NO141394B - Fremgangsmaate for fremstilling av en klar, stabil opploesning av et kortikosteroidfosfatsalt og neomycinsulfat - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av en klar, stabil opploesning av et kortikosteroidfosfatsalt og neomycinsulfat Download PDFInfo
- Publication number
- NO141394B NO141394B NO742767A NO742767A NO141394B NO 141394 B NO141394 B NO 141394B NO 742767 A NO742767 A NO 742767A NO 742767 A NO742767 A NO 742767A NO 141394 B NO141394 B NO 141394B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phosphate salt
- corticosteroid
- phosphate
- dibasic
- clear
- Prior art date
Links
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 title claims description 15
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 title 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 title 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 title 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 21
- 229940053050 neomycin sulfate Drugs 0.000 claims description 10
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 claims description 5
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- -1 anionic steroid salt Chemical class 0.000 description 9
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADUXNTBVOJJWMK-AREPQIRLSA-L [K+].[K+].CC1(C)O[C@@H]2C[C@H]3[C@@H]4CCC5=CC(=O)C=C[C@]5(C)[C@@]4(F)[C@@H](O)C[C@]3(C)[C@@]2(O1)C(=O)COP([O-])([O-])=O Chemical compound [K+].[K+].CC1(C)O[C@@H]2C[C@H]3[C@@H]4CCC5=CC(=O)C=C[C@]5(C)[C@@]4(F)[C@@H](O)C[C@]3(C)[C@@]2(O1)C(=O)COP([O-])([O-])=O ADUXNTBVOJJWMK-AREPQIRLSA-L 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- PTYNSKRKVPMPAX-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfinic acid Chemical compound OS(=O)C1=CC=CC=N1 PTYNSKRKVPMPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLHXSFATMSXCPL-AIMLYJDOSA-L 5ojt5606oa Chemical compound [K+].[K+].C([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O HLHXSFATMSXCPL-AIMLYJDOSA-L 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L sodium formaldehyde sulphoxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C.[O-]S[O-] VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Neomycinsulfat, et basisk antibiotikum som anvendes i oftalmiske oppløsninger, ioniseres i vann for å gi positivt ladede ioner. Kortikosteroidfosfatsalter ioniseres i vann for å gi negativt ladede ioner. Selv om det er meget ønskelig å innføre det kationiske antibiotikum og det anioniske steroidsalt i et enkelt oftalmisk preparat, oppstår problemer på grunn av den basiske uforlikelighet mellom de to materialer, som resulterer i dannelse av et bunnfall, som vist i US-patent 3.146.164 som unngår utfelning ved tilsetning av en organisk nitrogenholdig stabilisator valgt fra kreatinin og N-alkylsubstituerte derivater derav.
Det er tidligere kjent at steroidsalter selv har et stabilitetsproblem når de anvendes i form av en vandig opp-løsning. I US-patent nr. 2.970.944 er det angitt at "selv om vandige oppløsninger av steroidfosfatsalter er farveløse og uten uoppløselige bestanddeler i nyfremstilt tilstand, vil disse opp-løsninger ved henstand ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur, begynne å nedbrytes. Nedbrytningen vises ved dannelse av et bunnfall og ved utvikling av en gul farve." US-patent 2.970.244 foreslår at stabilitetsproblemet kan overvinnes ved anvendelse av en liten mengde av en nitrogenholdig forbindelse så som niacinamid, kreatinin eller derivater derav. For å hindre spaltning på grunn av oksydativ nedbrytning foreslår US-patentet anvendelse av et antioksydasjonsmiddel, så som natriumsulfitt, natriumbisulfitt, natriumhypofosfitt, natriumcitrat, penicillamin, pyridinsulfinsyre, tio.urinstoff eller natriumformaldehydsulfoksylat.
I US-patent 3.138.528 omtales også problemet med stabiliteten av vandige oppløsninger av steroider, så som triamcinolonacetonid-dikaliumfosfat. For å løse problemet foreslås i patentskriftet anvendelse av et vannoppløselig sakkarin. Som antioksydasjonsmidler foreslås anvendelse av alkalimetall-sulfitter, alkalimetallbisulfitter, alkalimetallhypofosfitter, alkalimetallcitrater, tioglykol, pyridinsulfinsyre, tiourinstoff og natriumformaldehydsulfoksylat. Anvendelse av buffermidler så som natriumcitrat, dinatrium- og mononatriumfosfat, og natriumacetat foreslås også i patentet. Neomycin kan også være til stede i preparatene ifølge patentet.
Oppløsninger inneholdende både et kortikosteroidfosfat
og neomycinsulfat har vært fremstilt tidligere. For å overvinne uforlikeligheten mellom det anioniske steroidsalt og det kationiske antibiotikum, er natriumbisulfitt anvendt. Klarheten av en natrium-bisulfitt-stabilisert oppløsning opprettholdes imidlertid ikke hvis oppløsningen bringes i kontakt med oksygen. Oppløsninger av de ovenfor beskrevne preparater (dvs. de som inneholder natrium-bisulfitt som forlikelighetsmiddel) forblir klare når de lagres i glassampuller, men krystallisasjon finner sted i løpet av uakseptabelt kort tid hvis oppløsningen er i kontakt med oksygen.
Det er formålet ved foreliggende oppfinnelse å frem-stille en klar, stabil oppløsning inneholdende et kortikosteroid-fosfatsalt og neomycinsulfat i vektforholdet 4:1 til 1:4 ved tilsetning av en stabilisator.
Det er funnet at de ovenfor angitte mål kan nåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, som karakteriseres ved at det som stabilisator i oppløsningen innføres et dibasisk, enverdig fosfatsalt i et vektforhold overfor neomycinsulfat på
8:5 til 8:1.
Vektforholdet mellom kortikosteroidbase og neomycinbase varierer fra 4:1 til 1:4, fortrinnsvis 5:3 til 3:5.
I henhold til foreliggende oppfinnelse oppnås samme virkning som i henhold til US-patent 3.146.164, mens opp-løsningens klarhet beholdes ved at det tilsettes et dibasisk, enverdig fosfatsalt så som dibasisk natriumfosfat istedenfor kreatinin og derivater derav.
Kortikosteroidfosfatsalter er velkjente. Eksempler på disse er triamcinolonacetonid-dikaliumfosfat, tetrahydro-triamcinolonacetonid-dikaliumfosfat, deksametason-natriumfosfat og prednisolon-natriumfosfat.
Det er funnet at uforlikeligheten av et kortikosteroid-fosfatsalt og neomycinsulfat i vandig oppløsning kan overvinnes ved tilsetning av et dibasisk, enverdig fosfatsalt. Dibasisk natriumfosfat (Na2HP04) og dibasisk kaliumfosfat (K2HP04) er eksempler på slike, og dibasisk natriumfosfat foretrekkes.
Som et alternativ til tilsetningen av et dibasisk, enverdig fosfatsalt som sådan for å overvinne uforlikeligheten mellom anionisk steroid og kationisk antibiotikum, er det også mulig å tilsette forbindelser som vil reagere in situ (i den vandige oppløsning) for å danne det dibasiske, enverdige fosfatsalt. Saltdannelsen in situ kan oppnås, for dibasisk natrium-fosf ats vedkommende, ved anvendelse av natriumfosfat (Na^PO^)
og fosforsyre (H^PO^).
Støkiometrien for neomycin-steroid-komplekset som skyldes uforlikeligheten av de to materialer, er ca. 1:3 (neomycin:steroid). Det er funnet at mengden av dibasisk, enverdig fosfatsalt som er nødvendig for å gi klare neomycin-steroid-oppløsninger, er avhengig av konsentrasjonen av neomycinsulfat og ikke av konsentrasjonen av kortikosteroid-fosfatsalt.
Vektforhold for dibasisk, enverdig fosfatsalt•til neomycinsulfat varierer fra 8:5 til 8:1, fortrinnsvis 2:1 til 3:1.
Ved fremstilling av oppløsningene er det viktig når
lave konsentrasjoner av fosfat anvendes, å blande det dibasiske, enverdige fosfatsalt med enten neomycinsulfatet eller kortikosteroidfosfatsaltet før de to aktive komponenter bringes i kontakt med hverandre. Denne fremgangsmåte er nødvendig fordi selv om en lav konsentrasjon av dibasisk, enverdig fosfatsalt hindrer dannelse av et bunnfall, har den liten virkning på et allerede dannet bunnfall. Med større konsentrasjoner av fosfat er dette problem ikke til stede.
Oftalmiske oppløsninger bør ha en pH fra 6,0 til 8,5, fortrinnsvis 6,5 til 7,5. Buffere kan anvendes efter behov for å oppnå den ønskede pH. Dessuten kan antioksydasjonsmidler, preserveringsmidler o.l. settes til preparatene.
Til preparatene kan man også sette ytterligere antibiotika, f.eks. polymixin B sulfat, sammen med neomycinsulfat.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
I eksemplene anvendes følgende fremgangsmåte for å frem-stille preparatene. Neomycinsulfat settes til 60% av det rensede vann og oppløses. Det dibasiske, enverdige fosfatsalt oppløses i 15% av vannet og settes derefter til neomycinsulfatoppløsningen. Kortikosteroidfosfatsaltet og de andre gjenværende tilsetnings-stoffer oppløses i 15% av vannet og settes langsomt under omrøring til den bufrede neomycinsulfatoppløsning. Oppløsningens volum reguleres derefter.
Eksempel 1
Eksempel 2
Eksempel 3
E ksempel 4 Eksempel 5
Eksempel 6
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en klar, stabil oppløsning som inneholder et kortikosteroidfosfatsalt og neomycinsulfat i vektforholdet 4:1 til 1:4 ved tilsetning av en stabilisator, karakterisert ved at det som stabilisator i oppløsningen innføres et dibasisk, enverdig fosfatsalt i et vektforhold overfor neomycinsulfatet på 8:5 til 8:1.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det dibasiske, enverdige fosfatsalt dannes in situ.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som dibasisk, enverdig fosfatsalt anvendes dibasisk natriumfosfat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US384551A US3898330A (en) | 1973-08-01 | 1973-08-01 | Corticosteroid phosphate salts/neomycin sulfate ophthalmic |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO742767L NO742767L (no) | 1975-03-03 |
| NO141394B true NO141394B (no) | 1979-11-26 |
| NO141394C NO141394C (no) | 1980-03-05 |
Family
ID=23517768
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO742767A NO141394C (no) | 1973-08-01 | 1974-07-31 | Fremgangsmaate for fremstilling av en klar, stabil opploesning av et kortikosteroidfosfatsalt og neomycinsulfat |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3898330A (no) |
| JP (1) | JPS5042026A (no) |
| BE (1) | BE818410A (no) |
| CA (1) | CA1031262A (no) |
| DE (1) | DE2437145A1 (no) |
| DK (1) | DK134924B (no) |
| FR (1) | FR2240013B1 (no) |
| GB (1) | GB1471326A (no) |
| NL (1) | NL7410297A (no) |
| NO (1) | NO141394C (no) |
| SE (1) | SE7409891L (no) |
| ZA (1) | ZA744703B (no) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK155306B (da) * | 1978-01-16 | 1989-03-28 | Scherico Ltd | Fremgangsmaade ved fremstilling af et farve- og ph-stabiliseret parenteralt, vandigt, antibiotisk praeparat |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2072015B (en) * | 1980-03-21 | 1983-12-21 | Wellcome Found | Compositions containing polymyxin |
| US5883074A (en) * | 1995-02-08 | 1999-03-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Potentiators of antibacterial agents |
| US6843983B2 (en) * | 2001-06-07 | 2005-01-18 | Virgie Bright-Ellington | Shaving preparations and methods for the prevention and treatment of pseudofolliculitis barbae |
| ATE552032T1 (de) | 2005-07-14 | 2012-04-15 | Lithera Inc | Verbesserte lipolytikum-formulierung mit hinhaltender wirkstofffreigabe für die arealbehandlung von fettgewebe |
| AU2007313077B2 (en) * | 2006-10-17 | 2011-06-02 | Neothetics, Inc. | Methods, compositions, and formulations for the treatment of thyroid eye disease |
| US9132084B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-15 | Neothetics, Inc. | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue |
| GB2485885B (en) | 2010-11-24 | 2015-06-17 | Neothetics Inc | Selective, lipophilic, and long-acting beta agonist monotherapeutic formulations and methods for the cosmetic treatment of adiposity and contour bulging |
| BR102012030828A2 (pt) | 2012-12-03 | 2014-09-16 | Ems Sa | Composição farmacêutica compreendendo desloratadina e prednisolona e seu uso |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3105795A (en) * | 1957-02-12 | 1963-10-01 | Schering Corp | 9alpha-fluoro-15beta-hydroxy-1, 4-pregnadienes and pharmaceutical preparations containing same |
| US3146164A (en) * | 1960-08-09 | 1964-08-25 | Merck & Co Inc | Solutions of steroid phosphate and basic antibiotics stabilized with creatinine |
| US3138528A (en) * | 1962-05-01 | 1964-06-23 | Olin Mathieson | Stable, aqueous solutions of 21-phosphate esters of 21-hydroxy steroids |
| US3317384A (en) * | 1964-06-08 | 1967-05-02 | Upjohn Co | Treatment of topical viral infections with glucocorticoids and nucleosides |
-
1973
- 1973-08-01 US US384551A patent/US3898330A/en not_active Expired - Lifetime
-
1974
- 1974-07-23 CA CA205,470A patent/CA1031262A/en not_active Expired
- 1974-07-23 ZA ZA00744703A patent/ZA744703B/xx unknown
- 1974-07-25 GB GB3289674A patent/GB1471326A/en not_active Expired
- 1974-07-31 NL NL7410297A patent/NL7410297A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-07-31 DK DK409774AA patent/DK134924B/da unknown
- 1974-07-31 NO NO742767A patent/NO141394C/no unknown
- 1974-07-31 SE SE7409891A patent/SE7409891L/xx unknown
- 1974-08-01 JP JP49088610A patent/JPS5042026A/ja active Pending
- 1974-08-01 BE BE147223A patent/BE818410A/xx unknown
- 1974-08-01 DE DE2437145A patent/DE2437145A1/de not_active Withdrawn
- 1974-08-01 FR FR7426805A patent/FR2240013B1/fr not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK155306B (da) * | 1978-01-16 | 1989-03-28 | Scherico Ltd | Fremgangsmaade ved fremstilling af et farve- og ph-stabiliseret parenteralt, vandigt, antibiotisk praeparat |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2240013A1 (no) | 1975-03-07 |
| DE2437145A1 (de) | 1975-02-13 |
| DK409774A (no) | 1975-04-01 |
| ZA744703B (en) | 1975-07-30 |
| NL7410297A (nl) | 1975-02-04 |
| DK134924B (da) | 1977-02-14 |
| AU7159874A (en) | 1976-01-29 |
| DK134924C (no) | 1977-08-01 |
| JPS5042026A (no) | 1975-04-16 |
| US3898330A (en) | 1975-08-05 |
| NO742767L (no) | 1975-03-03 |
| GB1471326A (en) | 1977-04-21 |
| FR2240013B1 (no) | 1977-11-04 |
| NO141394C (no) | 1980-03-05 |
| BE818410A (fr) | 1975-02-03 |
| SE7409891L (no) | 1975-02-03 |
| CA1031262A (en) | 1978-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pace et al. | Methionine sulphoximine and some enzyme systems involving glutamine | |
| NO141394B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en klar, stabil opploesning av et kortikosteroidfosfatsalt og neomycinsulfat | |
| DE3125181A1 (de) | Verfahren zur herstellung von limulus-lysat | |
| EP0504645B1 (de) | Verwendung von sulfatierten Oligosacchariden zur Behandlung arteriosklerotischer Erkrankungen und zur Verhinderung der Restenosierung | |
| DE1918106C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines photographischen Farbentwicklers | |
| EP0208519A2 (en) | Solubilized composition of hardly-soluble pharmaceutical product | |
| EP0201805A1 (de) | Stabilisiertes Sarcosinoxidase-Präparat | |
| SU624563A3 (ru) | Способ получени щелочной или аммониевой соли инсулина | |
| PT93803B (pt) | Processo para a preparacao de uma solucao aquosa concentrada de glutaraldeido e 1,2-benzisotiazolin-3-ona | |
| Flynn et al. | Factors influencing solvolysis of corticosteroid‐21‐phosphate esters | |
| DE3875854T2 (de) | Auf ligninsulfonat aufgebautes pharmazeutisches mittel mit einer atithrombose-aktivitaet. | |
| US2719812A (en) | Stabilized aqueous solutions of streptomycin | |
| US3317506A (en) | Preparation of sodium or potassium salts of polymyxin b and e or colistin formaldehyde-bisulfite reaction products | |
| DE69931716T2 (de) | Reagentienzusammensetzung zum bestimmen von elektrolyten | |
| DE2823824A1 (de) | Stabilisierte, fluessige, phosphat enthaltende masse fuer diagnosezwecke und verfahren zu ihrer herstellung | |
| Doak et al. | The Preparation of Phenylarsenoxides in Relation to a Projected Study of their Chemotherapeutic Activity. I. Monosubstituted Derivatives | |
| DE861904C (de) | Verfahren zur Herstellung von loeslichen Riboflavinpraeparaten | |
| JPS62243675A (ja) | ｐＨ緩衝法 | |
| EP1130402B1 (de) | Gebrauchsfertiges langzeitstabiles Ristocetin Cofactor Testreagenz | |
| IL21955A (en) | Salts of fusidic acid and antibiotics of the tetracycline series | |
| US1588252A (en) | Preparation of solutions of derivatives of dioxydiaminoarsenobenzene | |
| DE1767135B1 (de) | Stabiles,festes D-Glucosaccharo-1,4-lacton oder dessen Salz enthaltendes Arzneimittel | |
| US20220202940A1 (en) | Method of stabilizing a dialysis solution | |
| US2174009A (en) | Therapeutic preparation | |
| US1615989A (en) | Preparation of solutions of derivatives of dioxydiaminoarsenobenzene |