DE2455281B2

DE2455281B2 - Trockenes, stabiles, pulverförmiges Mittel zur Behandlung von Ruhr und Dehydratisierung sowie Tetanie bei Haustieren (Säugetieren)

Info

Publication number: DE2455281B2
Application number: DE2455281A
Authority: DE
Inventors: Myron A. Beigler; Sidney Saperstein; Subramaniam S. Shastri
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1973-12-03
Filing date: 1974-11-22
Publication date: 1979-08-09
Also published as: NL179188C; IL45912A0; US3898328A; DE2455281C3; ATA954474A; CA1039192A; DK599574A; NL7415477A; FR2252848B1; FR2252848A1; BE822770A; ZA747054B; NL179188B; ES432307A1; JPS5088212A; GB1465308A; IE41828L; DE2455281A1; AT338034B; IL45912A

Description

Die neuen Präparate sind insbesondere zur Behandlung von Kälber- und Schweineruhr oder Ruhr bei anderen Haustieren geeignet In Form von wäßrigen Lösungen können sie auch bei der Behandlung von an Ruhr und/oder Tetanie aufgrund von Mineralmangel leidenden Kälbern, jungen Schweinen oder anderen Haustieren angewendet werden.

Die Ruhr ist eine der zerstörerischsten und schwächendsten, Kälber befallenden Erkrankungen. Sie ist eine schwere Form von Diarrhöe oder Dysenterie, die eine starke, zum Gewichtsverlust führende Entwässerung bewiikt und häufig zum Tod der Kälber führt Weiterhin ist die Krankheit äußerst infektiös und breitet sich in epidemischen Ausmaßen in einer Kälberfarm oder einem Gebiet aus. Zur Zeit wird allgemein angenommen, daß Kälberruhr hauptsächlich durch ein virales Mittel und/oder eine Störung im Bakteriengleichgewicht zwischen Kalb und seiner Umgebung oder dem Verdauungstrakt hervorgerufen wird. Wenn das Gleichgewicht einmal zugunsten der Viren oder Bakterien gestört ist, führt dies zu einer schnellen Vermehrung des Virus oder der Bakterien. Das entscheidende Bakterium ist gewöhnlich ein potentiell pathogener Stamm von Escherichia coli. Daher wird Kälberruhr in den Vereinigten Staaten gewöhnlich durch Verabreichung von Antibiotika, wie Ampicillin oder Kombinationen von Ampicillin und Nitrofurazon, behandelt. In der Vergangenheit sind auch verschiedene andere Verfahren, wie z. B. die Erhöhung der Menge des vom Kalb verbrauchten Colostrum, versucht worden, um so die Menge der von der Mutter erhaltenen, natürlichen Antikörper zu erhöhen. Weiterhin wurde versucht, die Menge des durch die Kälber verbrauchten Vitamin A zu erhöhen, indem man entweder die Mutter mit Vitamin A füttert und somit den Vitamin-A-Gehalt des Colostrums zu erhöhen oder indem man den Kälbern getrennte Rationen an Vitamin A zuführt. Keines dieser Verfahren einschließlich der Verabreichung von Antibiotika hat sich als ausreichend wirksam erwiesen.

Daher sterben trotz Antibiotika Kälber an Ruhr und Entwässerung in einer Größenordnung von bis zu 50% der infizierten Tiere. Weiterhin können die in üblicher Weise gegen Ruhr behandelten Tiere noch immer Hypogiycämie und Ketose entwickeln und sich nicht schnell genug wieder mit Flüssigkeit auffüllen. Außerdem treten schwere Gewichtsverluste auf, was für den Züchter einen wirtschaftlichen Verlust bedeutet. Erfindungsgemäß wurden daher neue Präparate und Verfahren entwickelt, die bei der Heilung oder Abschwächung von Kälberruhr vorteilhafter als die bekannten Mittel und Maßnahmen sind und eine Tetanie verhindern.

In ähnlicher Weise sind auch Jungschweine gegen Ruhr anfällig und zeigen, wenn sie nicht behandelt werden, schwere Gewichtsverluste und häufig auch Todesfälle (die entweder durch die Ruhr direkt oder durch sekundäre Infektionen aufgrund des geschwächten Zustandes der Schweine auftreten). Jungschweinruhr ist gewöhnlich durch Verabreichung von Antibiotika, wie Tetracyclin, Sulfadrogen, Nitrofurazon oder Nitrofurazonderivate und Penicillin oder Penicillinderivate, sowie auch durch Verabreichung verschiedener Futtersysteme behandelt worden. Keines dieser Verfahren hat sich als zufriedenstellend erwiesen, da der Tod häufig aufgrund der Entwässerung eintritt Die LfS-Patentschrift 36 92 948 lehrt, daß Schweineruhr durch Verabreichung von trans-4-AminomethylcycIohexancarbonsäure, 4-Aminomethylbenzoesäure oder ε-Aminocaprylsäure oder durch Kombinationen dieser Verbindungen mit verschiedenen Antibiotika geheilt werden kann. Erfindungsgemäß wurde nun ein vorteilhaftes Mittel zur Behandlung der Schweineruhr sogar ohne Verwendung von Antibiotika oder anderen antibakteriellen Mitteln gefunden.

Aus GUT 11 (1970), 768 bis 772, sind therapeutisch wirksame wäßrige Lösungen, die Glucose, Glycin und Elektrolyt enthalten, bekannt Diese wäßrigen Lösungen sind jedoch nicht ausreichend stabil und somit nicht gut lagerfähig. Die Herstellung stabiler Präparate, welche Glycin und Glucose enthalten, ist schwierig, da die beiden Verbindungen bei etwas erhöhter Temperatür miteinander reagieren (Maillard-Reaktion). Dabei tritt eine unerwünschte Verfärbung auf.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung einer stabilen, trockenen Zusammensetzung, welche wirksam für Ruhr bei Haustieren ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein trockenes, stabiles, pulverförmiges Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Ruhr und für die Rehydratisierung von Haustieren, sowie Tetanie derselben, bestehend aus 20 bis 23% Glycin, 54 bis 57% wasserfreier Glukose, 10,5 bis 12,5% Natriumchlorid, 8 bis 10% Monokaliumphosphat, 0,5 bis 0,7% Magnesiumsulfat und 2 bis 2,4% Calciumgluconat, wobei das Mittel weniger als 3% Wasser enthält.

Das erfindungsgemäße Präparat ist ein trockenes, zur Lagerung geeignetes Pulver, welches in wäßriger Lösung verabreicht wird. Die wäßrige Lösung bewirkt eine wesentliche Rehydratisierung. Die wäßrige Lösung enthält das erfindungsgemäße Präparat gewöhnlich in einem Verhältnis von etwa 20 bis 50 g/l Wasser.

Die wäßrige Lösung des erfindungsgemäßen Präparates eignet sich besonders zur .Verabreichung an Kälber und kann andere übliche Komponenten, die für den guten Ernährungszustand der an Ruhr leidenden Kälber notwendig sind, enthalten.

Das neue Mitie! zur Behandlung oder Verhütung von Ruhr bei Kälbern und Schweinen wird angewendet, indem man eine wirksame Menge einer wäßrigen Lösung mit einer Osmolalität von etwa 280 bis 600, vorzugsweise 280 bis 450 Milliosmol pro kg Wasser, die etwa 20 bis 50 g des neuen Mittels je Liter enthält, verabreicht. Zusammensetzung und Menge der zugefügten Rehydratisierungsmischung werden so eingestellt, daß sich etwa 0,7 bis 2 g Natriumionen pro Liter der wäßrigen Lösung ergeben. Die obere Grenze der Natriumionen sollte sorgfältig kontrolliert werden, da

b5 ein Überschuß an Natriumionen beim behandelten Tier, z. B. dem Kalb, Hypernatriämie verursachen kann.

Weiterhin können diese Lösungen noch weitere übliche Zusätze in Form von pharmazeutisch üblichen

Vitaminen und Streckmitteln enthalten.

Die hier verwendete Bezeichnung »pharmazeutisch verträglich« bezieht sich auf Substanzen, die die pharmazeutischen Eigenschaften, wie Toxizität, Wirksamkeit, physiologische Eigenschaften, der erfindungs- gemäßen Präparate nicht merklich beeinträchtigen.

Der besondere Dosierungsbereich kann über einen relativ weiten Bereich variieren, liegt bei Kälbern jedoch gewöhnlich zwischen etwa 2 bis 4 I/Tag pro Kalb und bei Schweinen gewöhnlich zwischen etwa ¹A und V2 l/Tag pro Jungschwein. Das wäßrige Präparat wird oral verabreicht und bietet somit gegenüber vielen anderen Ruhrarzneimitteln einen weiteren Vorteil, da diese parenteral verabreicht werden mußten. Gewöhnlich wird das Präparat bei Kälbern zwei- bis viermal täglich in gleichen Dosierungen und bei «Schweinen zweimal täglich oder ad libitum verabreicht

Alle Komponenten des erfindungsgemäßen Präparats sind bekannte Materialien und können nach bekannten Verfahren hergestellt oder im Handel erhalten werden. Das Präparat wird zweckmäßig durch Trockenmischen der Komponenten nach jedem geeigneten Mischverfahren hergestellt Große Mengein können z. B. zweckmäßig in »V«-Mischern, Walzenmischern, Trockenmaterialmischern usw. gemischt wer- den. Es ist jedoch empfehlenswert, daß Mischen und Lagerung der fertigen Mischung unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit erfolgen, da die Anwesenheit von Wasser ein Zusammenbacken bewirken und eine Reaktion zwischen Glycin und Glucose katalysieren kann, was zur Bildung einer harten, karamellartigen Substanz führt, die schwer zu handhaben oder /:u verarbeiten ist und die Wirksamkeit des Produkts verringern kann. Daher ist es zweckmäßig, diese Reaktion zu verhindern, weshalb der Feuchtigkeitsgehalt des fertigen trockenen Pulvers unter 3%, vorzugsweise unter 1%, gehalten wird. Das trockene Präparat soll zweckmäßig in geschlossenen Behältern oder Packungen gelagert werden, die gegenüber Feuchtigkeit undurchlässig sind, um eine Berührung d«s Präparats mit atmosphärischer Feuchtigkeit zu verhüten. In Verbindung mit den geschlossenen Behältern können auch übliche Trocknungsmitteleinlagen oder -kapseln für die Packungen verwendet werden.

Im Hinblick auf dieses Stabilitätsproblem wuro;e <i5 gefunden, daß die erfindungsgemäßen Präparate eine überlegene Stabilität oder Lebensdauer haben und somit bevorzugt werden, wenn vor der Verwendung wesentliche Lagerungszeiten in Betracht kommen.

Die wäßrige Form kann leicht durch einfaches Lösen >o von etwa 30 bis 50 g erfindungsgemäßem Trockenprii-

Die Ergebnisse der Stabilitätstests waren wie folgt: Orale Kälberruhrelektrolyten; in einer Packung; nach 2 Monaten Formulierung I

parat in 1 1 Wasser, vorzugsweise !unmittelbar vor der Verabreichung, hergestellt werden. Die wäßrige Lösung wird in derselben Weise und in den oben beschriebenen Dosen oral verabreicht Wie bereits erwähnt, ist das erfmdungsgemäße Präparat weiterhin besonders geeignet zur Behandlung von Kälbern, da Magnesiumsalze und Calciumsalze von Kälbern zur Verhütung von Tetanie benötigt werden.

Es ist zweckmäßig, das erfindungsgemäße Präparat sofort nach Feststellung der Ruhrerkrankung oder sogar prophylaktisch zu verabreichen, denn wenn die Ruhr erst einmal zu weit fortgeschritten ist, kann möglicherweise selbst das erfindungsgemäße Präparat in Kombination mit Antibiotika das Leben der Tiere nicht mehr retten, weil die Infektion zu schwer und das Tier zu geschwächt ist und Sekundärinfektionen auftreten.

Obgleich das erfindungsgemäße Präparat hauptsächlich in bezug auf Kälber und Schweine geeignet sind, können sie auch zur Behandlung von Ruhr bei verschiedenen anderen Haustieren, wie z. B. Geflügel, Lämmern, Ziegen, Katzen, Hunden, Pferden usw., angewendet werden.

Beispiel

Dieses Beispiel zeigt die unterschiedliche Lebensdauer eines repräsentativen erfindungsgemäSen Trokkenpräparats; dieses wurde in Glasphiolen mit unterschiedlichem Feuchtigkeitsgehalt gegeben, verschlossen und dann bei verschiedenen Temperaturen gelagert. Die Proben wurden von Zeit zu Zeit auf der Basis von Zusammenbacken und Verfärbung auf ihre Lebensdauer untersucht. Formulierung und Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt

Tabelle A	Gew.-%	Trockengewichts-%
		d. jeweil.
Stabilitätstest der Präparate		Formulier., ohne
Formulierung I	(trocken)	Glucose
	11,6	26,2
	2,2	5,0
	0,6	1,4
Natriumchlorid	8,7	19,6
Calciumgluconat	21,2	47,8
Magnesiumsulfat	55,7	-
Monokaliumphosphat
Glycin
Glucose; wasserfrei

C	% Feuchtigkeit	Zusammenbacken	Verfärbung	Gasbildung
				ecm
60	1,3	ja	hellbraun	keine
60	0,6	ja	dunkelbraun	keine
60	0,3	ja	bräunlich	keine
45	1,3	ja	weißlich	keine
45	0,6	ja	weißlich	keine
45	0.3	leicht	keine	keine

Fortsetzung

% Feuchtigkeit Zusammenbacken Verfärbung

Gasbildung

*Zimm.t)**	1,3
Zimm.t*)	0,6
*Zimm.t)**	0,3

*) Zimmertemperatur = etwa 20⁰C.

Die zweimonatigen Untersuchungen bei 45° C können auf Stabilitäten bei Zimmertemperatur von mindestens 9 Monaten extrapoliert werden.

Die nachfolgenden Versuche mit den Formulierungen II bis IV zeigen, daß die Lagerfähigkeit beeinträchtigt wird, wenn Zusammensetzungen gelagert werden, die nicht im beanspruchten Mengenbereich liegen oder

keine keine keine

Fortsetzung

Gew.-%	Trockengewichls-%
	der jeweil.
	Formulier., ohne
(trocken)	Dextrose

	Gew.-%	5,0	Trockengewichts-%	Formulierung III	7,3	15,3
Tabelle A		20,9	der jeweil.	Natriumchlorid	2,1	4,3
		55,0	Formulier., ohne	Calciumgluconat	0,6	1,2
	(trocken)		Dextrose	Magnesiumsulfat	9,7	20,1
Stabilitätstest der Präparate				25 Natriumbicarbonat	8,2	17,2
	7,7		17,0	Monokaliumphosphat	19,9	41,9
	2,2		4,8	Glycin	52,2
	0,6		1,3	Glucose, wasserfrei
	Monokaliumphosphat 8,6	19,2	³⁰ Formulierung IV	7,5	16,5
	Natriumacetat	11,2	Natriumchlorid	2,2	5,0
	Glycin	46,5	Calciumgluconat	0,6	1,3
Formulierung II	Glucose, wasserfrei		Magnesiumsulfat	10,0	21,9
Natriumchlorid	35 Natriumbicarbonat	4,7	10,4
Calciumgluconat	Kaliumchlorid	20,7	45,9
Magnesiumsulfat	Glycin	54,3	-
	Glucose, wasserfrei

Die Ergebnisse der Stabilitätstests der jeweiligen Formulierung waren wie folgt: Orale Kälberruhrelektrolyten; in einer Packung; nach 2 Monaten

⁰C	% Feuchtigkeit	Zusammenbacken	Verfärbung	Gasbildung
				ecm
Formulierung II
SSS	1,3 0,6 0,3	ja ja ja	braun braune Flecken hellbraune Flecken	keine keine keine
45 45 45	1,3 0,6 0,3	ja ja leicht	bräunl. Flecken leicht bräunl. Flecken weißlich	keine keine keine
Z.L Z.t. Z.t.	1,3 0,6 0,3	leicht kein kein	keine keine keine
Formulierung III
SSS	1,2 0,6 0,3	co cd cd	schwarze plastische Masse schwarze plastische Masse braune Flecken	41 29 20

	7	% Feuchtigkeit	IV	1,2	24 55	281	8	Zusammenbacken Verfärbung	bräunl. Flecken	Gasbildung
							leicht bräunl. Flecken	ecm
Fortsetzung	1,2	0,6		ja	weißlich	15
C	0,6		ja	keine	9
	0,3	0,3	ja	keine	6
45	1,2	1,2	kein	keine
45	0,6	0,6	kein
45	0,3	0,3	kein	dunkelbraune
Z.t.	1,2		plastische Masse
Z.t.	0,6	ja	dunkelbraune	27
Z.t.	0,3		plastische Masse
Formulierung	ja	braune Flecken	14
60		hellbraun
	ja	bräunl. Flecken	12
60	ja	bräunl. Flecken	4
	ja	keine	2
60	leicht	keine	1
45	kein	keine
45	kein
45	kein
Z.t.
Z.t.
Z.t.

Claims

Patentanspruch:

Trockenes, stabiles, pulverförmiges Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Ruhr und für die Rehydratisierung von Haustieren, bestehend aus etwa 20 bis 23% Glycin, 54 bis 57% wasserfreier Glucose, 10,5 bis 1£5% Natriumchlorid, 8 bis 10% Monokaliumphosphat 0,5 bis 0,7% Magnesiumsulfat und 2 bis 2,4% Calciumgluconat, wobei das Mittel weniger als 3% Wasser enthält.