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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten wässerigen Lösung zur topischen Anwendung auf lebendes Gewebe, insbesondere für die Augen zur Behandlung von open-angle
EMI1.1
-%, vorzugsweise 0, 2gisch aktiven Brenzeatechinaminderivates, vorzugsweise Adrenalin, sowie 0,5 bis 5,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 2,0 Gew.-%, eines wasserlöslichen, pharmakologisch annehmbaren thiolischen Stabilisierungsmittels, vorzugsweise N-Acetyl-L-cystein, und eine Säure sowie gegebenenfalls weitere Zusätze, wie ein Verdickungsmittel auf Cellulosebasis, dessen Viskosität bei 250C 6 bis 70 cP geträgt, enthält, wobei der pH-Wert des Endproduktes mit einer Base auf schwach saure bis schwach basische Werte eingestellt wird.
Adrenalin und ähnliche biologisch aktive Benzcatechinamine sind für ihre Verwendbarkeit bei der Behandlung von open-angle Glaukom bekannt. Allerdings sollte Irgendeine Lösung von solchen Substanzen, die in das Auge eingetropft wird, im Idealfall nahezu neutral sein, um eine Reizung der umgebenden Gewebe zu vermeiden. Einfache Lösungen von Adrenalin haben den Nachteil, dass bei einem pH-Wert von 7 oder mehr die Adrenalinbase zum Ausfallen neigt. In Lösungen von höherer Acidität ist das Adrenalin stabiler gegen Oxydation, doch wenn der pH-Wert bis nahe 7 ansteigt, werden das Adrenalin oder ein ähnliches Brenzeatechinamin durch Sauerstoff leicht angegriffen, wobei sich nach und nach bei weiterer Oxydation das rote Adrenochrom und braune melaninartige Produkte ergeben.
Dementsprechend wurde beispielsweise in der GB-PS Nr. 930, 452 bereits vorgeschlagen, wässerige Adrenalinlösungen unter Einstellung auf einen geeigneten pH-Wert (als welcher 6,5 bis 8,5 festgestellt wurde) mittels Natriumhydroxyd herzustellen, welche Lösungen ausserdem Natriumbisulfit, Borsäure und 8-Hydroxychinolin zusammen mit einem herkömmlichen antibakteriellen Konservierungsmittel enthalten. Das Natriumbisulfit-Antioxydans ist mit dem Nachteil behaftet, dass es mit dem Adrenalin ein inaktives Derivat bildet, doch die Verwendung von Borsäure, wirksam als Natriumborat, verlangsamt den Ablauf dieser unerwünschen Nebenreaktion und unterstützt die Auflösung des Adrenalins, während das 8-Hydroxychinolin das Natriumbisulfit gegen Oxydation stabilisiert.
Eine derartige Lösung ist nicht besonders stabil bei Lagerung unter anaeroben Bedingungen und zeigt auch keine gute Stabilität - sobald sie einmal geöffnet ist-bei nachfolgendem täglichem Gebrauch.
Gemäss einem weiteren Vorschlag in der DE-OS 2052991 verwendet man als stabiles Antioxydans an Stelle von Natriumbisulfit und 8-Hydroxychinolin ein Gemisch aus Ascorbinsäure und einem wasserlöslichen, pharmakologisch annehmbaren thiolischen Stabilisierungsmittel und man hat festgestellt, dass eine merklich verbesserte Beständigkeit gegen Oxydation erzielt wird. In der Praxis ist die thiolische Verbindung für gewöhnlich N-Acetyl-L-cystein und der pH-Wert liegt für gewöhnlich bei 5,5 bis 8,5, wobei Borsäure immer anwesend ist und Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat für die Einstellung des erforderlichen pH-Wertes verwendet werden. Unter anaeroben Bedingungen ist jedoch die Stabilität nicht besonders gut.
Nun wurde gefunden, dass verbesserte Ergebnisse gegenüber den vorstehend als bekannt beschriebenen erzielt werden können, u. zw. hinsichtlich der ermittelten Stabilität unter anaeroben Bedingungen (bevor der Behälter geöffnet wird) oder aeroben Bedingungen (nach dem Öffnen), wenn eine Kombination von zwei Hilfsmassnahmen vorgesehen wird. Diese sind einerseits die Verwendung einer gereinigten Form eines Brenz- catechinamins und anderseits die Abwesenheit von Borationen, wobei letzteres offenbar zur Stabilität unter anaeroben Bedingungen beiträgt. Darüber hinaus wird die Verwendung lediglich von Ammoniumsalzen in der Formulierung, d. h. das Vermeiden von Natrium-oder Kaliumhydroxyden oder-carbonaten als neutralisierende Basen und Pufferlösungen, bevorzugt.
Das erfindungsgemässe Verfahren der eingangs genannten Art ist demnach dadurch gekennzeichnet, dass gereinigtes Brenzcatechinaminderivat mit weniger als 1 ppm Schwermetall, berechnetals Eisen (III)-ion, in einer wässerigen Lösung zu einer farblosen Zubereitung gelöst wird, welche das thiolisehe Stabilisierungsmittel zusammen mit wenigstens einer Säure oder einer als Säure wirkenden Verbindung enthält, wenn die thiolische Verbindung selbst ohne geeignete Säureeigenschaft ist, und dass sodann eine Base zugesetzt wird, um den pH-Wert auf einen Wert im Bereich von 6,0 bis 7,5 zu bringen, und dass ferner die Lösung frei von Borationen sowie vorzugsweise auch frei von Alkalimetallionen gehalten wird und gegebenenfalls zusätzlich ein adrenergischer,
neuronblockierender Wirkstoff und/oder ein antibakterielles Konservierungsmittel vorhanden ist.
Vorzugsweise ist die als Säure reagierende Verbindung ein saures Salz. Die Base kann ein Ammoniumsalz oder Ammoniumhydroxyd sein.
Während die erfindungsgemäss hergestellte Lösung insbesondere für die Anwendung auf die Augen vorgesehen ist, kann sie jedoch auch auf die Gewebe der Nase, beispielsweise in Form von inhalierbaren Tröpfchen, angewendet werden.
Für gewöhnlich enthält die Lösung ein antibakterielles Konservierungsmittel bzw. Schutzmittel, so dass sie nicht verunreinigt werden kann, wenn die Flasche im Gebrauch bereits geöffnet ist. Dabei können herkömmliche antibakterielle Mittel, wie Benzalkoniumchlorid, und bzw. oder quaternäre Ammoniumverbindungen, oder Biguanidverbindungen verwendet werden. Das in der Lösung enthaltene Verdickungsmittel ist
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üblicherweise eines auf Cellulosebasis, wobei Hydroxyäthylcellulose für diese Zwecke bevorzugt wird, da sie eine vorteilhafte klare Lösung ergibt, welche bei Sterilisation durch Hitze keine Ausfällung aufweist Eine bevorzugte Viskosität bei 250C liegt bei 6 bis 70 cP (Centipoise), beispielsweise bei etwa 15 eP.
0, 1 bis 2 Gew.-%, insbesondere etwa. l Gew.-%, Brenzcatechinaminderivat werden bevorzugt. Der er- forderliche Reinheitsgrad des Brenzcatechinamins ist im allgemeinen derart, dass die freie Base und daraus hergestellte wässerige Lösungen farblos sind, an Stelle des bisher verwendeten gefärbten, merklich unreinen Materials. Es ist diesbezüglich zu bemerken, dass weder in der britischen noch in der US-Pharmacopöe zulässige Mengen an Verunreinigungen an Metallionen in Adrenalin oder in andern Brenzcatechinaminen angegeben sind.
Die Reinheit des Brenzcatechinamins wird am besten dadurch ausgedrückt, dass ein typisches Brenzcatechin, wie es gemäss der Erfindung verwendet wird, weniger als 1 ppm Schwermetall, berechnet als Eisen (III) -ion, enthält. Dies wird am besten dadurch erreicht, dass die Lösung durch Mischen unter Stickstoff aus der herkömmlichen rohen Base und nachfolgende Reinigung durch übliche chemische Methoden bis zur Erzielung einer farblosen Lösung mit dem geforderten geringen Gehalt an Verunreinigungen hergestellt wird. Solche Methoden können beispielsweise die Adsorption von Verunreinigungen aus saurer Lösung an Aktivkohle mit nachfolgender Ausfällung des Brenzeatechinaminderivats unter Verwendung von Ammoniumhydroxyd umfassen.
Das biologisch aktive Brenzcatechinaminderivat kann beispielsweise eines der bekannten Brenzcatechinamine mit biologischer Aktivität sein. Solche Verbindungen können durch die folgende Formel veranschaulicht werden :
EMI2.1
worin R1 für Wasserstoff, Hydroxyl oder Sauerstoff, R2 für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und rus für Was- serstoff, Methyl, Äthyl, Isopropyl, oder für eine Gruppe der Formel
EMI2.2
EMI2.3
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Adrenalin,pH-Wert von 6,2 bis 6,7, beispielsweise von etwa 6,5, üblich.
Ein sehr wichtiges fakultatives Merkmal der Erfindung ist die Einverleibung einer wirksamen Menge eines oder mehrerer adrenergiseher (Adrenalin absondernder), neuronblockierender Mittel in die Lösung,
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findungsgemässe Lösung wird besonders so zusammengesetzt, dass sie sowohl das Brenzcatechinaminderivat als auch das adrenergische, neuronblockierende Mittel, das letztere in Mengen von 2 bis 10%, vorzugsweise von 2 bis 7%, besonders bevorzugt von etwa 5%, umfasst. Wenn dieses Mittel enthalten ist, ist es möglich, mit bevorzugten Konzentrationen an Brenzeatechinamin an der unteren Grenze des angegebenen Bereiches, beispielsweise unter 1%, möglicherweise abwärts bis zu 0,5 oder 0, 25%, für einen vorteilhaften Grad an Aktivität zu arbeiten.
Typische adrenergische, neuronblockierende Mittel umfassen Bethanidine, doch werden Guanethidine der Formel
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und deren Salze, insbesondere deren Sulfate, besonders bevorzugt.
Wenngleich es möglich ist, solche adrenergische, neuronblockierende Mittel in beliebigen Formulierungen einzusetzen, wird es im allgemeinen bevorzugt, wenn ein System von niedriger Ionenstärke verwendet wird. Anderseits kann eine Formulierung unter Verwendung von beispielsweise Guanethidin hypertonisch sein, wenn eine hohe Konzentration von Puffer anwesend ist.
Es hat demnach den Anschein, dass zwei besondere erfindungsgemäss hergestellte Formulierungen besonders wertvoll sind.
Die erste dieser Formulierungen ist eine wässerige Lösung, welche 0, 1 bis 2 Gew.-% Adrenalin in gereiniger Form, wie vorher beschrieben, weiters 0, 5 bis 2 Gew.-% N-Acetyl-L-eystein, 1,0 bis 10 Gew.-% Milchsäure und ausreichend Ammoniumhydroxyd zur Neutralisierung der Milchsäure und zur Erzielung eines pH-Wertes im Bereich von 6,0 bis 7,5 enthält. Die zweite bevorzugte Zusammensetzung gemäss der Erfindung ist eine wässerige Lösung, welche 0, 1 bis 2 Gew.-% gereinigtes Adrenalin, 0,5 bis 2% N-Acetyl-L- - cystein, 0, 1 bis 0,5 Gew.-% Ammoniumdihydrogenphosphat, ausreichend Ammoniumhydroxyd zur Erzielung eines pH-Wertes von 6, 2 bis 6,7 und 2 bis 7% Guanethidin enthält.
Die Erfindung wird im folgenden mit Bezug auf die Beispiele unter Voranstellung einer Vorschrift zur Reinigung von erfindungsgemäss einsetzbarem Adrenalin näher erläutert. In den Beispielen bedeuten alle Teile Gew.-Teile, wenn nichts Anderes angegeben ist.
Reinigung von Adrenalin durch Fällung :
Eine wässerige Suspension von Adrenalin (10% Gew./Vol.), Dinatriumedetate (l%) und Natriummetabisulfit (1%) wurden unter Stickstoffatmosphäre auf einen pg-Wert von 4,5 eingestellt. Aktivkohle wurde zugesetzt, der Brei wurde 30 min lang gerührt und dann wurde filtriert. Adrenalin wurde aus dem Filtrat durch Zusatz von Ammoniumhydroxyd bis zu einem pH-Wert von 7 neuerlich gefällt, mit Wasser und Isopropanol gewaschen und schliesslich unter Vakuum bei 500C getrocknet. Das gereinigte Adrenalin (mit einem Gehalt an Schwermetallen von weniger als 1 ppm) wurde in einem gut verschlossenen Behälter unter Stickstoffatmosphäre bei 50C aufbewahrt.
Beispiel l : Eine Formulierung mit folgenden Bestandteilen wurde hergestellt :
EMI3.3
<tb>
<tb> Adrenalin <SEP> (gereinigt <SEP> gemäss <SEP> obiger <SEP> Vorschrift) <SEP> 1,0
<tb> N-Acetylcystein <SEP> 1,0
<tb> Hydroxyäthyleelluloseverdicker,
<tb> [Natrosol <SEP> 250 <SEP> M <SEP> (Hercules)], <SEP> 0,4
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0,01
<tb> Ammoniumlactat <SEP> 4,0
<tb> Ammoniumhydroxyd <SEP> bis <SEP> PH <SEP> '
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> bis <SEP> 100
<tb>
Die Lösung wurde hergestellt durch Auflösen des N-Acetyl-cysteines, Adrenalins, der antibakteriellen Komponenten und des Lactats in weniger als 1/2 der eventuellen Menge Wasser und unter einer Stickstoff-
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atmosphäre. Dann wurde ein Hydroxyäthylcelluloseätherverdicker, in vorliegendem Fall Natrosol 250 M (Hercules),
aufgelöst in der verbleibenden Hälfte der Wassermenge, zugesetzt, wonach die Lösung mittels Ammoniumhydroxyd auf den geforderten pH-Wert eingestellt und auf das Volumen aufgefüllt wurde,
Proben der beschriebenen Lösung wurden mit Ammoniumhydroxyd auf unterschiedliche pH-Werte eingestellt und ein "Bubble-Test" (Begasung) wurde durchgeführt, indem man 100ml der Lösung in eine Drech-
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sung hindurchperlen liess. Der Endpunkt wurde erreicht, wenn die Lösung eine tiefe Färbung annahm.
Ergebnisse :
EMI4.2
<tb>
<tb> PH <SEP> Begasungszeit <SEP> (Tage)
<tb> 7, <SEP> 5 <SEP> 7 <SEP>
<tb> 7, <SEP> 0 <SEP> 14
<tb> 6, <SEP> 5 <SEP> 20
<tb> 6, <SEP> 0 <SEP> 20
<tb>
Bisher bekannte Formulierungen unter Verwendung von BisuIfit/Borat/8-Hydroxychinolin als Antioxydantien verfärbten sich in weniger als 1 Tag bei diesen extremen Bedingungen, wogegen bekannte Formulierungen unter Verwendung von N-Acetylcystem/Ascorbinsäure-Bora. t-System bei einem pH-Wert von 5,5 bis 8, 5 etwas über 8 Tage vor der Verfärbung verblieben. Die erfindungsgemäss hergestellte Formulierung zeigt demnach eine bemerkenswerte Überlegenheit.
Anaerober Alterungsversuch :
Proben der Lösung wurden in Ampullen unter Stickstoff gegeben und bei 600C gealtert, um einen möglichen Abbau zu beschleunigen. Die Lösungen wurden im Zeitablauf auf N-Acetylcystein- und Adrenalingehalt geprüft. Die Ergebnisse gelten für auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellte Lösungen.
Die Formulierung von Beispiel 1 ergab die folgenden Resultate :
EMI4.3
<tb>
<tb> Alter <SEP> in <SEP> Wochen <SEP> Adrenalin <SEP> NAC
<tb> 0 <SEP> 1, <SEP> 07 <SEP> 0, <SEP> 97 <SEP>
<tb> 2-0, <SEP> 89 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 0,85 <SEP> 0,82
<tb>
Selbst nach 8 Wochen war die Lösung noch klar und farblos.
Eine ähnliche Lösung, welche sich von der vorherigen lediglich durch einen Gehalt an 2,0 Teilen Borsäure an Stelle von 4, 0 Teilen Ammoniumlactat unterschied, ergab die folgenden Resultate :
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<tb>
<tb> Alter <SEP> in <SEP> Wochen <SEP> Adrenalingehalt, <SEP> % <SEP> NAC, <SEP> %
<tb> 0 <SEP> 0. <SEP> 99 <SEP> I <SEP> 0. <SEP> 98 <SEP>
<tb> 2-0, <SEP> 85 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 60 <SEP> 0, <SEP> 66 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> 0, <SEP> 48 <SEP>
<tb>
Bei einem andern Versuch verfärbte sich das bekannte Produkt unter Verwendung von Ascorbinsäure und N-Acetylcystein bei Lagerung bei 600C innerhalb von 4 Wochen. Dies trifft bei den vorher beschriebenen Lösungen nicht zu.
Es ist bekannt, dass Ascorbinsäure unter anaeroben Bedingungen. abgebaut werden kann zu gefärbten Spaltprodukten und der Abbau wird durch Borationen beschleunigt. Die erfindungsgemässen Produkte sind frei von den beschriebenen Nachteilen.
Die gemäss diesem und den nachfolgenden Beispielen hergestellten Lösungen sollen derartverpackt werden, dass das Eindringen von Sauerstoff verhindert wird, so dass die Lösungen während einer normalen Lagerungszeit farblos bleiben.
Beispiel 2 : Eine ähnliche Formulierung wie bei Beispiel 1, jedoch mit einem Gehalt an Guanethidin wurde unter Anwendung der folgenden Konzentrationen (in Gew.-Teilen) hergestellt.
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<tb>
<tb>
Guanethidinsulfat <SEP> 3,0
<tb> Adrenalin, <SEP> gereinigt <SEP> gemäss <SEP> obiger <SEP> Vorschrift <SEP> 0, <SEP> 5
<tb> N-Acetylcystein <SEP> 0,5
<tb> Ammoniumlactat <SEP> 4,0
<tb> Hydroxyäthylcelluloseverdicker,
<tb> Natrosol <SEP> 250 <SEP> M <SEP> (Hercules) <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Benzalkoniumehlorid <SEP> 0, <SEP> 01
<tb> Ammoniumhydroxyd <SEP> auf <SEP> pH <SEP> 7, <SEP> 0
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 100
<tb>
Beispiel3 :FormulierungenfolgenderZusammensetzungwurdenhergestellt:
EMI5.2
<tb>
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> Vergleichstest;
<SEP> 5
<tb> Adrenalin <SEP> (gereinigt <SEP> gemäss
<tb> obiger <SEP> Vorschrift) <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> N-Acetylcystein <SEP> (NAC) <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Hydroxyäthylcelluloseverdicker
<tb> [Natrosol <SEP> 250 <SEP> M <SEP> (Hercules)] <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> 0,4
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0,01 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01 <SEP> 0,01
<tb> Ammoniumdihydrogenphosphat-0, <SEP> 4 <SEP> 2,0 <SEP> 2, <SEP> 0
<tb> Ammoniumhydroxyd <SEP> auf <SEP> pH <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> pH <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> pH <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> pH <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> pH <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 7
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> auf <SEP> 100 <SEP>
<tb> Borsäure <SEP> 2,
0
<tb>
Solche Lösungen wurden hergestellt und wie im Beispiel 1 beschrieben geprüft.
Folgende Ergebnisse wurden erzielt : (a) Aerober (Begasungs)-Test :
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<tb>
<tb> PH-Wert <SEP> Begasungszeit
<tb> Tage
<tb> Lösung <SEP> 4 <SEP> :
<tb> Adrenalin <SEP> 7,0 <SEP> 15
<tb> Phosphat <SEP> (2,0) <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 18
<tb> N-Acetylcystein <SEP> (0, <SEP> 5) <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 18
<tb> Lösung <SEP> 1 <SEP> : <SEP>
<tb> Adrenalin <SEP> 7,0 <SEP> 14
<tb> N-Acetylcystein <SEP> (1,0) <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> 23
<tb> 6, <SEP> 0 <SEP> 23 <SEP>
<tb>
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(b) Anaerober Test :
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<tb>
<tb> Alter <SEP> Adrenalin-N-Acetylcystein, <SEP> % <SEP>
<tb> Wochen <SEP> gehalt, <SEP> %
<tb> Lösung <SEP> 1 <SEP> : <SEP>
<tb> Adrenalin <SEP> 0 <SEP> 0,99 <SEP> 0,97
<tb> N-Acetylcystein <SEP> (1,0) <SEP> 4 <SEP> 0,85 <SEP> 0,80
<tb> 8 <SEP> 0, <SEP> 67 <SEP> 0, <SEP> 64 <SEP>
<tb> Lösung <SEP> 5 <SEP> :
<SEP>
<tb> Adrenalin <SEP> 0 <SEP> 0,99 <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP>
<tb> N-Acetylcystein <SEP> (1. <SEP> 0) <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 0, <SEP> 85 <SEP>
<tb> Borat <SEP> (2,0) <SEP> 4 <SEP> 0,. <SEP> 60 <SEP> 0,66
<tb> 8 <SEP> 0, <SEP> 46 <SEP> 0, <SEP> 48 <SEP>
<tb>
Bei Vergleich der bei Lösung 1 und Lösung 5 erhaltenen Ergebnisse ist ersichtlich, dass Adrenalin + N-Acetylcystein, ohne irgendeinen andern Zusatz, verbesserte anaerobe Alterungseigenschaften sowohl für Adrenalingehalt als auch für N-Acetylcystein-Gehalt aufweist. Es kann daher sein, dass der Zusatz anderer Materialien den Gehalt an Metallionen oder andern Verunreinigungen erhöht. Metallionen sind dafür bekannt, dass sie die Abbaugeschwindigkeit sowohl von Adrenalin als auch von Thiol katalysieren.
Beispiel 4 : Eine ähnliche Formulierung, jedoch mit einem Gehalt an Guanethidin, wurde hergestellt, wobei die folgenden Konzentrationen Gew.-Teile bedeuten.
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<tb>
<tb>
Guanethidinsulfat <SEP> 5, <SEP> 0
<tb> Adrenalin <SEP> (gereinigt <SEP> gemäss <SEP> obiger <SEP> Vorschrift) <SEP> 0,5
<tb> N-Acetylcysteine <SEP> l, <SEP> 0
<tb> Ammoniumhydrogenphosphat <SEP> 0,2
<tb> Hydroxyäthylcelluloseverdleker
<tb> [Natrosol <SEP> 250 <SEP> M, <SEP> (Hercules) <SEP> ] <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Benzalkoniumchlorid <SEP> 0,01
<tb> Ammoniumhydroxyd <SEP> auf <SEP> pH <SEP> = <SEP> 6,5
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 100
<tb>
Beispiel 6: Eine Formulierung wurde hergestellt, welche 1% gereinigtes Adrenalin. 1% N -Acetyl- cystein und 2, 0% Ammoniumlaetat enthielt, wobei der pH-Wert durch Ammoniumhydroxyd weiters auf verschiedene Werte eingestellt wurde.
Anaerobe Alterungsdaten sind im folgenden angegeben.
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<tb>
<tb>
600C <SEP> 400C <SEP> 200C <SEP>
<tb> Alter <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 26 <SEP> 1 <SEP> 12 <SEP> 26
<tb> (Wochen)
<tb> Adrenalin <SEP> % <SEP> 1,07 <SEP> 0, <SEP> 83 <SEP> 0, <SEP> 65 <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> 1,02 <SEP> 1,09 <SEP> 1,09 <SEP> 0, <SEP> 99 <SEP> 1, <SEP> 10 <SEP> 1,18
<tb> N-Acetyl-1, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 83 <SEP> 0, <SEP> 62 <SEP> 0,50 <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP> 0,89 <SEP> 0, <SEP> 86 <SEP> 0, <SEP> 81 <SEP> 0,77 <SEP> 0,79 <SEP> 0, <SEP> 93 <SEP> 0,92 <SEP> 0, <SEP> 88 <SEP>
<tb> cystein <SEP> %
<tb> PH <SEP> 6,7 <SEP> 6,5 <SEP> 6,3 <SEP> - <SEP> 6,2 <SEP> 6,6 <SEP> 6,5 <SEP> - <SEP> 6,6 <SEP> 6,5 <SEP> 6,7 <SEP> 6,7 <SEP> 6,7
<tb>
Bei dem Begasungstest, wie vorher beschrieben, verblieben solche Lösungen mehr als 400 h ohne Verfärbung,
im Vergleich zu 16h für neutrale Adrenalin-Augentropfenlösung und 192 h für ein bekanntes System
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aus Adrenalinborat - 0,5% N-Acetylcystein - 0,5% Ascorbinsäure, von ähnlichem pH-Wert.
Beispiel 6 : Eine Formulierung mit einem Gehalt von 0, 5% gemäss obiger Vorschrift gereinigtem Adrenalin, 1% N-Acetylcystein, 5% Guanethidinsulfat und ausreichend Ammoniumdihydrogenphosphatbase zur Einstellung der geforderten pH-Werte, wurde hergestellt.
Die anaeroben Alterungsdaten waren folgende :
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<tb>
<tb> 600C <SEP> 400C <SEP> 20 C
<tb> Alter <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 12 <SEP> 12 <SEP> 26 <SEP> 12 <SEP> 26
<tb> (Wochen)
<tb> Adrenalin <SEP> % <SEP> 0, <SEP> 38 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 0,16 <SEP> 0,10 <SEP> 0,35 <SEP> 0,35 <SEP> 0, <SEP> 38 <SEP> 0,37
<tb> N-Acetylcystein <SEP> % <SEP> 0, <SEP> 92 <SEP> 0, <SEP> 84 <SEP> 0,8 <SEP> 0,66 <SEP> 0,60 <SEP> 0,9 <SEP> 0, <SEP> 89 <SEP> 0, <SEP> 84 <SEP> 0,91
<tb> Guanethidin
<tb> . <SEP> SO <SEP> % <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP>
<tb> PH <SEP> 6,6 <SEP> 6,6 <SEP> 6,6 <SEP> 6,7 <SEP> 6,6 <SEP> 6,6 <SEP> 6,6 <SEP> 6,6
<tb>
Bei dem Begasungstest verbleiben solche Lösungen 240 h ohne Verfärbung.
Beispiel 7 : Biologische Aktivität.
Adrenalin zeigt sowohl eine mydriatische als auch eine hypotensive Wirkung auf die Augen. Der mydriatische Effekt wurde ermittelt inKaninchenaugen durchMessen des Pupillendurchmessers nach einer Behandlung mit dem Medikament. Neutrale Adrenalinaugentropfen, welche den Anforderungen des British Pharmacopea Codex entsprechen, wurden als Vergleichsprobe verwendet. Die Ergebnisse sind Mittelwerte aus je 8 Messungen.
Zeit in min
EMI7.2
5, 58 6, 38 6, 36 6, 14"t Adrenalin + Lactat +Der"t"-Test zeigte, dass die Laotatformulierung sich nicht wesentlich vom neutralen, den Anforderungen des British Pharmacopea Codex entsprechenden Adrenalin unterschied.
Die hypotensive Wirkung wurde ermittelt durch Messen des Druckabfalles in behandelten Kaninchenaugen. Vorversuche zeigten an, dass die 1% Adrenalin enthaltenden Formulierungen annähernd maximale Re-
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Lösungen identischwaren. Die Lösungen wurden gegen 2, 5% Adrenalinbitartrat, eine Standardkonzentration (maximal) verglichen.
Die mittleren maximalen beobachteten Druckabfälle bei 8 Kaninchen waren folgende :
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<tb>
<tb> 0, <SEP> 25% <SEP> Adrenalin <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> % <SEP> Adrenalin <SEP> 2, <SEP> 4% <SEP> Adrenalinin <SEP> Phosphatbasis <SEP> in <SEP> Lactatbasis <SEP> bitartrat. <SEP> - <SEP>
<tb> Mittel <SEP> (mm <SEP> Hg) <SEP> 3,51 <SEP> 3,61 <SEP> 5,13
<tb> Standardfehler <SEP> vom
<tb> Mittel <SEP> 0,38 <SEP> 0,26 <SEP> 0, <SEP> 52
<tb>
Es wurde daraus geschlossen, dass die Phosphat- und die Laetatformulierungen gleichwirksame Hypotensiva sind.
Die Erhöhung der hypotensiven Wirkung des Adrenalins durch Guanethidin wird am besten gezeigt bei Kaninchen durch eine Vorbehandlung (von 7 Tagen) der Kaninchenaugen mit einer 5%igen Lösung von Guanethidinsulfat und nachfolgendes Eintropfen von Adrenalin. Die Wirkung des Guanethidins ist accumulativ
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und die Vorbehandlung sichert maximale Erhöhung.