 6,5 bis 7j5·

Die verwendeten Lösungen werden im allgemeinen verdünnte wässrige Lösungen sein, die weniger als 15 Gewichtsprozent aller obengenannter Komponenten, gewöhnlich weniger als etwa 12 Gesamtgewichtsprozent der Komponenten und im allgemeinen mehr als etwa 0,5 Gesamtgewichtsprozent der Komponenten und gewöhnlich mehr als etwa 2 Gesamtgewichtsprozent der Komponenten enthalten.

Die Menge der verschiedenen "Verbindungen kann relativ stark variieren (wenn nicht anders angegeben, sind die Gewichtsprozente auf das fertige Arzneimittel bezogen). Die Catecholaminverbindung, die solche Verbindungen wie Epinephrin, Levarterenol und Nordefrin einschließt, ist normalerweise in einer Menge von wenigstens etwa 0,1 Gewichtsprozent, gewöhnlich in einer Menge von wenigstens etwa 0,5 Gewichtsprozent, im allgemeinen in einer Menge von nicht mehr als 10 Gewichtsprozent, insbesondere in einer Menge von nicht mehr als 5 Gewichtsprozent zugegen. Vorzugsweise liegt die Menge bei etwa 0,5 bis 2 Gewichtsprozent, wenn Epinephrin verwendet wird. Das Catecholamin wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,5 bis 3 Gewichtsprozent verwendet.

Das verwendete Borat ist im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,1 bis 2^5 Gewichtsprozent (berechnet als Borsäure), und vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,5 bis 2 Ge-

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wichtsprozent vorhanden. Das molare Verhältnis von Borat zu Catecholamin liegt im allgemeinen bei von etwa 0,5 bis 6:1 und gewöhnlich von etwa 1,5 bis 4:1.

Das Polyvinylpyrrolidonpolymerisat ist in Mengen zugegen, die zwischen etwa 0,1 und 5 Gewichtsprozent, insbesondere in Mengen von etwa 0,5 bis 3 Gewichtsprozent variieren.

In Abhängigkeit von dem Antioxydationsmittel kann die Menge des Antioxydationsmittels zwischen etwa 0,25 bis 5 Gewichtsprozent und im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 3 Gewichtsprozent variieren.

Andere Zusätze, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Chelate bildende Mittel und dergleichen, können ebenfalls zugesetzt werden, wobei diese jeweils in Mengen von etwa 0,01 bis 0,5 Gewichtsprozent zugegen sein können. Wasser wird dann dazu verwendet, um die Gesamtmenge des Mittels auf 100 Prozent zu bringen.

Um die Effektivität des erfindungsgemäßen Arzneimittels, dessen außerordentlich erhöhte Lagerungsfähigkeit und dessen Stabilität gegen durch Licht ausgelösten oxydativen Verfalls zu illustrieren, wurden eine Anzahl von Versuchen durchgeführt.

Die verwendeten Testverfahren sind wie. folgt:

Oxydationsverfahren A: Jeweils 8 ml von jeder der Versuchslösungen werden in 10 ml Kimax-Testgläsemin einen Testglasbehälter gegeben. Die Lösungen werden der Luft und einer erhöhten Bestrahlung mit fluoriszierenden Birnen in einer Entfernung von etwa 45,72 (1,5 feet) in einem

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Liehtgehäuse ausgesetzt. Die Ergebnisse werden als Zeit angegeben, die notwendig war, bis die Lösungen eine sichtbare rote Färbung angenommen hatten.

Oxydationsverfahren B: Unter Zuhilfenahme von Aquarienpumpen wird Luft kontinuierlich durch jeweils 100 ml der Versuchslösung in den jeweiligen Erlenmeyer-Kolben durchgeleitet. Diese Lösungen werden der Bestrahlung von Licht mittels Deckenbeleuchtung aus einer Entfernung von 243,84 cm (8 feet) ausgesetzt. "Verdampftes Wasser wird jeden Tag nachgefüllt. Die Zeit, die von jeder Lösung benötigt wird, bis sie eine sichtbare rote Färbung annimmt, wird bestimmt. Die Proben werden vor und nach dem Durchleiten von Luft ausgewertet.

Die folgenden Ergebnisse vergleichen eine Lösung, die Epinephrin, Borsäure und Natriumbisulfit enthält, eine Lösung, die Epinephrin, Borsäure und Erythorbinsäure enthält, zwei handelsübliche Lösungen, sowie eine erfindungsgemäße Arzneimittellösung.

Tabelle I"	Zusammensetzung	A	B	C
Epinephrin	1	1	1
Borsäure	1	2	2
Polyvinylpyrrolidon"	2,5	-	-
Erythorbinsäure	1,5	-	1,5
Natriumbisulfit	-	0,4	-
pH-Wert	7,4	7,4	7,4

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Oxyda- tions-	Z us ammens e t zung	B	C
verfah ren	A	10 7	54 53
A B	76 82

- 8 Tage bis zur Verfärbung

Handelsübliche Lösungen 1 1

9 28

10 19

^:: Mengen in g/100 ml (Gewicht/Volumen) ; ^::" Plasdone C, "40,000 ,(viskosität bezogen auf j>J (Durchs chnittsmolekul ar gewicht^.

Die obenangegebenen Ergebnisse zeigen deutlich, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung des Arzneitmittels A den anderen Mitteln, einschließlich den beiden handelsüblichen Mitteln, weit überlegen ist.

Im folgenden Versuch werden drei Mittel verschiedener Zusammensetzung getestet, von denen eines ein erfindungsgemäßes Mittel, eines ein handelsübliches Mittel und eines ein Mittel ist, das sich von dem erfindungsgemäßen Mittel durch das Fehlen von Polyvinylpyrrolidon unterscheidet. Der Versuch wird während 60 Tagen durchgeführt. Nach Ablauf dieser Zeit wird der Prozentgehalt an Epinephrin, der noch vorhanden ist, durch Lichtabsorption bei 480 nm bestimmt.

Die folgende Tabelle illustriert die Ergebnisse.

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Tabelle II	Zusammensetzung	% Anteil handenen	D	E
Epinephrin	D- E	1	1
Borsäure	98 92	1	1
Polyvinylpyrrolidon	98 78	1	-
Erythorbinsäure		1,5	1,5
pH-Wert	7,4	7,4
Oxydationsverfahren		des ursprünglich vor- Epinephrins am 6O.Tag
	Handelsübliche Mittel
A	1 52
B	84

" Mengen in g/100 ml (Gewicht/Volumen)

Mit Ausnahme von den handelsüblichen Mischungen, entstand keine Verfärbung zur Zeit der Epinephrin-Bestimmung. Eine dunkelrötlich-braune Färbung ergab sich bei dieser Zusammensetzung innerhalb von 10 Tagen. Die obige Tabelle zeigt außerdem die außerordentlich gute Stabilität der erfindungsgemäßen Mittel mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, wie sie durch D illustriert wird. Die Tabelle zeigb, daß D kaum eine Änderung in der Epinephrin-Konzentration erfahren hat trotz der extremen Bedingungen, denen das Mittel ausgesetzt war.

Langzeitversuche wurden ebenfalls durchgeführt, wobei die erfindungsgemäßen Mittel über einen langen Zeitraum unter normalen Lagerbedingungen aufbewahrt wurden und dann in normaler Art und Weise verwendet

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- ίο -

wurden, indem kleine Anteile der Lösung mit Hilfe
eines Augentropfers entfernt wurden. Nach einer
9monatigen Lagerzeit bei 25 C und nach 2monatiger
Verwendung, zeigte ein Mittel, das 1 Gewichtsprozent Epinephrin, 1 Gewichtsprozent Borsäure, 2,5 Gewichtsprozent Polyvinylpyrrolidon und 1,5 Gewichtsprozent Erythorbinsäure bei einem pH-Wert von 7,1 enthielt, keine wesentliche Änderung im Epinephrin-Titer. Ein handelsübliches Mittel zeigte dagegen nur einen Epinephrin-Titer von 78 Prozent des ursprünglichen Titers.

Die obigen Ergebnisse beweisen deutlich, daß eine
Kombination von Epinephrin, Borsäure, Polyvinylpyrrolidon und Erythorbinsäure die Lagerungsfähigkeit
und die Haltbarkeit während des Verbrauches von physiologisch verträglichen Epinephrin-Lösungen wesentlich verlängert. Diese Versuche illustrieren auch, daß Catecholalkylamine in physiologisch anwendbaren Lösungen bei einer konstanten Konzentration und als klare handelsüblich verwendbare Lösungen über einen langen Zeitraum gehalten werden können.

Die erfindungsgemäßen Mittel und deren Verwendung sind oben illustriert. Modifikationen der Mittel liegen ebenfalls innerhalb des Umfanges der vorliegenden Erfindung .

= Ansprüche = A09882/1115

Claims (5)

- li - Ansprüche

1. Physiologisch verwendbare Catecholaminlösung mit erhöhter Stabilität,

dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem wässrigen Medium von 0,1 bis 10 Gewichtsprozent eines Catecholalkylamins mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, von 0,1 bis 5 Gewichtsprozent Polyvinylpyrrolidon, von 0,1 bis 2,5 Gewichtsprozent Borat und ein physiologisch verträgliches Antioxydationsmittel bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 5,5 bis 8,5 enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Oj25 bis 5 Gewichtsprozent eines physiologisch verträglichen Antioxydationsmittels enthält.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Antioxydationsmittel Erythorbinsäure verwendet.

4. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es von 0,5 bis 2 Gewichtsprozent Epinephrin und etwa 0,5 bis 1,5 Gewichtsprozent Borsäure bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 6,5 bis 7,5 enthält.

5. Physiologisch verwendbare Catecholaminlösung mit erhöhter Stabilität, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem wässrigen Medium von etwa 0,5 bis

2 Gewichtsprozent Epinephrin, von etwa 0,5 bis \ 2 Gewichtsprozent Borat, von etwa 0,5 bis 3 Ge-

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wichtsprozent Polyvinylpyrrolidon und von 0,5 bis 2,5 Gewichtsprozent Erythorbinsäure bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 6,5 bis 7,5 enthält.

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