DE2437144A1 - Aminoglykosid-antibiotika enthaltende arzneimittel - Google Patents

Aminoglykosid-antibiotika enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2437144A1
DE2437144A1 DE2437144A DE2437144A DE2437144A1 DE 2437144 A1 DE2437144 A1 DE 2437144A1 DE 2437144 A DE2437144 A DE 2437144A DE 2437144 A DE2437144 A DE 2437144A DE 2437144 A1 DE2437144 A1 DE 2437144A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
kanamycin
medicament according
glucosaccharo
acid
glucosaccharic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE2437144A
Other languages
English (en)
Inventor
Kouji Furuno
Syuzo Matsubara
Akira Okazaki
Motoharu Shiba
Akitoshi Shioya
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE2437144A1 publication Critical patent/DE2437144A1/de
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

" Aminoglykosid-Antibiotika enthaltende Arzneimittel " Priorität: 1.' August 1973, Japan, Nr. 85 846/1973 .
Unter Aminoglykosid-Antibiotika versteht man im allgemeinen ein Antibiotikum, das in seinem Molekül entweder eine Deoxystreptamin- oder eine Strepaminstruktur aufweist, an die glykosidisch ein Aminozucker gebunden ist. Aufgrund .ihrer starken Wirkung gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien sowie säurefesten Bakterien sind diese Antibiotika wertvolle Arzneistoffe. .
Die Antibiotika haben in vitro ein breites antibakterielles Spektrum und hemmen selbst in sehr niedriger Konzentration das Wachstum zahlreicher pathogener Bakterien. Ferner zeigen sie in vivo bei experimentell erzeugten Infektionen durch pathogene Bakterien bei Mäusen eine ausgezeichnete Wirkung* Diese Antibiotika haben jedoch den Nachteil, daß sie den 8. Hirnnerv (Hörnerv) und die Nieren schädigen. Hierdurbh wird ihre Anwendung eingeschränkt. Insbesondere die renalen Nebenerscheinun-
509807/1076
24371U
gen gelten als ernsthaftes Problem. Es wurde statistisch nachgewiesen, daß selbst bei Kanamycin, das als das wichtigste Antibiotikum dieser Verbindungsklasse mit der geringsten Giftigkeit gilt,· die renalen Nebenwirkungen zunehmen, wenn die Verabreichungsdosis erhöht wird. Kanamycin soll nicht Patienten verabreicht werden, die unter Störungen der Nierenfunktion leiden oder denen Plasmaexpander gegeben werden müssen, da ernste Störungen der Nierenfunktion beobachtet wurden.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das ein Aminoglykosid-Antibiotikum mit verringerten , Nebenwirkungen .enthält. Eine weitere Aufgabe ist es, ein Arzneimittel zu schaffen, das die Nebenwirkungen der Aminoglykosid-Antibiotika auf ein Mindestmaß beschränkt.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Bei der Verabreichung der Aminoglykosid-Antibiotika durch intramuskuläre Injektion in Form einer wäßrigen Lösung treten häufig Störungen der Nierenfunktion auf. Werden diese Aminoglykosid-Antibiotika dagegen in Form des erfindungsgemäßen Gemisches verabfolgt, so ist die Gefahr von Nebenwirkungen wesentlich geringer. Die Verbindungen können auch getrennt voneinander verabfolgt werden, z.B. das Aminoglykosid-Antibiotikum durch •intramuskuläre Injektion und die Glucosaccharinsäure (Glucozuckersäure) oral. Die zwei Verabfolgungen können auch zeitlich getrennt voneinander stattfinden und haben, wenn der Zeitabstand nicht zu lang ist, dieselbe Wirkung wie eine gleichzei-
509807/1076
- 'is- 24371U
tige Verabfolgung.
Die Aminoglykosid-Antibiotika enthaltenden Arzneimittel können an Menschen und Tiere, z.B. Affen, Pferde, Rinder, Hunde, Katzen, Hühner, Schweine und Schafe verabreicht werden.
Das Aminoglykosid-Antibiotikum enthaltende Arzneimittel der Erfindung wird gewöhnlich parenteral appliziert,s sofern nicht bakterielle Infektionen im Verdauungstrakt bekämpft werden müssen. Das eine Glucosacchärinsäure enthaltende Arzneimittel der Erfindung kann dagegen auch oral appliziert werden.
Die Injektionspräparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Das Aminoglykosid-Antibiotikum und die Glucosacchärinsäure (Glucozuckersäure) werden in einem Mörser gründlich vermischt und in ein Glasfläschchen (Trockenflasche) gefüllt, das sodann dicht verschlossen wird. Die beiden Verbindungen können auch in destilliertem pyrogenfreiem Wasser gelöst wer- . den. Die wäßrige Lösung wird in Ampullen abgefüllt, die sodann zugeschmolzen werden.
Wenn das Aminoglykosid-Antibiotikum und die Glucosacchärinsäure in Wasser zu einem Injektiorispräparat gelöst werden, kann die Lösung auch in ein Glasfläschchen ("Durchstichampulle") gefüllt und gefriergetrocknet werden. Dieses Injektionspräparat ist ausgezeichnet haltbar. Trotzdem ist die Zugabe von Methionin und/oder einer in wäßrigem Medium SOv"""lonen liefernden Verbindung als Stabilisatoren bevorzugt. Das Arzneimittel kann in seinem Aussehen weiter verbessert werden durch die Zugabe eines
5098 07/107 6
-*" 2A371AA
Zuckers, wie Mannit, oder einer Aminosäure, wie Arginin.
Die GlucosacGharinsäure ist in dem Arzneimittel in einer Menge von mindestens 50, vorzugsweise 100 bis 1000 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des freien Aminoglykosid-Antibiotikums, vorhanden. Der pH-Wert des Arzneimittels ist vorzugsweise auf einen Wert von 6,5 bis 7,5 eingestellt. Das gleiche gilt, wenn die Glucosaccharinsäure (Glucozuckersäure) allein in Form eines Arzneimittels konfektioniert ist.
Es wird angenommen, daß das Aminoglykosid-Antibiotikum teilweise mit der Glucosaccharinsäure unter Bildung eines Salzes reagiert, da das Aminoglykosid-Antibiotikum im Molekül einige Aminogruppen und die Glucosaccharinsäure im Molekül ein oder zwei -. Carboxylgruppen aufweist oder in wäßrigem Medium bildet. Jedoch wird die mit dem Aminoglykosid-Antibiotikum erzielte Verringerung der Nebenwirkungen durch eine mögliche Salzbildungsreaktion nicht beeinträchtigt.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(a) Die Wirkung einer Glucosaccharinsäure auf durch Kanamycin A-sulfat ausgelöste Störungen der Nierenfunktion:
Als Versuchstiere werden Gruppen von jeweils fünf männlichen Wistar-Imamichi-Ratten (250 bis 300 g) verwendet.
509807/1076
- 5 - 24371U
Nach 48-stündigem Wasserentzug wird jeder Ratte intraperitoneal eine Dosis von 800 mg/kg Glucosaccharo-I,4-lacton-natriumsalz in physiologischer Kochsalzlösung verabfolgt. 5 Minuten nach der Verabfolgung wird den Ratten intramuskulär eine Dosis .. von 300 mg/kg Kanamycin A-sulfät (das Gewicht bezieht sich auf die freie Form) verabreicht. 2k Stunden nach der Verabreichung werden Störungen der Nierenfunktion sowie die Verteilung des Kanamycins in den Organen beobachtet. Einer Kontrollgruppe wird die gleiche Menge physiologischer Kochsalzlösung anstelle der Glucosaccharinsäure verabreicht.
Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammengefaßt:
Tabelle I
Urin
menge,
ml 1)		 okkulte
Blutun
gen ijn
Urin 2)		 ,pH-Wert
des Urins		 Nieren
ödem,,\
% 3> 		HUN,4)·
mg/dl
Kontrollgruppe 4 /V» 7,0 0,92 80
Gruppe, der
das Gluco-
saccha.ro-1,4-
lacton.Na ver
abfolgt wurde		 18 + -V +_ 5,5 0,71 25
1) Gesamtmenge des Urins bis 24 Stunden nach der Verabfolgung
2) Gemessen, mit "Labstix" Testpapieren, einem Testpapier zur gleichzeitigen Bestimmung des pH-Wertes, von Protein, Glucose, Ketonen und okkultem Blut
3) (Gewicht der Nieren /Körpergewicht ) χ 100 (%)
4) Harnstoff-Stickstoff-Gehalt im Blut: gemessen mit "U-NI-GRAPH", einem Testpapier zur Bestimmung des Harnstoff -Stickstof fgehalts im Blut. ·
50 98 07/107 6
- 6 Tabelle II
2A37HA
^^■~~~-~--^JZeit, Stunden
gemes s ene · *~7~^—-~^___^
Organe ~"~~—ί		 1/2 1 3 9 24 48
Blut 810
1100		 630
400		 140
65		 47
0,1		 1I4 0,35
Niere 2730
1900		 2880
1150		 1330
850		 1520
560		 1750
450		 1550
330
Leber 14,5
20,5		 9,2
7;5 		4,9 V 3,3
Lunge 56,3
43; 3		 42.0
24; 7		 7,8
2;8 		4i° 1/2
I		 1L5
Anmerkung;
Die in der Tabelle angegebenen Zahlen beziehen sich auf das Gewicht des Kanamycins A (y/g) in der freien Form.
Obere Zahlen: Kontrollgruppe
Untere Zahlen: Gruppe, der Glucosaccharo-1,4-lacton.Na verabreicht worden ist.
Die Ergebnisse in Tabellen I und II zeigen, daß durch die Verabreichung der Glucosaccharinsäure Störungen der Nierenfunktion deutlich verringert und die Urinproduktion und die Ausscheidung des Arzneistoffs gefördert wird. Ferner zeigt sich, daß die Konzentration des Kanamycins im Körper niedriger ist als bei den Kontrolltieren und, daß sich Kanamycin nicht in einem bestimmten Organ anreichert.
509807/1076
24371U
(b) Verhältnis zwischen den durch Kanamycin A-sulfat ausgelösten Störungen der Nierenfunktion und der Verabreichungszeit:
Als-Versuchstiere werden Gruppen von jeweils fünf männlichen Wistar-Imamichi-Ratten (250 bis 300 g) verwendet.
Nach 48stündigem Wasserentzug wird jeder Ratte intramuskulär eine Dosis von 200 mg/kg Kanamycin A-sulfat verabreicht (das Gewicht bezieht sich auf die freie Form). Anschließend wird den Ratten intraperitoneal eine Dosis von 30 ml/kg einer lOprozen-. tigen (w/v) wäßrigen Dextranlösung mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 40 000 verabfolgt.
Gleichzeitig sowie 10, 20, 30 und 40 Minuten nach der Verabfolgung des Kanamycins wird den Ratten eine Dosis von 600 mg/kg Glucosaccharo-I,4-lacton-natriumsalz verabreicht. 24 Stunden nach der Verabreichung des Kanamycins wird die'Nierenfunktion jeder der Gruppen beobachtet. '
Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.
Tabelle III
Zeit nach der Verab-
.reichung des Kanamycins
(min)		 Nierenödem, * HUN, *
mg/dl
0,76 24
10 0,88 48
20 0,98 60
30 1,02 ' 450
40 1,10 500
*) in der gleichen Weise wie bei (a) bestimmt.
50 98 07/ 107 6
-ö- 24371U
Die Ergebnisse in Tabelle III zeigen, daß durch die gleichzeitige Verabfolgung der Glucosaccharinsäure und des Kanamycin A-sulfat-dextrans die Störungen der Nierenfunktion vollständig beseitigt, werden. Bei verzögerter Verabreichung der Glucosaccharinsäure wird die Verringerungswirkung vermindert. 30 Minuten nach der Verabreichung des Kanamycins wird keine wesentliche Wirkung beobachtet.
(c) Verhältnis zwischen den durch Kanamycin A-sulfat ausgelösten Störungen der Nierenfunktion und einer durchschnittlichen Dosis Glucosaccharinsäure: , , Als Versuchstiere werden Gruppen von jeweils fünf männlichen Wistar-Imamichi-Ratten (250 bis 300 g) verwendet.
Nach 48stündigem Wasserentzug wird jeder Ratte intramuskulär eine Dosis von 200 mg/kg Kanamycin A-sulfat und anschließend intraperitoneal eine Dosis von 30 ml/kg einer lOprozentigen (w/v) -wäßrigen Dextranlösung mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 40 000 verabfolgt. Gleichzeitig wird den Ratten intraperitoneal Glucosaccharo-1,4-lacton-natriumsalz in verschiedenen Dosen, nämlich von 25, 50, 100, 200, 400 und 800 mg/kg verabfolgt. 24 Stunden nach der Verabfolgung wird die Nierenfunktion gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßti
509807/ 1076
Tabelle IV
24371U
Dosis,
mg/kg		 Nierenödem, * HUN, *"
rag/dl
0 1,14 500
.25 . 1,16 240
50 ' 1,08 125
100 0,92 70
200 0,84 50
400 0,80 35
800 0,75 20
*) in der gleichen Weise wie bei (a) bestimmt.
Aus Tabelle IV geht hervor, daß die Nebenwirkungen des Antibiotikums bei einer Glucosaccharolacton-Dosis von mehr als 100 mg/kg verringert und bei einer Dosis von 200 mg/kg stark, verringert werden.
(d) Einfluß einer Glucosaccharinsäure auf die abtibakterielle Wirkung des Kanamycinsulfats:
Als Versuchstiere werden Gruppen von jeweils zehn männlichen fünf Wochen alten Mäusen des ddY-Stammes (15 bis 25 £ 2 g) verwendet. .
Jede Maus wird intraperitoneal mit Escherichia coli (4 χ 10 Zellen und 4 χ 102 Zellen) oder Klebsiella pneumoniae (2 χ 10^ Zellen) infiziert. 25 Minuten nach der Infizierung wird jeder Maus intraperitoneal eine Dosis von 20 mg/Tier Glucosaccharo-1,4-lacton-natriumsalz in physiologischerKochsalz lösung verabreicht. Jedem Kontrolltier wird die gleiche Menge
503 80 7/ "107.6
2A37144
an physiologischer Kochsalzlösung verabreicht. 5 Minuten nach der Verabreichung wird jeder Maus subcutan Kanamycin A-sulfat verabfolgt.
Der EDcQ-Wert der Versuchstiere wird nach Behrens-Kärber bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefaßt:
Tabelle V
Kontrollgruppe Gruppe, der Gluco-
saccharo-1,4-lacton.
Na verabfolgt worden
ist
E. coil 4x101 ·
E. coli 4x1O2
Kl.pneumoniae 2x10		 10,0 (mg/kg)
13,8
21,6		 8,2 (mg/kg)
12,0
24,0
Die Ergebnisse in Tabelle V zeigen, daß der EDcQ-Wert der beiden Gruppen keinen bedeutsamen Unterschied zeigt, und daß die Verabreichung der Glucosaccharinsäure die antibakterielle Wirkung des Antibiotikums nicht beeinträchtigt.
(e) Einfluß der Glucosaccharinsäure auf akute Toxizität des
Kanamycin A-sulfats:
Als Versuchstiere werden Gruppen von jeweils 4 fünf Y/ochen alten Mäusen des ddY-Stammes (25 ± 2 g) verwendet.
Jeder Maus der Versuchsgruppe wird eine Dosis von
20 mg/Kopf Glucosaccharo-1,4-lacton-natriumsalz in physiologischer Kochsalzlösung verabreicht. Jeder Maus der Kontrollgrup-
509807/1076
■■■'-:11 - 24371U
pe wird die gleiche Menge an physiologischer Kochsalzlösung verabfolgt. 5 Minuten nach der Verabreichung wird den Mäusen Kanamycin A-sulfat verabreicht und der LD^Q-Wert wird bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefaßt:
Tabelle VI
Kontrollgruppe Gruppe, der Glucosaccha-
ro-1,4-lacton.Na verab
folgt wurde
subcutan 2000 mg/kg 2200 mg/kg
intraperitoneal 1850 mg/kg 1300 mg/kg
Die Ergebnisse in Tabelle VI zeigen, daß die Verabreichung der Glucosaccharinsäure die akute Toxizität des Kanamycin A-sulfats nicht beeinflußt. ·
B e i s ρ i e 1 2
Als Versuchstiere werden Gruppen von jeweils fünf männlichen Wistar-Imamichi-Ratten (250 - 300 g) verwendet.
Nach 48stündigem Wasserentzug wird jeder Ratte intraperitoneal eine Dosis von 800 mg/kg Glucosaccharo"6,3-lacton-natriumsalz oder Glucosaccharo-1,4:6,3-dilacton in physiologischerKochsalzlösung verabreicht. 5 Minuten nach der Verabreichung wird den Ratten intramuskulär eine Dosis von 300 mg/kg Kanamycin A-sulfat (das Gewicht bezieht sich auf die freie Form) verabfolgt. 24 Stunden nach der Verabfolgung des Kanamycins wird die Nierenfunktion gemessen. .
509807/1076
Jeder-Ratte wird die gleiche Menge einer physiologischen Kochsalzlösung anstelle der Kanamycinlösung verabfolgt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengefaßt:
Tabelle VII
Nierenödem, *
% 		HUN, *
mp/dl
Kontrollgruppe 0,98 90
Gruppe, der Glucosaccharin-
säure-o,3-lacton.Na verab
folgt wurde		 0,74 33
Gruppe, der Glucosaccharin
säure- 1 ,4:6,3-dilacton.Na
verabfolgt wur'de		 0,76 >
35
*) In der gleichen Weise wie bei (a) bestimmt.
Beispiel 3
Als Versuchstiere werden Gruppen von jeweils 5 männlichen Wistar-Imamichi-Ratten (250 bis 300 g) verwendet. Nach 48stündigem Wasserentzug wird jeder Ratte intraperitoneal eine Dosis von 600 mg/kg Glucosaccharo-1,4-lacton-natriumsalz in physiologischer Kochsalzlösung verabfolgt. 5 Minuten nach der Verabfolgung wird ein Aminoglykosid-Antibiotikum intramuskulär verabfolgt.
24 Stunden nach der Verabreichung werden die Störungen der Nierenfunktion gemessen. Der Kontrollgruppe wird physiologische Kochsalzlösung anstelle der Glucosaccharinsäure verabfolgt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle VIII zusammengefaßt.
509807/1076
*) in der gleichen Weise'wie bei (a) bestimmt.
2437UÄ
Tabelle VIII Nieren
ödem, *
% 		HUN, *
mg/dl
0,76
0,98		 35
120
Antibiotika Dosis,
mg als
freie Form		 0,78
1,15		 35.
150
Kanamycin B 200 0,69
0,81		 27
"60
Neomycin 75 0,75
0,99		 30
95
Streptomycin 150 0,72
1,06		 25
150
Ribostamycin 400 0,71
0,82		 23
60 ·
Paromomycin . 200
Gentamicin 50 ;
Obere Zahlen:
Gruppe, der Glucosaccharo-1,4-lacton.Na ver* abreicht worden ist
Untere Zahlen: Kontrollgruppe.
Die Ergebnisse in Tabelle VIII zeigen, daß die Störungen der Nierenfunktion durch die Verabreichung des .Glucosaccharo-1, 4~ lacton-natriumsalzes zusätzlich zu dem Antibiotikum, stark verringert werden.
: Be is ρ i e 1 4
1000 mg keimfreies Kanamycin A-sulfat (das Gewicht bezieht sich auf die freie Form), 500 mg D-Glucosaccharo-T^-lacton-natriumsalz, 50 mg Methionin und 50 mg Formaldehyd-sulfoxylat-natriumsalz (Rongalit) werden in einem Mörser gemischt. Anschließend wird das Gemisch in ein Glasfläschchen gefüllt, das sodann zugeschmolzen wird. Das Präparat wird in gleicher Weise wie
5 0980771Ö76
" 1^ " 2437HA
Kanamycin A-sulfat angewendet.
, . Beispiel 5
500 mg D-Glucosaccharo-I,4-lacton-natriumsalz und 50 mg Methionin, werden bei 50C in 5 ml destilliertem Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 1000 mg Kanamycin A-sulfat und 50 mg Rongalit versetzt und gelöst. Nachdem die Lösung auf einen pH von 6,5 eingestellt ist, wird sie in eine Ampulle gefüllt, die sodann zugeschmolzen wird. Das Präparat wird in gleicher Weise wie Kanamycin A-sulfat angewendet.
Beispiel 6
1200 mg D-Glucosaccharo-I,4-lacton-natriumsalz, 80 mg Methionin und anschließend 1000 mg Kanamycin A-sulfat (das Gewicht bezieht sich auf die freie Form) werden bei 5°C in 5 ml destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird in ein Glasfläschchen gefüllt und sofort gefriergetrocknet. Das Präparat wird unmittelbar vor seiner Anwendung in 5 ml destilliertem Wasser gelöst und kann intramuskulär in der gleichen Weise wie Kanamycin A-sulfat verabreicht werden.
Bei spiel 7
Kanamycin A-sulfat 500 mg
(das Gewicht bezieht sich auf die freie Form)
D-Glucosaccharo-I,4-lactori- 500 mg
natriumsalz
Methionin Wasser auf 50 mg
Rongalit 100 mg
destilliertes 4 ml
509807/1076
24371U
Die vorstehend genannten Komponenten werden in Wasser gelöst, der pH-Wert wird auf 6,5 eingestellt und die Lösung in ein Glasfläschchen gefüllt, und der Inhalt gefriergetrocknet. Sodann wird das Glasfläschchen fest verschlossen. Das Präparat wird unmittelbar vor seiner Anwendung in k ml destilliertem Wasser gelöst und in der gleichen Weise wie Kanamycin A-sulfat verabfolgt..
B e i s ρ i e 1 8
Beispiel 6 wird wiederholt, jedoch werden 200 mg Kanamycin B-sulfat (das Gewicht bezieht sich auf die freie Form) anstelle von 1000 mg Kanamycin A-sulfat verwendet. Das .erhaltene Präpa- , rat wird unmittelbar vor seiner Verabreichung in destilliertem Wasser gelöst und dann in der gleichen Weise wie Kanamycin B verabfolgt.
Bei s ρ i e 19
Beispiel 7 wird wiederholt, jedoch werden 50 mg Gentamicin anstelle von 500 mg Kanamycin A-sulfat und D-Glucosaccharo-6,3-lacton-natriumsalz anstelle von Glucosaccharo-1,4-lacton-natriumsalz verwendet. Das. Präparat wird in der gleichen Weise wie Gentamicin verabfolgt. ■ ·
; Be is pi e 1 10
Beispiel 7 wird wiederholt, jedoch werden 350 mg Parömomycinsulfat (das Gewicht bezieht sich auf die freie Form) anstelle ; von 500 mg Kanamycin A-sulfat und D-Glucosaccharp-ijAte^-di- j lacton anstelle von Glucosaccharo-i^-lacton-natriumsalz verwendet. Das Präparat Wird in der gleichen Weise wie Parömomycin
'509807/107 6
- 16 .. 24371U
verabfolgt.
Beispiel 11
Beispiel 7 wird wiederholt, jedoch werden 500 mg Streptomyc'insulfat (das Gewicht bezieht sich auf die freie Form) anstelle von 500 mg Kanamycin A-sulfat und D-Glucosaccharo-e^-lactonnätriumsalz anstelle von Glucosaccharo-1,4-lacton-natriumsalz verwendet. Das erhaltene Präparat wird in der gleichen Weise wie Streptomycin verabfolgt.
Beispiel 12
Neomycin-sulfat 20 mg
(das Gewicht bezieht sich auf die freie Form)
D-Glucosaccharo-1,4-lacton-
natriumsalz 100 mg
Methionin 10 mg
Rongalit 20 mg
destilliertes Wasser auf 4 ml
Die vorstehend genannten Komponenten werden in Wasser gelöst, der pH-Wert wird auf 6^5 eingestellt und die Lösung in ein Glasfläschchen gefüllt und der Inhalt gefriergetrocknet. Sodann wird das Glasfläschchen verschlossen. Das Präparat wird unmittelbar vor seiner Anwendung in 4 ml destilliertem Wasser gelöst und dann in der gleichen Weise wie Neomycin verabfolgt.
509807/1076

Claims (10)

  1. - 17- ; 2437HA
    Pat e η t a η s ρ r ü c h e
    n) Aminoglycosid-Antibiotika enthaltende Arzneimittel, g e k e η η ζ ei c h η e t durch einen Gehalt an einer. Glucosaccharinsäure (Glucozuckersäure) in einer Menge von mindestens 50 Gewichtsprozent, bezogen auf das freie Aminoglycosid-Ahtibiotikum.
  2. 2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminoglycosid-Antibiotikum Streptomycin, Neomycin B und C, Kanamycin A, B oder C, Ribostamycin, Paromomycin I oder II, Gentamicin-Komplex, Tobramycin, Butirosin A oder Bf Lividomycin A oder B, 3',4'-Dideoxy-kanamycin B, Sismomicin, 1-N-£(S)-4-Amino-2"hydroxybutylyl}-3'>4'-dideoxy-kanamycin B, 1-N- {(S)-4-Amino-2-hydroxybutylylj -3',4'-dideoxyneamin oder 1-N-{(S)-4-Amino-2-hydroxybutylyl}-kanamycin A oder ein ent- . sprechendes Salz einer Mineralsäure ist,
  3. 3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Sulfat oder Hydrochlorid ist.
  4. 4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Glucosaccharinsäure in einer Menge von 100 bis"1000 Gewichtsprozent, bezogen auf das freie Aminoglycosid-Antibiotikum enthält.
  5. 5. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Glucosaccharinsäure (Glucozuckersäure) eine freie Glucosaccharinsäure, Glucosäccharo-1,4-lacton, Glucosaccharo-6,3-
    509807/1076
    .18- 2437U4"
    lacton oder Glücosaccharo-I,4:6r3-dilacton ist.
  6. 6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Glucosaccharinsäure ein Metallsalz der freien Glucosaccharinsäure, des Glucosaccharo-i^-lactons oder Glucosaccharo-6,3-lactons ist.
  7. 7·' Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Metallsalz ein Natrium-, Kaliumr oder Calciumsalz ist.
  8. 8. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Methionin als Stabilisator für die Gluconsaccharinsäure enthält.
  9. 9. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch'gekennzeichnet, daß es zusätzlich zu Methionin eine in wäßrigem Medium SO,"""Ionen liefernde Verbindung enthält.
  10. 10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
    daß die SO, Ionen liefernde Verbindung ein Sulfit, Thiosulfat, Hydrosulfit, Hydrogensulfit, Metabisulfit oder Formaldehyd-
    sülfoxylat-natriumsalz ist.
    509807/1076
DE2437144A 1973-08-01 1974-08-01 Aminoglykosid-antibiotika enthaltende arzneimittel Ceased DE2437144A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8584673 1973-08-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2437144A1 true DE2437144A1 (de) 1975-02-13

Family

ID=13870221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2437144A Ceased DE2437144A1 (de) 1973-08-01 1974-08-01 Aminoglykosid-antibiotika enthaltende arzneimittel

Country Status (4)

Country Link
US (1) US3962429A (de)
DE (1) DE2437144A1 (de)
FR (1) FR2279412A1 (de)
GB (1) GB1470676A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003150A1 (de) 1978-01-16 1979-07-25 Technobiotic Ltd. Parenteral verabreichbare stabilisierte wässrige Antibiotikumpräparate und Verfahren zu deren Herstellung

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52128232A (en) * 1976-04-16 1977-10-27 Meiji Seika Kaisha Ltd Drugs for alleviating toxicity to kidneys
US4470975A (en) * 1977-10-21 1984-09-11 The Johns Hopkins University Method and composition for the elimination of water from an animal body
US4327087A (en) * 1978-01-16 1982-04-27 Schering Corporation Stabilized Netilmicin formulations
CA1237670A (en) * 1983-05-26 1988-06-07 Andrew S. Janoff Drug preparations of reduced toxicity
CA1270198A (en) * 1984-08-08 1990-06-12 Marcel B. Bally Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US5736155A (en) * 1984-08-08 1998-04-07 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US5077056A (en) * 1984-08-08 1991-12-31 The Liposome Company, Inc. Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes
US4880635B1 (en) * 1984-08-08 1996-07-02 Liposome Company Dehydrated liposomes
HU197514B (en) * 1985-03-07 1989-04-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for production of injection sulution containing acid-additional salts od sysomicin
US5409704A (en) * 1985-06-26 1995-04-25 The Liposome Company, Inc. Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use
US5252263A (en) * 1986-06-16 1993-10-12 The Liposome Company, Inc. Induction of asymmetry in vesicles
MX9203808A (es) * 1987-03-05 1992-07-01 Liposome Co Inc Formulaciones de alto contenido de medicamento: lipido, de agentes liposomicos-antineoplasticos.
US5079234A (en) * 1989-03-23 1992-01-07 Bristol-Myers Squibb Co. Inhibitors of aminoglycoside nephrotoxicity
DK0555229T3 (da) * 1990-07-31 1996-08-19 Liposome Co Inc Akkumulation af aminosyrer og peptider i liposomer
US7071230B2 (en) * 1997-10-02 2006-07-04 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Therapeutic use of D-methionine to reduce the toxicity of noise
US20050090551A1 (en) * 2003-10-27 2005-04-28 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Therapeutic use of methionine for the treatment or prevention of mucositis
US7794713B2 (en) 2004-04-07 2010-09-14 Lpath, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases
CA2615315C (en) * 2005-07-18 2015-10-06 Basf Aktiengesellschaft Use of dimethyl disulfide for methionine production in microorganisms
US20070105782A1 (en) * 2005-10-07 2007-05-10 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Protectant Combinations for Reducing Toxicities
US7862812B2 (en) 2006-05-31 2011-01-04 Lpath, Inc. Methods for decreasing immune response and treating immune conditions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003150A1 (de) 1978-01-16 1979-07-25 Technobiotic Ltd. Parenteral verabreichbare stabilisierte wässrige Antibiotikumpräparate und Verfahren zu deren Herstellung
DK155306B (da) * 1978-01-16 1989-03-28 Scherico Ltd Fremgangsmaade ved fremstilling af et farve- og ph-stabiliseret parenteralt, vandigt, antibiotisk praeparat

Also Published As

Publication number Publication date
US3962429A (en) 1976-06-08
GB1470676A (en) 1977-04-21
FR2279412A1 (fr) 1976-02-20
FR2279412B1 (de) 1980-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2437144A1 (de) Aminoglykosid-antibiotika enthaltende arzneimittel
DE69928410T2 (de) Selenium enthaltende zusammensetzung zur behandlung von systemischen entzündungssyndromen
DE2455281B2 (de) Trockenes, stabiles, pulverförmiges Mittel zur Behandlung von Ruhr und Dehydratisierung sowie Tetanie bei Haustieren (Säugetieren)
DE3137125A1 (de) Verwendung von pyridoxin-(alpha)-ketoglutarat fuer die prophylaxe der hyperlactacidaemie
DE3115080A1 (de) Arzneimittel fuer die orale verabreichung und verfahren zu seiner herstellung
DE2608079C2 (de) Arzneipräparate in Form eines Trockenpräparates in Pulverform zur Herstellung von Injektionen durch Zugabe eines wäßrigen Verdünnungsmittels
DE2715384C3 (de) Arzneimittel gegen Diarrhöen
DE2824610C2 (de) Arzneimittelgemisch aus einer Penicillansäure und aus einem Penicillin oder Cephalosporin
DE2001731C3 (de) Erythromycinasparaginat, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2953223C2 (de)
DE1692463C3 (de) Wachstum und Entwicklung von Nutz tieren und Geflügel förderndes, Cystein und Homocystein enthaltendes Mittel
DE2716535B2 (de) Verwendung von D-Glucaro-13-lactam
DE60219770T2 (de) Krebsmittel
EP0152860B1 (de) Verwendung von Cephemverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Modulation des Immunsystems
DE2314387C3 (de) Arzneimittel zur Behandlung bösartiger Neubildungen
DE3875845T2 (de) Neues hypoglykaemisches und wachstum anregendes mittel.
DE3239592C2 (de) Antibakterielles Arzneimittel
DE2036113A1 (de) Tetramisolpraparate
Leib et al. Meningitis (II)–acute bacterial meningitis
DE69003126T2 (de) Chemische Zusammensetzungen.
DE3445737A1 (de) Antibakterielle arzneimittelzusammensetzung
DE2159181C3 (de) Zytostatisch wirksames Arzneimittel KX. Kohjin, Tokio
DE2101187C3 (de) Mittel zur Verabreichung an Geflügel und Schweine, um sie vor Pasteurella species zu schützen
DE1543150C (de) Tetracyclin-guajakol-4-su\fonat und Verfahren zu dessen Herstellung
DE3509244A1 (de) Salze von erythromycin mit essigsaeurederivaten, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmakochemische mischungen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8131 Rejection