DK155306B - Fremgangsmaade ved fremstilling af et farve- og ph-stabiliseret parenteralt, vandigt, antibiotisk praeparat - Google Patents

Description

1 DK 155306 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde ved fremstilling af et farve- og pH-stabiliseret parenteralt, vandigt, antibiotisk præparat, Som angivet i_ krav 1's indledning.

Aminoglycosider har længe været betragtet som 5 effektive antibakterielle midler. Interessen inden for denne forbindelsesrække har nylig koncentreret sig om en mere virksom.underklasse, der er karakteriseret ved tilstedeværelsen af en pyranosering, der er umættet mellem stillingerne 4' og 5', og hvori stillingen 5' bærer 10 en aminoalkyl-substituent. Eksempler på kendte antibio-tica fra denne klasse er sisomicin (U.S.-patentskrift nr. 3.832.286), verdamicin (britisk patentskrift nr. 1.405.283), Antibiotikum G-52 (U.S.-patentskrift nr. 3.956.068), Antibiotikum 66-40B og Antibiotikum 66-40D 15 (U. S .-patentskrift nr. 3.880.828), ogMu-2, Mu-4,

Mu-5 og Mu-6 (5-epi-sisomicin), tidligere kendt som mutamiciner (sydafrikansk patentskrift nr. 74/4938), og derivater der af, såsom 1-N-alkyl- og 1-N-acyl-derivaterne, f.eks.

20 1-N-ethyl-sisomicin (netilmicin) (sydafrikansk patentskrift nr. 74/4939). Disse antibiotics indgives sædvanligvis i form af et parenteralt acceptabelt syreadditionssalt, f.eks. sisomicinsulfat og netilmicinsulfat.

Uheldigvis er disse umættede aminoglycosider til-25 bøjelige til dekomponering, navnlig når de udsættes for atmosfærisk luft i endog relativt korte tidsperioder og 30 2

DK 155306 B

navnlig ved forhøjede temperaturer. Denne dekomponering resulterer i hurtig dannnelse af stærkt farvede urenheder (chromoforø materialer), der efterhånden resulterer i tab af aktivitet og farmaceutisk kvalitet tillige med 5 dannelse af materialer af ukendt toxicologi. Samtidigt har blandingens pH en tendens til at synke til under acceptable niveauer. De aminoglycosid-kompositioner fra denne underklasse, der har været bragt på markedet, nemlig sådanne omfattende sisomicinsulfat, har derfor haft 10 forholdsvis kort lagringsholdbarhed. Det ville være meget ønskeligt i betydelig grad at forbedre lagringsholdbarheden for sådanne antibiotiske systemer. I den foreliggende beskrivelse skal der ved "lagringsholdbarhed" forstås den tidsperiode, inden for hvilken kompositio-15 nens farve er under 1200 APHA Color Units, og pH forbliver over 2,5. (APHA Color Unit er en alment anerkendt standard beskrevet for eksempel i "Standard method for the examination of water and waste-water", 13. udgave, 1971, American Public Health Association).

20 Injicerbare opløsninger indeholdende mættede aminoglycosider, f.eks. gentamicin, er tradionelt blevet fremstillet ved et pH mellem 3,8 og 4,1. Sådanne opløsninger var absolut tilfredsstillende i enhver henseende. De var farve- og pH-stabile, og in-25 jektion af antibiotica med et pH omtrent lig 4 skabte ingen problemer. Injektionen var ikke smertefuld og fremkaldte ingen negative virkninger på legemet. De fleste sundhedsmyndigheder accepterer endvidere pH-værdier så lave som 3,0 eller til og med noget lavere, 30 f.eks. 2,5.

Da næste generation af aminoglycosid-antibiotica blev udviklet, f.eks. sisomicin og netilmicin, som bortset fra den umættede 4'-og 5'-dobbeltbinding, kemisk set er nært beslægtede med gentamicin, var 35 det naturligt at følge det mønster, som var etableret ved gentamicin-produktionen.

DK 155306 B

3 Følgelig blev der ikke foretaget nogen forandringer i sammensætningerne, og pH blev opretholdt ved dets sædvanlige niveau på omtrent lig 3,8 (for sisomicin).

Efter lagring i ca. 18 måneder viste det sig imidlertid, at injektions-opløsningen ikke var stabil.

5 pH-værdien var aftaget dramatisk, og farven på den oprindelige klare opløsning var. blevet gul til brun.

Det blev antaget, at denne ustabilitet havde noget at gøre med dobbeltbindingen, men mekanismen ved de reaktioner, der finder sted, var ikke kendt og er frem-10 deles mere eller mindre ukendt.

Det faktum, at en hævning af pH til mellem 5,0 og 6,5 ville kunne løse dette stabilitetsproblem, var på ingen måde nærliggende, da kendt teknik ikke antyder noget om en forøget stabilitet ved et sådant pH. Fak-15 tisk vil enkelte kendte publikationer, såsom tysk patentskrift DE 2 165 373 lede fagmanden bort fra en sådan løsning af problemet.

Tysk patentskrift DE 2 437 144 (som svarer til fransk patentskrift FR 2 279 412) angår nefrotoxici-20 teten af aminoglycosid-antibiotica og angiver, at dette problem kan overvindes ved anvendelse af glucosaccharin-syre i "kombination" med antibioticumet. Patenskriftet vedrører hverken pH- eller farve-stabiliteten af in-jicerbare aminoglycosidopløsninger. Det er her vigtigt 25 at mærke sig, at anvendelsen af glucosaccharinsyre ikke behøver at være i form af et enkelt præparat. Tværtimod kan antibioticumet og glucosaccharinsyren anvendes separat, endog ved fuldstændigt forskellig administreringsmåde. Eksempelvis kan antibioticumet anvendes ved 30 injektion og qlucosaccharinsyren oralt (se side 2, linie 21-24).

Endvidere er det på side 4, linie 2-7, angivet, at pH fortrinsvis skal være mellem 6,5 og 7,5 a) for kombinationerne af glucosaccharinsyre med anti-35 bioticumet, og b) hvor glucosaccharinsyren anvendes alene i form af et farmaceutisk·præparat.

4

DK 155306 B

Der findes ingen antydning af, at den antibiotiske opløsning, når denne anvendes alene (dvs. uden glucosaccharinsyre) skal have et pH mellem 6,5 og 7,5. Eksemplerne 1-3 i patentskriftet bekræfter, at dette foretrukne pH-område ikke anvendes for antibioticumet 5 alene.

Følgelig har det foretrukne pH-område blot indflydelse på glucosaccharinsyren. Årsagen til dette er ikke kendt, men det er rimeligt at antage, at det har en vis indvirkning på aktiviteten eller muligvis stabiliteten af glucosaccharinsyren.

Det skal bemærkes, at der ikke findes noget eksempel i patentskriftet, hvori sisomicin anvendes, og der er følgelig intet eksempel, hvor en sisomicin-opløsning (eller en opløsning af et hvilket som helst 15 andet umættet aminoglycosid) bringes til et pH på mellem 6,5 og 7,5.

Dette betyder, at patentskriftet kun meget indirekte antyder muligheden af parenterale opløsninger indeholdende sisomicin med et pH mellem 6,5 og 7,5.

20 som ovenfor anført, er det også selvfølgeligt, at sådanne opløsninger af sisomicin med et pH på 6,5 og 7,5 kun vil være sådanne, hvor opløsningerne også indeholder glucosaccharinsyre.

At patentskriftet overhovedet nævner sisomicin som det 25 eneste umættede antibioticum, skyldes sandsynligvis, at sisomicin på det tidspunkt, hvor nævnte patentansøgning blev indleveret, var det eneste alment kendte umættede aminoglycosid, og krav 2 i nævnte patentskrift er mere eller mindre en fuldstændig angivelse af alle betyd-50 ningsfulde aminoglycosider, som var kendt i 1973.

Fransk patentskrift FR 2 120 132 (svarende til tysk patentskrift DE 2 165 373) angiver visse farve-problemer, som tilsyneladende kan opstå med forskellige mættede aminoglycosid-kompositioner, navnlig kompo-55 sitioner indeholdende aminodesoxykanamicin. For at overvinde denne farveinstabilitet foreslås det ifølge patentskriftet at tilsætte en polyol til kompositionen.

5

DK 155306 B

Det skal her bemærkes, at patenskriftet ikke omtaler umættede basiske antibiotica eller aminoglycosider.

Med hensyn til pH indeholder patenskriftet en generel angivelse på side 3, linie 15-20, nemlig at pH-værdien fortrinsvis skal være mellem 5,0 og 7,0.

5 Denne angivelse er imidlertid en gentagelse af et velkendt faktum: Da pH-værdien i det menneskelige legeme, for eksempel blodet, er nær op til neutral, er det mest fordelagtigt, at parenterale kompositioner har et pH, som er nær op til 7. Da på den anden side voluminet 10 af en injektion er meget lille (1-2 ml), kendes ingen uønskede virkninger (på eller i kroppen), når det gælder injektioner med pH omkring 4, såsom gentamicin.

Imidlertid er der hverken i beskrivelsen eller i kravene i nævnte publikation antydet noget om, at dette 15 pH-område har nogen betydning, når det gælder farve-stabilisering. pH-Stabilisering er overhovedet ikke omtalt.

FR 2 120 132 leder tværtimod bort fra den foreliggende opfindelse.

2Q For det første angives det i patenskriftet, at farvestabilitet ikke kan opnås ved at hasve pH til et niveau inden for området 5 til 6,5. Dette fremgår klart af tabel I og II på side 2. Af tabellerne fremgår, at en opløsning af aminodesoxykanamicin (uden 25 nogen sulfitsalte), som bringes til et pH på 6,7, ikke er farvestabil. For det andet fremgår det af tabellerne læst i sammenhæng med afsnittet side 1, linie 30, at stabilt pH ikke kan opnås ved anvendelse af sulfitsalte (i rimelige mængder). Endvidere kan der på basis af 30 patentskriftet drages den konklusion, at pH ikke har nogen indvirkning på farvestabiliteten. På side 6, linie 33 til side 7, linie 27, er der beskrevet forskellige forsøg, som understøtter denne konklusion. I det første forsøg er det vist, at en opløsning indeholdende 35 aminodesoxykanamicinsulfat og glycerol er farvestabil, 6

DK 155306 B

mens en simpel opløsning af det samme antibioticum i vand ikke er farvestabil. Der siges intet om pH-værdien af disse opløsninger.

Det andet forsøg (side 7, linie 11-27) viser igen, at pH-stabilitet ikke kan opnås ved at bringe begynd-5 elses-pH-værdien op til 5,5 ved hjælp af sulfitsalte.

Det faktum, at ingen af eksemplerne refererer til noget bestemt pH, understøtter også den opfattelse, at ifølge patentskriftet har pH ingen betydning på farvestabiliteten. Ansøgerne har reproduceret eksempel 10 1 i FR 2 120 132 og derved erstattet fradicmicinsulfatet med gentamicinsulfat. En blanding af 1 g gentamicinsulfat, 2 g glycerol og vand blev brugt til en opløsning på 100 ml. Denne opløsning havde et begyndelses-pH på 4,36, hvilket ikke omfattes af det foreliggende pH-om-15 råde.

På basis af den lære, som kan uddrages af patentskriftet, kan der drages følgende konklusioner: a) Patentskriftet angiver principielt, at pH-stabilitet ikke kan opnås, med mindre begyndelses-pH-værdien 20 bringes op til mindst et niveau på 6,0 (se tabel II).

Den foreliggende opfindelse viser, at tilfredsstillende stabilitet opnås med et begyndelses-pH på mellem 5 og 6.

b) Patentskriftet angiver, at pH-stabilitet ikke kan op-25 nås ved anvendelse af sulfitsalte, men det er et foretrukket træk ved den omhandlede fremgangsmåde at anvende sådanne sulfitsalte.

c) Patenskriftet angiver, at farvestabilitet ikke kan opnås ved at hæve begyndelses-pH-værdien, selv til et 30 niveau på 6,5 til 7. Den foreliggende opfindelse viser derimod, at tilfredsstillende farvestabilitet opnås selv ved at hæve pH-værdien til et niveau mellem 5,0 og 6,5.

d) Eksemplerne og kravene såvel som resten af beskrivel-35 sen i patentskriftet viser klart, at begyndelses- pH-værdien på ingen måde blev betraget som væsentlig 7 »

DK 155306 B

for at opnå farvestabilitet. En reproduktion af et af eksemplerne i nævnte patentskrift viser, at disse præparater har et begyndelses-pH, der ligger under 5,0.

Norsk patentskrift 141 394 angår stabilisering 5 af et neomicin-holdigt ophthalmisk præparat (ingen injektionsopløsning) ved tilsætning af et phosphatsalt.

: Neomicin er ikke noget umættet aminoglycosid, og patentskriftet antyder intet om, at en stabilisering vil kunne opnås ved at bringe pH til 5,0-6,5. Det faktum, at 10 ophthalmiske præparater skal være omtrent neutrale og hverken sure eller basiske, er almindelig fagkundskab og har intet tilfælles med den foreliggende opfindelse.

Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde til fremstilling af et farve- og pH-stabili-15 seret parenteralt, vandigt, antibiotisk præparat omfattende sisomicinsulfat, netilmicinsulfat eller 5-epi-sisomicinsultat, hvilket præparat også kan indeholde antioxidanter, fortrinsvis et sulfitsalt eller en blanding af sulfitsalte, hvilken fremgangsmåde er ejen-20 dommelig ved, at præparatets pH justeres til at give et begyndelses-pH på 5,0 til 6,5.

Et mere foretrukket pH-område er 5,8-6,5, og det mest foretrukne pH-område er 6,2-6,5. Den resulterende holdbarhed overgår i betydelig grad holdbarheden af den 25 kendte komposition med et begyndelses-pH lavere end 5,0, eller en komposition med et pH højere end 7,0. I det foretrukne pH-område på 5,8-6,5 har produktet vist sig at være særligt pH-stabilt, og produktet har derved mere forudsigelige karakteristica. I det mest fore-30 trukne pH-område på 6,2-6,5 har produktet vist sig at have et særligt stabilt pH selv i nærværelse af oxygen, f.eks. atmosfærisk luft.

Dette resultat var uventet, da det ikke kunne forventes, at både farve- og pH-stabilitet ville blive 35 stærkt forbedret for de omhandlede kompositioner ved valg af et sådant snævert indledende pH-område.

DK 155306 B

8 Særligt stabile kompositioner vindes, hvis også antioxidanter sættes til kompositionen, navnlig ved højere koncentrationer for det antibiotiske stof. De foretrukne antioxidanter er natriummetabisulfit, natrium-5 bisulfit og natriumsulfit eller kombinationer deraf, i-1 det valget af salt i høj grad afhænger af det indledende pH for det system, der skal stabiliseres. Disse antioxidantmidler virker enten ved at blive oxideret fortrinsvist(reducerende midler) og derved gradvis blive 10 forbrugt, eller ved at blokere en oxidativ kædereaktion.

Andre egnede antioxidanter til et vandigt system er natriumthiosulfat, natriumformaldehydsulfoxylat, acetone-natriummetabisulfit, ascorbinsyre, isoascorbin-syre, thioglycerol, thiosorbitol, thioglycolsyre og 15 cysteinhydrochlorid.

Det ønskede pH-område kan opnås ved opadgående indstilling af pH med en egnet base, såsom natriumhydroxid, eller nedadgående indstilling med en egnet syre, såsom saltsyre. Ifølge en foretrukket udførelses-20 form tilvejebringes det ønskede indledende pH ved passende valg af en antioxidant eller kombination af antioxidanter, der vil give det ønskede pH uden behov for en særskilt pH-indstilling.

Tre foretrukne kompositioner indeholder sisomi-25 cinsulfat i en koncentration på 10-50 mg/ml, netilmi-cinsulfat i en koncentration på 10-100 mg/ml og 5-epi-sisomicin i en koncentration på 10-50 mg/ml.

Adskillige andre parenteralt acceptable bestanddele i sædvanlige mængder kan eventuelt sættes til kom-- ~ 30 positionen, såsom præserveringsmidler, f.eks. parabener eller benzylalkohol, elektrolytter til at gøre opløsningerne isotoniske med legemsvæskerne, f.eks. natrium- 35 9

DK 155306 B

chlorid og natriumsulfat, og chelateringsmidler, f.eks. dinatrium-EDTA.

Den særlige stabilitet inden for det foretrukne pH-område på 6,2-6,5 illustreres af følgende forsøg: To 5 opløsninger indeholdende 250 mg netilmicinsulfat i 5 ml vand blev fremstillet, og pH blev indstillet på 6,5 ved tilsætning af NaOH. Den ene opløsning blev fyldt i en ampul og forseglet under nitrogen, mens den anden blev forseglet i nærværelse af atmosfærisk luft. Ampullerne 10 blev lagret i 1 uge ved 75°C, efter, hvilket tidsrum pH-værdierne for opløsningerne var: a) af opløsningen forseglet under nitrogen: endnu 6,5, b) af opløsningen forseglet i nærværelse af atmosfærisk luft: 6,2.

15 Sammensætningen af kommercielt til gængelige vandige opløsninger af sisomicinsulfat er vist nedenfor. Disse opløsninger har et indledende pH på 3,7-3,9. Kompositionerne har ifølge deres etiketter en anbefalet lagringsholdbarhed på 18 måneder ved 30°C, 20 hvilket er langt mindre end lagringsholdbarheden for det forbedrede system, f.eks. som vist i eksempel 1.

Kendt teknik

Injicerbar opløsning pr. 1,0 ml

Sisomicin (indført som 25 sisomicinsulfat) 50,0 mg

Natriummetabisulfit 3,0 mg

Natriumchlorid 3,6 mg

Methylparaben 0,8 mg

Propylparaben 0,1 mg 30 Dinatriumedetat 0,1 mg

Destilleret vand til 1,0 mg

Eksempel 1 35 Der blev fremstillet en komposition ved at ind stille pH af ovennævnte komposition ifølge den kendte teknik til 5,2 ved tilsætning af en O,IN natriumhydroxidopløsning. Den resulterende komposition havde

DK 155306B

10 en lagringsholdbarhed på mindst 36 måneder ved 30°C.

Eksempel 2

En farmaceutisk komposition blev fremstillet ved 5 at sammenblande de følgende bestanddele på den nedenfor angivne måde.

Injicerbar opløsning pr. 1,0 ml pr. 50 liter

Sisomicin (indført som 10 sisomicinsulfat) 50,0 mg 2500 g

Natriumsulfit 0,8 mg 40 g

Natriummetasulfit 2,4 mg 120 g

Propylparaben 0,1 mg 5 g

Methylparaben 0,8 mg 40 g 15 Dinatrium-EDTA 0,1 mg 5 g

Natriumchlorid 3,9 mg 195 g

Destilleret vand til 1,0 ml 50 liter

Fremgangsmåde: Til charge på 50 liter.

20 Omtrent 35 liter af det destillerede vand indfyl des i en passende beholder med rustfri stålkappe, og der opvarmes til ca. 70°C. Methylparaben og propylparaben sættes til det opvarmede injektionsvand og opløses ved omrøring. Efter at parabenerne er fuldstændigt opløst, 25 afkøles tankindholdet til 25-30°C. Opløsningen besprøj-tes med luftformigt nitrogen og holdes dækket med nitrogen under den påfølgende oparbejdning. Der indføres og opløses dinatrium-EDTA, natriumchlorid, natriumsulfit og natriummetabisulfit. Der indføres og opløses sisomi-30 cinsulfat. Chargen bringes til et volumen på 50 liter med det destillerede vand, og der omrøres indtil homogenitet .

Under sterile betingelser filtreres opløsningen gennem et egnet bakterieretentionsfilter, idet filtra-35 tet opsamles i en påfyldningstank.

Produktet fyldes aseptisk i sterile pyrogenfrie flerdosis-medicinflasker, ampuller eller sprøjter og 11

DK 155306 B

forsegles.

En komposition fremstillet ifølge eksempel 2 har et indledende pH på ca. 5,2 og en lagringsholdbarhed på mindst 36 måneder ved 30°C. Denne fremgangsmåde giver en 5 komposition inden for det ønskede pH-område uden behov for et særskilt pH-indstillingstrin.

Kompositionerne 3-21 anført nedenfor blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 2. Alle havde en lagringsholdbarhed på mindst 36 timer ved 30°C.

DK 155306 B

12 <υ Ό β

-o MM

<u HincouiooOtcoivfNvocn'jnNconon vDLnvoinmvoinvomininvO'i)\Dvovo\£)vDvo β ffl H ft 60

H

--—— --—— - y i 60 k « 3 *i-| •H § β +J r—i , td <! 0 ri H r-i rH i I £

3 H ** r i i i i i i ·>·>·< 1 I I I i I 1 I O

•Η P 60 O O OOO Ή P W S u 60 ----—----- .-h I ti *2

.-h a> S

k. o p-ι w 2¾ g rlN N NNM NtMNN NH > 0 ί-Ι V, «I A «V | | | | | ft Λ »« I Λ ** Λ * I Λ·ι d 3 3 60 OOO OOO o o o o oo -g- ft ft 0 c --———-—--- μ 1 ti g I—I Q) |>. n r—j

rt ifl g CO CO CO COCOCOCOCOCOCOCOOO 4J

#v n * ( | J | | *V Λ rv J Λ Λ Λ Λ I * * QJ

d) cd ΰ0 Ο τ—i j—ί Η Η Η Η Η Η Η Η Ο 'ΰ s λ e u --—--— - - od li ti y

•H Cd rH

μιμ g <r <r<fvovo »3 H -p r-i *-*·*. 6

Cd ^ CO cr> CT> CS CN ^ Γ-l B Μ 0 HH d

1 L I

H 13 3 9r\ J_1 f_I Co J_I o fi CO <-H H Ov m CO N M in CS rj 4J γ—{ V, I a a it η I | Λ | | λ λ λ λ λ a | J J r*"» cd^bo in 1Λ vo VD LO T—1 cn <t <f OI CNJ S* B O 0 g g ' - *Ω |Xi

Li bp !-i 3 ·Η y β oj •H r& ·Η pH — , H «Ή g <f <fHH<fO!<fHH , ^> , , , ,

|j { i ^ *·^ I a I aaaaaaaa| I a I I i I | H QJ

td 0) β 60 CN NNNNOCSOIM O ...

B 0 to 0 on* S

rn K l- Μ O

--—---60 cd

I O B

|y

d r-H CU CO

μ IH g diMOOONNWCOCOMNOONOOOOO TdO) 4J '— nnnnnnnnnnnnrnrnnn·' i-Hy

Cd 3 60 COO<fOHHONOHHN>fin>i>ilN<f<|· 01¾ S to 0 -g g - -——--- τί > oooooooominmmmmooooo β β iflHHHHHHHdOINNNNinmOOO -Hed

HHH

M

yyyyyyyyyyyyyyyyy o) *> jjO yycdcdcdcdcdtdcdcdcdcdcdcdcdcdcdcdcd β ΪΒ g ¢) ιϋΙΜίΗΙΗΉΐΗΐΗΉΐΗΐΗΐΗΉΐΗ'ΗΉ'ΗΐΗ'ΙΗ Oft ήήηηηηηηηηηηηηηηηηη ·η g HH 3 S ί ί ί ί 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 d 33tocococococotocotococotocotocomto 'Η <υ Ο to Μ β fj Pi d β β cl β β β ti β d S ej ς ί » η •ri Ρ Ρ ·Η ·Η ·Η *Η ·Η ·Η ·Η ·Η mr-4 ·Η ·γ4 ·ιΗ ·ιΗ ·γ-1 ·ιΗ ·ιΗ ·γ4 Ο Μ 4J *Η·ι-ιαϋϋϋαϋϋϋϋϋϋϋϋθθϋθ cu ff

Ο Ο Ο ·*Η ·Η ·ιΗ ·ιΗ ·ιΗ ·γ4 ·γΊ ·Η ·Η *Η »rj ·Η ·Η *rj ·Η ·Η ·Η S

·° .Η.ΗΒ000000ββββββββββ Sd

D β S *—I ι—1 rH π-1 ι-Η γ-1 ri pH ΗΗΗΗΗΗΗΗΗ tiw rH

•-Η Ο Ο ·Η «Η *Η ·Η ·Η Ή Ή Ή Ή *Η ·γ-ϊ ·Η ·Η *Η ·Η ·Η ·Η ·Η

y to toyyyyyyyyyyyyy+J-iJy-iJ

3 .H'HtUOJtUUOtUOtUQJCUtUlUatUOtUO toco

43 cowSBBBBBBBBBBBBBBBB ® 'O

•H p

-----—------ Q -H

Π'ίΐηνοι^οοσιθΗ6)ΐη·ίιηνθΗ·Μσ\θιΗ

HHHHHHHHHHMN M

DK 155305 B

13

Tests 250 mg Netilmicinsulfat blev opløst i 5,0 ml vand. Ingen antioxidanter eller andre salte blev tilsat, og pH blev, om nødvendigt, indstillet ved hjælp 5 af NaOH. Prøverne blev skyllet med nitrogen før forsegling, og ampullerne blev opvarmet ved 75°C i 1 uge.

______Tabel li_

Prøve nr. Begyndelses-pH pH efter 7 dage Forandring 10 IN 4,7 3,8 -0,9 2N 5,4 5,1 -0,3 3N 6,5 6,5 ±0

En simpel forøgelse af pH fra 4,7 til 5,4 15 (prøve 1N-2N) øger således stabiliteten tredobbelt, og en justering til 6,5 resulterer i en perfekt stabil pH-værdi.

Behandling af opløsningen ved 75°C i 7 dage er en relativt hård behandling og er en relativt dårlig 20 simulering af den virkelige lagring. Sådanne lagringsværdier for en netilmicinopløsning med et begynd-elses-pH på 5,1 er vist i nedenstående tabel III.

25 30 tf 35

DK 155306 B

14

Tabel III

Netilmicin-injektion, 100 mg/ml (2 ml ampuller med 1/5 ml opfyldning)

Stabilitetsbetingelser

Tid Temperatur Prøve APHA Visuelle 5 Måneder °C (mg/ml) pH farve observationer

Start — 102/5 5,0 37 Klar, farveløs opløsning

3 Ref. 100,6 5,0 29 NCPI

R.T. 98,1 5,0 30 NCPI

10 30 106,.2 5,1 31 NCPI

35 102,5 5,0 62 NCPI

45 106,0 5,0 86 NCPI

6 Ref. 103,8 5,1 30 NCFI

R.T. 104,2 5,1 30 NCFI

15 30 102,2 5,1 29 NCFI

35 107,6 5,1 49 NCFI

45 103,8 5,0 285 NCFI

12 Ref. — 5,1 31 NCFI

R.T. 105,1 5,1 31 NCFI

2Q

30 100,9 5,1 35 NCFI

35 98,4 5,1 31 NCFI

18 Ref. 101,9 5,1 30 NCFI

R.T. 98,8 5,1 31 NCFI

24 Ref. 103,6 5,2 22 NCFI

25

R.T. 107,1 5,2 26 NCFI

30 107,0 5,2 49 NCFI

36 R.T. 101,2 5,1 34 NCFI

30 102,0 5,0 95 NCFI

30 NCFI = Ingen forandring fra start.

R.T. = Rumtemperatur ( = 21°C).

35 DK 155306 8 15

Som det fremgår, forblev aktiviteten og pH konstant over et tidsrum på 36 måneder. Dette er også tilfældet med farven, hvis lagringen foregår ved rumtemperatur. Ved lagring over 30°C observeres en svag mørkfarvning af opløsningen.

5 De nedenstående tabeller IV, V, VI og VII

viser, at både farve og pH påvirkes meget gunstigt ved en øgning af pH til over 5,0.

Tabel IV

10 Sammensætning

Sammenligningsdata A_B_D

Sisomicinsulfat 52,5 52,5 52,5

Natriumsulfit — — 3,9

Natriummetabisulfit 3,0 3,0 15 Natriumchlorid 3,9 3,9 3,9

Methylparaben 0,8 0,8 0,8

Propylparaben 0,1 0,1 0,1

Dinatrium-EDTA 0,1 0,1 0,1 20 Begyndelses-pH 4,4 5,1 6,1

For at sammenligne stabiliteten blev prøverne lagret ved 65°C (for at simulere lange lagringsperioder), og både pH og farvestabilitetsfaktoren (APHA) blev 25 målt fra tid til anden.

30 35

DK 155306 B

16

Tabel V £H

Sammensætning

Dage A_B_D_ 5 (Start) 4,5 5,1 6,1 1 3,8 5,0 6,1 4 3,5 5,0 6,1 6 3,2 4,9 6,1 8 3,1 5,0 6,1 10 11 3,1 4,8 6,0 13 3,0 4,9 6,1 18 3,0 4,9 6,1 20 — 4,9 6,1 24 — 4,7 6,1 15 28 -- 4,5 6,1

Tabel VI Farve 20

Sammensætning

Dage A_B_D_ 1 88 54 40 4 152 62 25 6 392 145 102 8 576 158 145 11 1270 157 224 13 2718 252 272 18 2909 463 410 30 20 — 533 487 24 — 938 679 28 — 1521 929 35

Claims (3)

1. 5 Sammensætning A Sammensætning B Sammensætning D Dage pH Farve pH Farve pH Farve(APHA) 1 3,7 40 5,0 58 6,1 40 4 3,6 48 5,0 36 6,1 38 6 3,5 58 5,0 41 6,1 45 10 8 3,4 71 5,0 43 6,1 · 49 11 3,3 108 5,0 48 6,0 66 13 3,3 163 5,0 50 6,1 53 18 3,2 323 4,9 64 6,1 61 20 3,3 232 4,9 64 6,1 64 15 24 3,1 645 5,0 73 6,1 87 28 3,0 884 4,8 122 6,1 100 2Q 1. Fremgangsmåde ved fremstilling af et farve- og pH-stabiliseret parenteralt, vandigt, antibiotisk præparat omfattende sisomicinsulfat, netilmicinsulfat eller 5-epi-sisomicinsulfat, hvilket præparat også kan indeholde antioxidanter, fortrinsvis et sulfitsalt eller 25 en blanding af sulfitsalte, kendetegnet ved, at præparatets pH justeres til at give et begyndelses-pH på fra 5,0 til 6,5.
2. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at pH justeres til området 5,8-6,5, fortrins- 30 vis 6,2-6,5.
3. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der anvendes sisomicinsulfat i en koncentration på 10-50 mg/ml opløsning, netilmicinsulfat i en koncentration på 10-100 mg/ml opløsning eller 35 5-epi-sisomicin i en koncentration på 10-50 mg/ml.