DD141410A5 - Verfahren zur herstellung von farb-und ph-stabilen waessrigen zubereitungen - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Stabilisierung von wäßrigen, parenteralen antibiotischen Zubereitungen, die ein parenteral verträgliches Salz eines Aminoglycosids, das einen in der Stellung 4f-5! ungesättigten Pyranosering und einen Aminoalkylsubstituenten in Stellung 51 umfaßt, enthält.
Bekannte technische Lösungen
Aminoglycoside sind schon seit geraumer Zeit als sehr wirksame antibakterielle Mittel bekannt. In den letzten Jahren ist die Aufmerksamkeit auf eine noch wirksamere Untergruppe gelenkt worden, die Verbindungen umfaßt, die einen in Stellung 4'-5f ungesättigten Pyranosering und einen Aminoalkylsubstituenten in Stellung 5' umfassen. Beispiele von Antibiotika dieser Untergruppe sind Sisomicin > (U.S, Patentschrift Nr. 3'832'286); Verdamicin (britische Patentschrift Nr. 1M05f283); Antibiotikum G-52 (U.S. Patentschrift Hr. 3'956'O68); Antibiotikum 66-4OB und Antibiotikum 66-4OD (U.S. Patentschrift Nr.. 3'880'828); und .Mu-I, Mu-2, Mu~4, Mu-5 und Mu-6 (5-Episisomicin), früher als Mutamicine bezeichnet (südafrikanische Patentschrift Nr. 74/4938). Ebenfalls umfaßt bei dieser Erfindung sind synthetische und semi-synthetische Derivate von solchen
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Aminoglycosiden, v/ie beispielsweise Ι-ΪΙ-Alkyl- und 1-1\F-Acyl-Derivate, z. B. 1-H-Aethylsisomiein (Netilmicin) (südafrikanische Patentschrift Nr. 74/4939). Alle diese. . Antibiotika werden meistens in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verabreicht, wie z. B. Sisomicinsulfat und Netilmicinsulfat.
Leider haben di'ese ungesättigten Aminoglycoside eine Neigung dazu, sich zu zersetzen, insbesondere in Anwesenheit von Luft (Sauerstoff) und bei erhöhten Temperaturen. Diese Zersetzung führt dazu, daß sich schon nach relativ kurzer Zeit stark gefärbte Verunreinigungen bilden (chromophorisches Material), und dies führt letztendlich zu einer Verminderung der Aktivität und der pharmazeutischen Eleganz, und außerdem zur Bildung von Stoffen unbekannter Toxikologie. Gleichzeitig tendiert der pH-Wert der Lösung dazu, so stark zu fallen, daß er unter den zulässigen Y/ert kommt. Die bis jetzt auf dem Markt angebotenen Zubereitungen von Antibiotika dieser Gruppe, nämlich solche, die Sisomicin enthalten, haben aus diesen Gründen eine relativ kurze Lagerungszeit. Eine Erhöhung der Haltbarkeit ist daher sehr erwünscht. Die zulässige Lagerungszeit soll hier definiert werden als die Zeitspanne, in der die Farbe der Zubereitung noch unter 1200 APHA Color Units (Färbeinheiten) und der pH-Wert noch oberhalb 2.5 liegen. (Die APHA Color Unit ist eine anerkannte Standardgröße, wie sie beispielsweise in "Standard method for the examination of water and wastewater", 13· Auflage, 1971, American Public Health Associa-. tion, beschrieben wird.)
.2 1-04:8,0 -3- ίο. 5, 1979
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Ziel der Erfindung
Es ist daher Ziel der Erfindung, die Haltbarkeit von Amiglycosiden zu erhöhen·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Stabilisierung antibiotischer Zusammensetzungen bereitzustellen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sehr.stabile wäßrige Zubereitungen von solchen ungesättigten Antibiotika dadurch erhalten werden können, daß man den anfänglichen pH-Wert der Lösung auf einen Wert zwischen 5,0 und 7.0 einstellt. - ·.._..
Ein bevorzugter pH-Bereich ist 5.8 - 6,8, wobei der am meisten bevorzugte Bereich 6.2 - 6.5 beträgt. Die'Lagerungszeit wird außerordentlich stark erhöht, verglichen mit bekannten Zubereitungen mit einem -anfänglichen pH-Wert unter 5.0. Oberhalb pH 7.0 sinkt die Haltbarkeit ebenfalls wieder stark ab. Bei einem anfänglichen pH-Wert von 5*8 - 6.8 bleibt der pH-Wert über eine längere Zeit stabil, und die Eigenschaften des Produktes lassen sich besser voraussagen. Im pH-Bereich 6,2 - 6,5 wird eine weitgehende Stabilität sogar in Anwesenheit von Sauerstoff, beispielsweise Luft, erreichte
Dieses Resultat ist sehr überraschend. Aminoglycosidzubereitungen werden normalerweise mit einem anfänglichen .pH-Wert von 3·5 - 4*5 hergestellt, und es war nicht zu erwarten, daß die Anwendung eines pH-Wertes zwischen 5,0
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und 7.0 derartige Verbesserungen in der Stabilität bringen würde.
Besonders stabile Zubereitungen werden dann erhalten, wenn man zusätzlich noch Antioxidantien zu der Lösung hinzufügt, insbesondere bei höheren Konzentrationen an Antibiotika. Die bevorzugten Antioxidantien sind Natriummetabisulfit, Hatriumbisulfitjand Natriumsulfat, bzw. Mischungen davon. Die Wahl beruht hauptsächlich auf dem anfänglichen pH-Wert, der gewünscht ist. Die Wirksamkeit solcher Antioxidantien beruht entweder darauf, daß sie leichter oxidiert"werden als das Antibiotikum (Reduktionsmittel) oder sie blockieren eine oxidative Kettenreaktion, Andere Antioxidantien, die Verwendung finden können, sind Hatriumthiösulfat, Formaldehydnatriumsulfoxylat, Isoascorbinsäure, Thioglycerol, Ihiosorbitol, Thioglycolsäure und Zystein-HCl.
Der gewünschte pH-Wert kann durch Anwendung von Basen (z. B, NaOH), bzw. Säuren (HGl),.justiert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der ge<wünschte pH-Wert dadurch erreicht, daß man eine ausgewogene Kombination von Antioxidantien, die diesen pH-Wert ergibt, hinzufügt.
Die bevorzugten erfindungsgemäß hergestellten Aminoglycosidzubereitungen sind solche, die Sisomicinsulfat in Konzentrationen zwischen ·- 10 - 50 mg/ml, Uetilmicinsulfat in Konzentrationen zwischen 10r- 100 mg/ml und 5~Episisomicin in Konzentrationen zwi*». sehen 10 - 50 mg/ml.
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Zahlreiche weitere Stoffe, die in parenteralen Zubereitungen üblich sind, können hinzugefügt werden, wie beispielsweise Konservierungsmittel, z. B. Parabene, Benzj'lalkohol; Elektrolyten, um die Lösung isotonisch mit den Körperflüssigkeiten zu machen, z. B, ItfaCl und Na2SO^; und Chelate, ζ, B# das Natriumsalz der Aethyiendianiintetraessigsäure (Dinatrium-EDTA) *
Die besondere Stabilität im bevorzugten pH-Bereich von 6.2 - 6,5 wird durch das folgende Beispiel verdeutlicht: Zwei Lösungen, die 250 mg Itfetilmicinsulfat in 5 ml V/asser enthalten, werden durch Hinzufügen von HaOH auf einen pH-Wert von 6.5 gebracht. Die 'eine Lösung wird unter Stickstoff behandelt und abgefüllt, die andere in Anwesenheit von Luft. Die zwei Ampullen werden eine Woche lang bei 75 0C gelagert und danach wird der pH-V/ert gemessen. Für die unter Stickstoff abgefüllte Lösung betrug der pH-Wert noch immer 6.5; und selbst für die in Anwesenheit von Luft abgefüllte Lösung war der pH-Wert nicht weiter als auf 6.2 abgesunken. Ein Beispiel von den zur Zeit auf dem Markt erhältlichen Zubereitungen mit Sisomicinsulfat ist unten angeführt. Der anfängliche pH-Wert dieser Zubereitung beträgt 3.7 - 3·9. Die zulässige Lagerungszeit beträgt 18 Monate bei einer Temperatur von 30 0C. Wird der anfängliche pH-Wert dieser Lösung (siehe Beispiel 1 unten) auf 5.2 gebracht, so steigt die Lagerungszeit auf mehr als 36 Monate bei 30 0C an. '
Die Erfindung wird nachstehend durch Beispiele näher erläutert.
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Erfindungsbeispiel
| Bekannte Zubereitungen | O5) | Per | 1.0 ml |
| 50.0 | rag | ||
| Sisomicin (als Sulfat) | 3.0 | mg | |
| Natriummetabisulfit (Ka2S2 | 3.6 | mg | |
| UaCl | 0.8 | mg | |
| Methylparaben | auf) | 0.1 | mg |
| Propylparaben | 0.1 | mg | |
| Dinatrium-EDTA | 1.0 | ml | |
| Destilliertes Wasser (Rest | |||
| Beispiel 1 | |||
Die oben angeführte Zubereitung wird durch Hinzufügen von 0.1 N NaOH auf einen pH-Wert von 5.2 gebracht. Die Zubereitung hat eine Lagerungszeit von mindestens 36 Monaten bei 30 0C.
Eine pharmazeutische Zubereitung wird, durch Mischen der unten angeführten Bestandteile hergestellt:
Injektionslösung Per 1.0 ml Per 50 Liter
Sisomicin (als Sisomicinsulfat) Natriumsulfit. (Na2SO3) Natriummetabisulfit
Propylparaben
Methylparaben
Dinatrium-EDTA.
NaCl
Destilliertes Wasser (Rest auf)
| 50,0 | mg | 2500 | g |
| 0.8 | mg | 40 | g |
| 2.4 | mg- | 120 | g |
| 0.1 | mg | 5 | g |
| 0.8 | mg | 40 | g |
| 0.1 | mg | 5 | g |
| 3.9 | mg | 195 | g · |
| 1.0 | ml | 50 | Liter |
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Etwa 35 Liter destilliertes Wasser werden in einem gereinigten Stahlkessel auf etwa 70 0C erhitzt. Das Methylparaben und das Propylparaben werden hinzugefügt und unter Rühren aufgelöst· Wenn die Parabene ganz aufgelöst sind, wird der Kesseliiihalt auf 25 0C bis 30 0C abgekühlt und danach wird Stickstoff durchgeleitet. Alle weiteren Arbeitsgänge werden unter Stickstoff ausgeführt. ITatrium-EDTA, UaCl, Ha2SOo und Ua2SpOc werden hinzugefügt, und danach das Sisomicinsulfat. Schließlich wird das Volumen durch Hinzufügen von destilliertem Wasser auf 50 Liter gebracht und die Mischung gerührt, bis sie homogen ist. Unter sterilen Bedingungen wird die Lösung durch einen Filter, der Bakterien zurückhält, filtriert und in sterile Ampullen, Violen, usw., gefüllt.
Die so hergestellte Zubereitung hat einen anfänglichen pH~ Wert von 5.2 und hat, wie die in der folgenden Tabelle angeführten Zubereitungen, eine Lagerungszeit von mindestens 36 Monaten bei 30 0C.
| mg Antibiotikum | 50 | Ha0SO, | Na0S0Oc- | - | NaOl | Ha9SO, | Methy1- | Propyl- | Dinatrium- | anfänglicher | |
| 10 | C. J L·. C- ./ mg/ml mg/ml | 2.4 | mg/ml | mg/ml | paraben mg/ml | paraben mg/ml | EDTA mg/ml | pH-Wert | |||
| 3 | Sisomicinsulfat | 10 | 3.9 | - | - | 6.4 | 0.8 | 0.1 | 0.1 | -.. 6.1 | |
| 4 | Sisomicinsulfat | 10 | 0.8 | 2.4 | 5.8 | - | 1.3 | 0.2 | 0.1 | 5.5. | |
| 5 | He tilmi cinsulfat | 10 | 4.0 | 2.1 | 5.4 | - | 1.3 * | 0.2 | - | 6.8 | |
| 6 | Netilmicinsulfat | 10. | 0.8 | 2.1 | 6.1 | - . | - | — · | - | 5.5 | |
| 7 | Hetilmicinsulfat | 10 | 1.2 | . 2.4 | 6.1 | - | - | - | - | 5.8 | |
| 8 | Hetilmicinsulfat | 10 | 1.2 | 0.9 | - | 19.4 | - | - | - | 6.0 | |
| 9 | Hetilmicinsulfat | 25 | 0.8 | 2.4 | - - | 19.4 | . - | mm | - . . | 5.8 | |
| 10 | He tilmi cinsulfat | 25 | 2.8 | 2.1 | 5.9 | - | - | mm | 6.3 | ||
| 11 | Netilmicinsulfat | 25 | 0.8 | 2.1 | - | 2.6 | 1.3 | 0.2 | 0.1 | 5.4 | |
| 12 | Hetilmi cinsulfat | 25 | 1.2 | - | - | 2.6 | 1.3 | 0.2 | 0.1 | 5.7 | |
| 13 | Hetilmicinsulfat | 25 | 1.2 | -. | 1.5 | - | 1.3 | 0.2 | 0.1 | 5.6 | |
| 14 | Hetilmicinsulfat | 25 | 2.0 | 0.6 | 3.8 | - | - | - | - | ' 6.3* | |
| 15 | Netilmicinsulfat | 50 | 4.0 | - | 4.2 | - | 1.3 | 0.2 | - | 6.4 | |
| 16 | He t ilmi cinsulfat | 50 | 3.2 | 4.2 | - | 1.3 | 0.2 | - | 6.3 | ||
| 17 | Hetilmicinsulfat | 100 | 4.0 . | - | 2.5 | - | 1.3 | 0.2 | - | 6.2 | |
| 18 | Hetilmicinsulfat | 100 | 4.0 | - | 2.2 | — | 1.3 | 0.2 | - | 6.3 | |
| 19 | Hetilmicinsulfat | 100 | 2.0 | - 4 | - | - | - | - | fr. 3* | ||
| 20 | He tilmi cinsulfat | 4.0 | - | - | 1.3 | 0.2 | - | 6.0 ' | |||
| 21 | Netilmicinsulfat | 4.0 | - | 0.8 | 0.1 | ' 6.3 | |||||
Diese Zubereitungen enthalten außerdem 10 mg Benzylalkohol/ml.Wenn nötig, wurde der pH-Wert mit Hilfe von HaOH oder HCl auf den gewünschten Wert gebracht.
Claims (7)
1· Verfahren zur Herstellung von färb- und pH-stabilen wäßrigen, parenteralen Zubereitungen von pharmazeutisch annehmbaren Salzen von antibakteriell wirksamen Aminoglycosiden, die einen in 4'-51^-Steilung ungesättigten und, in 5'-Stellung durch eine Aminoalkylgruppe substituierten Pyranosering aufweisen, gekennzeichnet dadurch, daß der anfängliche pH-Wert der Lösung auf einen Wert zwischen 5.0 und 7.0 eingestellt
wird.
wird.
2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß zusätzlich Antioxidantien hinzugefügt v/erden.
3· Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß ein Sulfitsalz oder eine Mischung von Sulfitsalzen
als Antioxidant verwendet wird.
als Antioxidant verwendet wird.
4· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3» gekennzeichnet dadurch, daß der pH-Wert der Lösung durch
Hinzufügen der nötigen Mengen an Sulfitsalzen auf
5.0 - 7cO gebracht wird·
Hinzufügen der nötigen Mengen an Sulfitsalzen auf
5.0 - 7cO gebracht wird·
5· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4» gekennzeichnet dadurch, daß der pH-Wert auf 5.8 » 6.8 gebracht wird.
6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 5» gekennzeichnet dadurch, daß der pH-Wert auf 6.2 - 6.5 gebracht wird.·
7· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß das verwendete Aminoglycosid
entweder das Sisomicinsulfat in einer Konzentration von 10 bis 50 mg/ml Lösung, das Hetilmicinsulfat in einer Konzentration von 10 bis 100 mg/ml Lösung oder das 5~Episisomicinsulfat in einer Konzentration von 10 bis 50 mg/ml Lösung ist.
entweder das Sisomicinsulfat in einer Konzentration von 10 bis 50 mg/ml Lösung, das Hetilmicinsulfat in einer Konzentration von 10 bis 100 mg/ml Lösung oder das 5~Episisomicinsulfat in einer Konzentration von 10 bis 50 mg/ml Lösung ist.
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