DE2455281A1 - Mittel zur behandlung von ruhr bei haustieren (saeugetieren)

Info

Description

Claims

DE2455281A1

Publication number: DE2455281A1
Application number: DE19742455281
Authority: DE
Inventors: Spaeter Genannt Werden Wird
Original assignee: Syntex USA LLC
Current assignee: Syntex USA LLC
Priority date: 1973-12-03
Filing date: 1974-11-22
Publication date: 1975-06-05
Also published as: ES432307A1; AT338034B; IE41828B1; ATA954474A; NL7415477A; GB1465308A; JPS5088212A; NL179188B; FR2252848B1; IL45912A; CA1039192A; BR7410073A; DE2455281C3; DK599574A; US3898328A; NL179188C; IE41828L; ZA747054B; BE822770A; FR2252848A1

PATENTANWÄLTE

DipMng. P. WIRTH - Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK DipL-lng. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

281134 6 FRANKFURT AM MAIN

TELEFON (0611J

287014 GH. ESCHENHEIMER STRASSE 39

SK/SK PA-634

Syntex (U.S.A.) Inc. 3401 Hillvieu; Avenue Palo Alto, Ca. 94304 /USA

Mittel zur Behandlung von Ruhr bei Haustieren

(Säugetieren)

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Präparate und Verfahren zur Behandlung von Kälber- und Schweineruhr ("scours") oder Ruhr bei anderen Haustieren. Sie bezieht sich weiterhin auf Präparate aus Glycin, Glucose, Elektrolyten und Mineralsalzen und deren wässrige Lösungen, die bei der Behandlung von Ruhr bei Kälbern, jungen Schweinen oder anderen Haustieren geeignet sind. Weiterhin "bezieht sich die vorliegende Erfin.dung auf Verfahren zur Behandlung von Kälberruhr, die die Verabreichung einer wässrigen, Glycin, Glucose und Elektrolyten enthaltenden' Lösung an die von Ruhr und/oder Tetanie aufgrund von Mineralmangel leidenden Kälber umfaßt. Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die Behandlung von an Ruhr und/oder Tetanie aufgrund von Mineralmangel.leidenden Jungschweinen, die die Verabreichung einer wässrigen, Glucose, Glycin und Elektrolyten enthaltenden Lösung umfaßt. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Behandlung von Kälbern und Dungschuieinen, die an Ruhr leiden,

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durch Verabreichung der oben beschriebenen wässrigen Lösung in Kombination mit der Verabreichung von Antibiotika, die gegen die die. Ruhr verursachenden Organismen wirksam sind. Weiterhin bezieht sich die v/orliegande Erfindung auf die prophylaktische Verabreichung der oben genannten wässrigen Lösungen an Kälber und Dungschujeine oder andere Haustiere, um Ruhr oder Tetanie aufgrund von Mineralmangei zu verhinaern oder deren Häufigkeit zu verringern.

Die Ruhr ("scours") ist eine der zerstörerischsten und schwächendsten, Kälber befallenden Erkrankungen. Sie ist eins schwere Form von Diarrhöe oder Dysenterie, die eine starke, zum Gewichtsverlust führende Entwässerung bewirkt und häufig zum Tod der Kälber führt. Waiterhin ist die Krankheit äußerst infektiös und breitet sich in epidemischen Ausmaßen in einer Kälberfarm oder einem Gebiet aus. Zur Zeit wird allgemein angenommen, daß Kälberruhr hauptsächlich durch ein virales Mittel und/oder eine Störung im Bakteriengleichgewicht zwischen Kalb und seiner Umgebung oder dem Verdauungstrakt hervorgerufen wird. Wenn das Gleichgewicht einmal zugunsten der Viren oder Bakterien gestört ist, führt dies zu einer schnellen Vermehrung des Virus odBr der Bakterien. Das entscheidende Bakterium ist gewöhnlich ein potentiell pathogener Stamm von Esherichia coli. Daher wird Kälberruhr in den Vereinigten Staaten gewöhnlich durch Verabreichung von Antibiotika, wie Ampicillin oder Kombinationen von Ampiqillin und Nitrofurazon, behandelt. In der Vergangenheit sind auch verschiedene andere Verfahren, wie z.B. die Erhöhung der Menge des vom Kalb verbrauchten Colostrum, versucht worden, um so die Menge der von der Mutter erhaltenen, natürlichen Antikörper zu erhöhen. Weiterhin wurde

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versucht, die Menge des durch die Kälber verbrauchten Vitamin A ■ zu erhöhen, indem man entweder die Mutter mit Vitamin A füttert und somit den Vitamin-A-Gehalt des Calostrums zu erhöhen, ader indem man den Kälbern getrennte Rationen an Vitamin A zuführt. Keines dieser Verfahren einschließlich der Verabreichung von Antibiotika hat sich als ausreichend /wirksam erwiesen.

Daher sterben trotz Antibiotika Kälber an Ruhr und Entwässerung in einer Größenordnung von bis zu 50 % der infizierten Tiere. Weiterhin können die in üblicher Weise gegen Ruhr behandelten Tiere noch .immer Hypoglycamie und Ketose entwickeln und sich nicht schnell genug wieder mit Flüssigkeit auffüllen. Außerdem treten schwere Gewichtsverluste auf, was für den Züchter einen "wirtschaftlichen Verlust bedeutet. Erfindungsgemäß wurden daher neue Präparate und Verfahren entwickelt, die bei der Heilung oder Abschwächung von Kälberruhr vorteilhafter als die bekannten-Mittel und Maßnahmen sind und eine Tetanie verhindern.

In ähnlicher Weise sind auch Dungschweine gegen Ruhr anfällig und zeigen, wenn sie nicht behandelt werden, schwere Gewichtsverluste und häufig auch Todesfälle (die entweder durch die Ruhr direkt oder durch sekundäre Infektionen aufgrund des geschwächten Zustandes der Schweine auftreten). 3ungschweinruhr ist gewöhnlich durch Verabreichung von Antibiotika, wie Tetracyclin, SuIf adrogen,. Nitrofurazon oder Nitrofurazonderivate und Penicillin oder Penicillinderivate, sowie auch durch Verabreichung verschiedener Futtersysteme behandelt worden. Keines dieses Verfahren hat sich als zufriedenstellend erwiesen, da der Tod häufig aufgrund der Entwässerung eintritt. Die US-Patentschrift 3 692 948 lehrt, daß

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Schweineruhr durch Verabreichung von trans-4-Aminomethylcyclohexancarbonsäure, 4-Aminomethylbenzoesäure oder £.-Aminocaprylsäure oder durch Kombinationen dieser Verbindungen mit verschiedenen Antibiotika geheilt werden kann. Erfindungsgemäö wurde nun ein vorteilhafteres Verfahren zur Behandlung der Schweineruhr sogar ohne Verwendung von Antibiotika oder anderen antibakteriellen Mitteln gefunden. . -

Das erfindungsgemäße Präparat hat eine trockene und eine wässrige Form. Die trockene Form wird hauptsächlich zur Lagerung verwendet, während die wässrige_:Form zur tatsächlichen Verabreichung verwendet wird; tatsächlich stellt die wässrige Phase eine wichtige Rehydratisierungsfunktion dar. Insgesamt umfaßt ein Hauptanteil des trockenen Präparates Glycin und Glucose in Kombination mit eimern geringeren Anteil an Elektrolyten und Mineralsalzen. Die wässrige Form des erfindungsgemäßen Präparates umfaßt die erfindungsgemäße Trockenform in wässriger Lösung, und zwar gewöhnlich in einem Verhältnis von etwa 20-50 g/l Wasser.

Das erfindungsgemäße Verfah-ren zur Behandlung von Kälber- und Schweineruhr ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine wässrige Lösung verabreicht, die, bezogen auf das Trockengewicht, einen Hauptanteil Glycin und Glucose in Kombination mit einem geringeren Anteil und Mineralsalzen umfaßt und eine Osmolalität von etwa 280-600 Milliosmol pro kg Wasser hat, wobei eine wirksame Menge des wässrigen Präparates verabreicht wird. Das erfindungsgemäße wässrige Präparat eignet sich besonders zur Verabreichung an Kälber und enthält andere Komponenten, die für den guten Ernährungszustand der an Ruhr leidenden Kälber notwendig sind, sowie

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Komponenten, die zur Beeinflussung der Rehydratisierung und Behandlung der Ruhr erforderlich sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung oder Verhütung von Ruhr bei Kälbern und Schweinen besteht in der Verabreichung einer wirksamen Kenge einer wässrigen Lösung mit einer Gsmolalität «on etwa 280-600-Milliosmol pro kg Wasser, die etwa 20-50 g/l Wasser einer Rehydratisierungsübertragungsmischung aus Glycin, Glucose und einem oder mehreren Elektrolyten enthält. Die Rehydratisierungsübertragungsmischung enthält etwa 15-25, vorzugsweise etwa 18-22 Gew.-%, Glycin, etwa 45-60, vorzugsweise etwa 51-56, Gew.-/δ Glucose und etwa 10-20, vorzugsweise etwa 13-18, Gew.-/ο pharmazeutisch annehmbare Elektrolyten. Zusammensetzung und Menge der zugefügten Rehydratisierungsmischung werden so eingestellt, daß sich etwa 0,7-2 g Watriumionen pro 1 der wässrigen Lösung ergeben. Die obere Grenze der Natriumionen sollte sorgfältig kontrolliert werden, da ein Überschuß an Natriumionen beim behandelten Tier, z.B. dem Kalb, Hypernaträmie verursachen kann. 'Weiterhin kann die Transportmischung auch verschiedene andere, pharmazeutisch verträgliche Mittel, wie Vitamine, Mineralsalze, Puffermittel, wie r-iatriumbicarbonat, neutrale Aminosäuren, Antibiotika oder andere pharmazeutisch verträgliche Mittel enthalten, die für das oder die besonderen, zu behandelnden Tiere geeignet sind. Zweckmäßige verwendbare Elektrolytionen umfassen z.B. Natrium, Kalium, Calcium,.Magnesium, Mangan, Chlorid usw. Diese Ionen können durch geeignete, lösliche, pharmazeutisch annehmbare Salze, die diese Ionen enthalten, gcaliefert werden, wie z.B. Natrium-, Kalium-, Calciumchlorid, Calcium-

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gluconat, Mangesiumsulfat, Natriurnbicarbonat, Matriumcitrat, Kaliumcitrat usuj.

Die hier verwendeten Bezeichungen "pharmazeutisch annehmbar" oder "pharmazeutisch verträglich" beziehen sich auf Substanzen, die die pharmazeutischen Eigenschaften, u/ie Toxizität, Wirksamkeit^ physiologische Eigenschaften, der erfindungsgemäßen Präparate nicht merklich beeinträchtigen.

Der besondere Dosierungsreich kann 'über einen relativ weiten Bereich variieren, liegt bei Kälbern jedoch gewöhnlich zwischen etwa 2-4 l/Tag pro Kalb und bei Schweinen gewöhnlich zwischen etwa 1/4-I/2 l/tag pro Jungschwein. Das wässrige Präparat wird oral verabreicht und bietet somit gegenüber vielen anderen Ruhrarzneimitteln einen weiteren Vorteil, da diese parenteral verabreicht werden mußten. Gewöhnlich wird das Präparat bei Kälbern zwei bis 4 Mal täglich in gleichen Dosierungen und bei Schweinen zweimal täglich oder ad libitum verabreicht. Das Präparat kann auch in Verbindung mit der Verabreichung von Antibiotika verabreicht werden, die gegen einen oder mehrere Ruhr verursachende Organismen wirksam sind, wie Penicillin, Penicillinderivate, Tetracyclin, Tetracyclinderivate, Nitrofurazon, Nitrofurazonderivate usw.

Im einzelnen stellt nun die Trockenform des erfindungsgemäßen Präparates eine bevorzugte Form der Rehydratisierungsübertragungsmischung mit etwa 15-25, vorzugsweise etwa 18-22, Gew.-% Glycin, etwa 45-60, vorzugsweise etwa 51-56, Gew. -% Glucose und etwa 5-15, vorzugsweise etwa 7-12, Gew.-% Natriumchlorid dar. Weiter

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sollte das Verhältnis der Komponenten so eingestellt werden, daß eine wässrige Lösung des Präparates eine Osmolalität von etwa 280-800 Milliolsmol pro kg Wasser, vorzugsweise 280-450 Milliosmol pro kg Wasser, hat. Wenn eine Lagerung beabsichtigt wird, uiird vorzugsweise wasserfreie Glucose verwendet* Wie mit der allgemeinen Rehydratisierungstransportmischung kann weiterhin der restliche Anteil des Präparates andere, pharmazeutisch annehmbare Elektrolyten sowie andere pharmazeutisch verträgliche 'Mittel, wie Vitamine, Mineralsalze, Puffermittel, wie Natriumbicarbonat, Monokaliumphosphat, neutrale Aminosäuren, Antibiotika oder andere, pharmazeutisch verträgliche Mittel, die für..die besondere, zu behandelnde Tierart geeignet sind, und Streckmittel enthalten. Geeignete Streckmittel umfassen z.B.' Magnesiumaluminiumsilicat usw. Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Präparat umfaßt 18-25 Gew.-^ Glycin, 51-56 Gew.-^b wasserfreie Glucose, 7-8 Gew.-% Natriumchlorid, 0,5-1 Gew. -% Calciumchlorid (Dihydrat), 0,8-1,2 Gew. -% Mangesiumehlorid (Hexahydrat), 6-7 Gew.-% Kaliumcitrat und 9-11 Gew.-°'° Natriumbicarbonat. Obgleich erfindungsgemäß festgestellt wurde, daß die Kombination aus Natriumchlorid und KBliumcitrat-tribasischem Monohydrat eine besonders wünschenswerte Quelle für Elektrolytionen ist, können auch andere Elektrolyte oder Kombinationen derselben, wie z.B. Natriumbicarbonat, Aiatriumglycerophosphat, Kaliümgluconat, Monokaliumphosphat usw. sowie Mischungen derselben,verwendet werden. Anstelle von Kaliumchlorid und !Magnesiumchlorid können auch andere pharmazeutisch und physiologisch annehmbare, lösliche Calcium- und Magnesiumsalze verwendet werden.

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Alle Komponenten des erfindungsgemäßen Präparates sind bekannte Materialien und können nach bekannten Verfahren hergestellt oder im Handel erhalten werden. Das Präparat wird zweckmäßig durch Trockenmischen der Komponenten nach jedem geeigneten Mischverfahren hergestellt. Große Mengen können z.B. zweckmäßig in ¹¹V"-Mischern, Walzenmischern, Trockenmaterialmischcrn usw. gemischt werden. Es ist jedoch empfehlenswert, daß Mischen und Lagerung der fertigen Mischung unter Bedingungen geringer Feuchtigkeit erfolgen, da die Anwesenheit von Wasser ein Zusammenbacken bewirken und eine Reaktion zwischen der Glycin- und Glucosekomponenta katalysieren kann, was zur Bildung einer harten, karamellartigen Substanz führt, die schwer zu handhaben oder zu verarbeiten ist und die Wirksamkeit des Produktes verringern kann. Daher ist es zweckmäßig, diese Reaktion zu verhindern, weshalb der Feuchtigkeitsgehalt des fertigen trockenen Pulvers gewöhnlich unter 3 %, vorzugsweise under 1 %, gehalten wird. Das trockene Präparat soll zweckmäßig in geschlossenen Behältern oder Packungen gelagert werden, die gegenüber Feuchtigkeit undurchlässig sind, um eine Berührung des Präparates mit atmosphärischer Feuchtigkeit zu verhüten. In Verbindung mit den geschlossenen Behältern können auch übliche Trocknungsmitteleinlagen oder -kapseln für die Packungen verwendet werden.

Im Hinblick auf dieses Stabilitätsproblem wurde weiter gefunden, daß bestimmte erfindungsgemäße Präparate eine überlegene Stabilität oder Lebensdauer haben und somit bevorzugt werden, wenn vor der Verwendung wesentliche Lagerungszeiten in Betracht kommen.

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So wurde gefunden,· daß erfindungsgemäße Präparate mit- etwa' 20-23 Gew.-$ Glycin, 54-57 Gew.-^wasserfreier Glucose,·z.B. Dextrose, 10,5-12,5 Gem.-% Natriumchlorid, 8-10 Gew.-fo Monokaliumphosphat, 0,5-0,7 Gew.-$ Magnesiumfülfat und 2-2,h Gew. -% Calciumgluconat eine außergewöhnlich überlegene Lagerüngsfähigkeit oder Lebensdauer haben. Auch eifindungsgemäße Präparate mit 19-22 Gew.-$ Glycin, 53-55 Gew.-% wasserfreier Glucose", z.B. Dextrose, 6,5-8,5 Gew.-°£ Natriumchlorid, 4-5,5 Gew.-% Kaliumchlorid, 9-11 Gew.-$ Natriumbicarbonat, 0,5-0,7 Gew.-%Magnesium sulfat und 1,5-3 Gew. -% Calciumgluconat haben gute.' Lagereigenschaften bzu/. Lebensdauer, jedoch nicht so außergewöhnlich wie die unmittelbar vorher beschriebenen Präparate.

Bei einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Trocken Präparates wurde gefunden, daß durch Weglassen der Glucosekomponente aus dem Lagerungstrockenpräparat·und durch getrennte Ver packung die Lebensdauer des Präparates wesentlich erhöht wird. Die entsprechenden Packungen können dann unmittelbar vor der Verwendung zur wässrigen Lösung zugefügt werden. Es wurde daher gefunden, daß Präparate entsprechend den oben beschriebenen, überlegenen Lagecungspräparaten bei Weglassen der Glucosekomponente eine größere Lebensdauer haben. So haben Präparate mit 45-52 Gew.-$ Glycin, 23,4-28,2 Gew.-$ Natriumchlorid, 18-22,5 Gew.-/b Fionokaliumphosphat, 1 ,1-1 , 6 Gew. -% Magnesiumsulf at und 4,5-5,3 Gew.-^ Calciumgluconat und Präparate mit 41-48 Gew.-% Gluycin,12,2-18,6 Gew.-% Natriumchlorid, 8,7-12,1 Gew.-^ Kaliumchlorid, 19,7-24,2 Gew.-^ Natriumbicarbonat, 1,1-i,6 Gew.-

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- ΊΟ -

Magnesiumsulfat und 3,3-6,6 Gew.-?S Calciurngluconat eine sehr lange Lebensdauer und stellen eine weitere Ausführungsform der' vorliegenden Erfindung dar. Weiterhin ist es selbst bei getrennter Verpackung der Glucosekomponente dennoch zweckmäßig, daß de:.· Feuchtigkeitsgehalt des Grundpräparates unter 3 Gew.-/b, vorzugsweise unter 1 fa, liegt. In der Praxis kann diese Ausführungsform zu/eckmäßig durch Verwendung von Einzel- oder Mehrfachdosis-Verpackungssätzen erleichtert werden, die eine erste Packung oder Behälter mit einer vorher gemessenen Menge des Rehydratisierungspräparates ohne die Glucosekomponente und eine zweite Packung oder Behälter mit der richtigen Glucosemenge für den ersten Behälter umfassen.

Die wässrige Form der erfindungsgemäßen Präparate kann leicht durch einfaches Lösen von etwa 30-50 g erfindungsgemäßem Trockenpräparat in 1 1 Wasser, vorzugsweise unmittelbar vor der Verabreichung, hergestellt werden. Das wässrige Präparat kann selbstverständlich auch durch Lösen der Einzelnen Komponenten oder Untermischungen derselben hergestellt werden. Das wässrige Präparat wird in derselben Weise und in den oben beschriebenen Dosen oral verabreicht. Wie bereits, erwähnt, ist das erfindungsgemäöe Präparat weiterhin besonders geeignet zur Behandlung von Kälbern, da Magnesiumsalze und Calciumsalze von Kälbern zur Verhütung von Tetanie benötigt werden.

Es ist zweckmäßig, das erfindungsgemäße wässrige Präparat sofort nach Feststellung der Ruhrerkrankung oder sogar prophylaktisch zu verabreichen, denn wenn die Ruhr erst einmal zu weit fortgeschritten ist, kann möglicherweise selbst das erfindungsgernäße

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Präparat in Kombination mit Antibiotika das Leben der Tiere nicht mehr retten,- weil dio Infektion zu schu/er und das Tier zu ge- . schwächt ist und Sekundärinfektionen auftreten.

Obgleich die erfindungsgemäßen Verfahren und Präparate hauptsächlich in Bezug auf Kälber und Schweine geeignet sind, können sie auch zur Behandlung uon. Ruhr bei verschiedenen anderen Haustieren, wie z.B. Geflügel, Lämmern, Ziegen, Katzen, Hunden, Pferden usw., angewendet werden.

Das erfindungsgemäße Rehydratisieruhgsprinzip ermöglicht den Elektrolytenionentransport,. z.B. Natriumionen, durch dan Transport vonι Glycin : und Glucose. Die vorliegende Erfindung umfaßt jedoch auch andere neutrale Aminosäuren, wie Alanin,' zusammen mit Glucose, wobei der aktive Transport von Glucose und Aminosäuren zusammen: mit beispielsweise Natrium auch Wasser und andere Elektrolyten durch die intestinale Epitheliumlumenmembran führt. Trotz eines Austritts von Flüssigkeit durch das Epithelium in das intestinale Lumen aufgrund der viralen Mittel oder Enterotoxine erlaubt das aktive Transportprinzip einen umgekehrten" Fluß von Flüssigkeit, Energie und Elektrolyten, wodurch die Rehydratisierung des an Ruhr leidenden Tieres unterstützt wird..Die Behandlung wird einerseits als symptomatisch angesehen, da sie die nachteiligen Wirkungen der Ruhr behebt ohne selbst die Ruhr erzeugenden Organismen anzugreifen, wie im Fall von Antibiotika, wobei jedoch gleichzeitig die Behandlung den richtigen Bakterien- oder Uirenausgleich wiederherstellt, weil es möglich ist, daß das infizierte Tier wieder ausreichend Kraft sammelt, um auf die ' Tnfektion über seine natürlichen Abwehrkräfte oder Antikörper anzusprechen und die Infektion unter Kontrolle zu bringen.

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Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel _J_

Dieses Beispiel zeigt die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens und Präparates zur Behandlung von Ruhr. Dabei wurden 50 männliche Holstein-Kälber im Alter von etwa 7 Tagen und mit einem Gewicht von etwa 47-59 kg bei Beginn der Ruhr in vier Gruppen geteilt und mindestens 5 Tage bis zum vollständigen Aufhören der Ruhr wie folgt behandelt:

Gruppe 1 aus 12 Kälbern wurde mit einem erfindungsgemäßen Testrehydratisierungspräparat /etwa 180 g (Trockengewicht) täglich/ plus Antibiotikum j£200 mg Ampicillintrihydrat in zweimaliger i.m. b.i.d. Verabreichung täglich mit 28,3 g Nitrofurazonpulver in per os Verabreichung b.i.d./ und handelsüblichem Milchersatz, ad üb. verabreicht, gefüttert.

Gruppe 2 aus 13 Kälbern wurde in derselben Weise wie Gruppe 1, jedoch ohne Milchersatz gefüttert.

Gruppe 3 aus 12 Kälbern erhielt nur das Testrehydratisierungspräparat wie Gruppe 1, jedoch kein Antibiotikum oder Milchersatz. Gruppe k aus 13 Kälbern erhielt Antibiotikum und Milchersatz wie Gruppe 1 jedoch kein Testrehydratisierungspräparat.

Weiterhin wurde jede Kälbergruppe ad lib. von Kälbernahrung fressen gelassen, die unter dem Handelsnamen "Startena" von der Firma Ralston Purina Comp., St. Louis, Miss, erhältlich ist.

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Zu Beginn der Ruhr wurden bei jedem Kalb Kotproben entnommen und auf Coliform-Bakterien untersucht. Die Anwesenheit \/on Coliform-Bakterien wurde bei 8 Kälbern von Gruppe 1 , 9 Kälbern von Gruppe 2, 9 Kälbörn von Gruppe 3 und 8 Kälbern von Gruppe 4 nachgewiesen. Alle restlichen .Kälber litten ebenfalls in Ruhr, jedoch konnte keine positive Diagnose einer Coliform-Infektion gemacht luerden. ■

Ein Kalb der Gruppe 4 starb am 3. Tag an infektiöser Ruhr (Coliform). Die Kälber wurden periodisch über die Testdauer auf allgemeines Aussehen, Entwässorung, Körpergewicht und Gewichtsverlust und den klinischen Zustand am Ende des 5. Tages untersuch.t. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. . . ·

Allgemeines Aussehen; Dieser Parameter umfaßt das Aussehen von Fell, Aktivität, offensichtliches Wohlbefinden usw. .

Die folgende Tabelle enthält die folgenden Abkürzungen:

a = ausgezeichnet Q - put s = schlecht ss = sehr schlecht

g - gut s = schlecht

Tabelle 1
Tage nach Beginn der Ruhr

Gruppe

1 .

3.

12.

	a	q	S	SS	a	q	S	SS	a	q	S	SS	a	q	S	SS
1	1	9	2	O	O	8	4	O	O	12	0	0	7	VJl	0	0
2	1	8	4	O	2	8	3	O	6	6	1	0	9·	3	1	0
3	2	8	2	O	O	8	4	q	O	10.	2	0	2	10	Ö	0
4*	1	ίο	1	O	O	9'	3	O	Q	3	9	0	1	VJl	6	0

* ausschließlich -des am 3. Tag an Ruhr gestorbenen Kalbes

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Wie ersichtlich war die Gruppe 5 am 5, Tag dsn Gruppen ι und überlegen, und diese beiden Gruppen waren der Gruppe 4 überlegen, Αφ 12. Tag waren Gruppe 1 und 2 der Gruppe 3 überlegen, und alle mit dem Testfutter behandelten Gruppen waren der Gruppe 4 überlegen.· Offensichtlich zeigt die Behandlung mit Antibiotikum und erfindungsgemäßem Testfutter und vollständiger Entz'ug der Milch (Gruppe 2) die beste Wirkung, wobei sich die Gruppen 1 und 3 (beide mit der erfindungsgemäßen Testformulierung) dicht anschlossen. ·

Entwässerung; Dieser Parameter wurde visuell bestimmt, wobei in der folgenden Tabelle die folgenden Abkürzungen verwendet werden:

st = stark m = mäßig 1 = leicht k = keine

Tabelle 2

_n Tage nach Beginn der Ruhr

Gruppe *- *—y- 5—

	St	m	1	k	St	m	1	k	st	m	1	k
1	2	9	1 ·	p	0	7	5	0	0	4	5	3
2	5	7	1	0	2	9	2	0	0	2	6	5
3	9	9	1	0	1	9	2	0	0	2	6	4
4	0	11	1	0	5	7	0	0	2	10	0	0

Wie ersichtlich, gab es am 3. Tag einen deutlichen Unterschied (p 4θ,05)'zwischen Gruppe 4 und den Gruppen 1, 2 und 3 (alle mit der Testformulierung). Auch am Tag 5 war der Unterschied ähnlich deutlich (ρ{θ·,Ο5). In der Schwere der Entwässerung gab es zwischen den Gruppen 1, 2 und 3 keinen Unterschied.

Körpergewichte (kg): Die Körpergewichtes jedes Tieres wurden am 1. Tag (Beginn der Ruhr und Behandlung)soiuie am 3., 5.. und 12. Tag festgestellt.

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Tabelle 3 '

Durchschnittliches Körpergewicht der Kälber, bei denen durch Kotuntersuchung Coliform-Ruhr diagnostiziert wurde

Gruppe Anzahl Tage der Ruhr

d.Kälb. 1. 3. 5_. 12.

1 8 53,75 51,48 50,85 51,48.

2 9 53,0? 51,08 50,85 50,85

3 9 54,11 51,80 51,89 51,30

4 7* - 52,66 49,94 48,54 47,95

■* das gestorbene Tier wurde in die Werte nicht aufgenommen

Die Kurve des Gewichtsverlustes über die Zeit unterscheidet sich bei Gruppe 4 deutlich (ρ^Ο,ΟΟΐ) von den Kurven der Gruppen 1, 2 und 3. Dies ist deutlich, weil die Gewichtsabnahme nach dem Tag für alle drei Testfuttergruppen aufhört, bei Gruppe Ά jedoch bis zu 12. Tag anhält.

Tabelle 4 Körpergewicht aller getesteten Kälber ; kg

Gruppe Anzahl Tage der Ruhr

d.Kälb. · 1. 3. 5. 12.

53,16 50,94 50,49 51,03

53,25 51,75 51,26 51,08

53,98 51,80 52,03 51,39

53,71 50,85 49,99 49,99

* das gestorbene Tier wurde in die Werte nicht aufgenommen Wie ersichtlich, ist der Gewichtsverlust in Gruppe 4 nicht so schwer, wenn alle Tiere in die Analyse mitaufgenommen werden, während der Gewichtsverlust in Gruppe 1, 2 und 3 etwa gleich ist (vgl. Tabelle J).

1	12
2	13
3	12
4	12*

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1	8·
2	9·
3	9
4	7*

+0,635	-2,27
0,0	-2,31
-0,59	-2,81
-0,59	-4,72

- 16 Tabelle 5

Gewichtsverlust (kg) der arfänglich auf. Coliform diagnostizierten Kälber mährend der Untersuchunqszeit *

Gruppe Anzahl Untsrsuchungsdauer (Tage) durchschnittl. d.Kälb. 1-3 4 und 5 6-12 ■ Gesamtverlust (kg)

-2,27 -0,635

-1,99 -0,318

-2,31 +0,091

-2,72 -1,41

* das gestorbene Tier wurde in die Werte nicht aufgenommen

Der durchschnittliche Gewichtsverlust für Gruppe 4 betrug 4»72 kg, was wesentlich höher (p-^0,01) ist als der durchschnittliche Verlust bei Gruppe 1, 2 und 3. Bei den letztgenannten drei Gruppen ist der Unterschied nicht wesentlich. Be.l Mitberechung des gestorbenes Kalbes (56,7kg Anfangsgewicht) würde der durchschnittliche gesamte Körpergewichtsverlust für Gruppe 4 11,2 kg betragen.

Tabelle 6

Gewichtsverlust (kg) aller Kälber während der Untersuchungsdauer

Gruppe Anzähl Untersuchungsdauer (Tage) ^durchschnittl.

d.Kälb. 1-3 4 und 5 6-12 Gesamtverlust

1 12· -2,18 -0,454 +0,544 -2,09

2 13 -1,68 -0,363 -0,181 -2,22 * 3 12 -2,18 +0,227 -0,59 -2,54 4 12* -2,86 -0,86 -0,045 -3,72

* das gestorbene Tier wurde in die Werte nicht aufgenommen Der durchschnittliche Verlust in Gruppe 4 betrug 3,72 kg, was u/esentlich (p^0,05) über dem Verlust der Gruppen 1, 2 und 3 liegt. Zwischen den drei letztgenannten Gruppen bestand kein wesentlicher Unterschied. Wäre das gestorbene Kalb in die obigen

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Berechnungen mit aufgenommen morden, dann betrüge der durchschnittliche gesamte KÖrpergewichtesv/erlus.t 7,8 kg*.

Tabelle 7

Uorhandensein von Ruhr zu Beginn des 5. (letzten) Tages der Behandlung mit der Testfornulierunq

Gruppe Anzahl der Kälber % Kälber mit Ruhrin jeder Gruppe

	.la	nein	58
1	7	5	31
2	4	9	33
3	4	8	100
JS-	12	• ο

Zwischen Gruppe 4 und den Gruppen 1, 2 und 3 bestand ein deutlicher Unterschied (ρ^Ο,Οΐ) in der Häufigkeit der am 5. Tag der Untersuchung festgestellten Ruhr. Zwischen Gruppe 1, 2 und bestand kein wesentlicher Unterschied.

Dauer der Ruhr; Für jedes Tier wurde auf den am nächsten liegenden Tag die Anzahl der Tage mit Ruhr berechnet. Die Ergebnisse waren wie folgt:

Die Analyse zeigt, daß Gruppe 4 eine wesentlich längere (ρ^Ο Dauer der Ruhr als die Gruppen 1, 2 und 3 hatte. Zwischen den drei letztgenannten Gruppen bestand kein wesentlicher Unterschied.

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Klinische Ergebnisse: Am 5. Tag nach Beginn der Ruhr untersuchte der Veterinär den medizinischen Zustand der Kälber. Die Ergebnisse waren wie folgt:

Tabelle 9

Medizinischer Zustand am 5. Tag Gruppe gut mäßig schlecht keiner schlimmer

1 12(100)* 0 0 0 0

2 12( 92) 1 0 0 0 ' 3 10( 83) 2 0 0 0

• 4 3( 25) 7 1 ... 0 1** * = Prozentsatz der Gruppe in Klammern

**= das Tier starb; für kein anderes Tier in Gruppe 4 angegeben. Es bestand ein deutlicher Unterschied (p<0,0i) in der Verteilung zwischen Gruppe 4 und den Gruppen 1, 2 und 3.

Somit ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren und Präparat wesentlich wirksamer ist als die zur Zeit üblicherweise angewendete Antibiotika-Behandlung; weiter ist die Wirksamkeit selbst ohne Verwendung von Antibiotika und/oder Milchersatz vorhanden.

Das in den obigen Tests verwendete, erfindungsgemäße Testfutter hatte die folgende Zusammensetzung:

Komponente Trqckenpräparat Menge pro 1 wässr.

' Gew./Gew. Lösung; g

Natriumchlorid	⁷>⁵	3,04
Calciumchloriddihydrat	0,7	0,29
Magnesiumchloridhexahydrat	1,0	0,41
Natriumbicarbonat	9,9	4,03
tribas.Kaliumcitratmonohydrat	6,7	2,70
Glycin	20,5	8,30
wasserfreie Glucose Mol.-Gew. 180,16)	53,7	21,80

insgesamt 5 0 9 8 2 3 / 0 9 8 f ^OO'° ^ 40,57 g

- .19 -

B e i s ρ I s

Dieses Beispiel zeigt die unterschiedliche Lebansdauer von vier repräsentativen erfindungsgemäßen Trockenpräparatep.; diese wurden in Glasphiolen mit- unterschiedlichem Feuchtigkeitsgehalt gegeben, verschlossen und dann bei verschiedenen Temperaturen gelagert. Die Proben wurden von Zeit zu Zeit auf der Basis von Zusammenbacken und Verfärbung auf ihre Lebensdauer untersucht. Formulaerung und 'Ergabnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Tabelle A Stabilitätstest der Präparate

Formulierung I Gem.-% Trockengewichts-^ d.jeweü. (trocken) Formulier., ohne Dextrose

Natriumchlorid 11,6 26,2

Calciumgluconat : '2,2 5,0

Magnesiumsulfat 0,6 - 1,4

Monokaliumphosphat 8,7 19,6

Glycin .21,2 47,8

Dextrose; wasserfrei ' 55,7 ·—

Formulierung II

Natriumchlorid 7,7 17,0

Calciumgluconat ' 2,2 4,8

Magnesiumsulfat 0,6 . 1,3

Monokaliumphopshat 8,6 19,2

Natriumacetat · 5,0 11,2

Glycin 20,9 46,5 Dextrose, wasserfrei . 55,0

Formulierung III . -

Natriumchlorid 7,3 15,3

Calciumgluconat . 2,1 4j3

Magnesiumsulfat 0,6 1,2

Natriumbicarbonat 9,7 20,1

Monokaliumphosphat 8,2 17,2

Glycin 19,9 41,9

Dextrose, wasserfrei 52,2

509823/0981

Formulierung IV

Gew.-/'ο Trockengewichts-/^ von Form, (trocken) IU, jedoch ohne Dextrose

Natriumchlorid

Calciumgluconat Magnesiumsulfat Natriumbicarbonat Kaliumchlorid

Glycin

Dextrose, wasserfrei

Die Ergebnisse der Stabilitätstests der jeweiligen Formulierung waren wie folgt: _;f.

Orale Kälberruhrelektrolyten; in einer Packung; nach 2 Monaten

7,5	16,5
2,2	5,0
0,6	1,3
10,0	21,9
4,7	10,4
20,7	45,9
54,3	__

Formuli	erung I	Zusammenbacken	Verfärbung	Gasbildunq; ecm
L. /o	Feuchtiqk.	ja ja	hellbraun dunkel braun	keine keine
60 60	1,3 0,6

60	0,3	ja	bräunlich	keine
45	1,3	ja	weißlich	keine
45	0,6	ja	weißlich	keine
45	0,3	leicht	keine	keine
Zimm.	t.* 1,3	keine	keine
Il	0,6	kein	keine
Il	0,3 -	kein	keine

*	Zimmertemperatur	1,3	= etwa 20 C.	braun	keine
Formulierunq II	0,6		braune Flecken	keine
60	0,3	ja	hellbraune Fleck	. keine
60	1,3	ja	bräuriLFlecken	keine
60	0,6	.ia	leicht bräunl.	keine
45		ja	Flecken
45	ja

45	0,3	leicht	weißlich	k^ine
Z.t.	1,3	leicht	keine
Il	0,6	kein	keine
Il	0,3	kein	keine

509823/0981

Formulierung III

⁰C	. % Feuchtiqk.	1,2	Zusammenbacken	Verfärbung Gasbildung; ecm	41
60	1,2	0,6	ja	schwarze pla stische Masse	29
60	0,6	0,3	ja	Il	20
60	0,3	1,2	ja	braune Flecken	15
45	1,2	0,6	ja	bräunl.Heck.	9
45	0,6	0,3	ja	leicht bräunl. Flecken	6
45	0,3	t. 1,2	ja	u/eißlich
Z.	t. 1,2	0,6	kein	keine
Il	0,6	0,3	kein	keine
ti	0,3	kein	keine
Formulierung IV			27
60		dunkelbraune ρlastisch.Hasse	14
60	ja	Il	12
60	.la	braune Flecken	4
45	ja	hellbraun	2
45	ja ·	bräunl.Backen	1
45	leicht	bräunl.Flecken
Z.	kein	keine
-Il	kein	keine
Il	kein	keine

Gemäß den obigen Tests ist Formulierung I den Formulierungen II, III und IV bezüglich Stabilität wesentlich überlegen, u/obei Formulierung IV den Formulierungen II.und III überlegen ist. Die
zweimonatigen Untersuchungen bei 45°C. können auf Stabilitäten
bei Zimmertemperatur von mindestens 9 Honaten extrapoliert werden.

Beispiel 3.

Dieses Beispiel zeigt die verbesserte Lebensdauer bei getrennter Verpackung der Dextrose. Dabei wurden die Verfahren von Beispiel 2 wiederholt,wobei anstelle der dextrosehaltigen Präparate

5Q9S2 3/0981

die entsprechenden,

von Tabelle A/nicht-dextrosehaltige Präparate verwendet tuurd'en, Die Testergebnisse sind in den folgenden Tabellen aufgeführt:

Tabelle 3

	of /°	Feuchtiqk. Zusammenbacken	lyten nach	in getrennter 2 Konten
		o, o, 0,
	r9 ja ,5 leicht ,3 leicht	Verfärbunq Gasbildung; ecm
Orale Kälberruhrelektro V/erpackunq der Dextrose	leicht bräun. keine keine keine keine keine
Formulierung Ia
⁰C.
60 60 60

4'5	0,9	ja	keine	keine
45	0,5	kein	keine	keine
45	0,3	kein	. keine	keine
Z.t.	0,9	kein	keine
Il	0,5	kein	keine
Il	0,3	kein	keine

Formulierung Ha	0,9	ja	.leicht bräunl.	keine
60	0,5	ja	weißlich	keine
60	0,3	ja	ujeiQlich	keine
60

45	0,9	ja	keine	keine
45	0,5	ja	keine	keine
45	0,3	.ia	keine	keine
Z.t.	0,9	kein	keine
Il	0,5	kein	keine
Il	0,3	kein	keine

Formulierung IHa 60 0,9 60 0,5 60 0,3

ja

J'^a

Ja-

leicht bräunl. 12 weißlich 9

u/eißlich 8

0,9 0,5

Z.t,

0,9 0,5

ja

leicht leicht

keine keine keine

leicht

kein

l· eine keine keine

509823/0981

Formulierunq IVa

^UC. f	Ό Feuchtigk.	Zusammenbacken	l'erfärbunq	Gasbildunq; ecm	-
60	0,9	ja	weißlich	1
60	0,5	·'"" kein	keine	keine
60	0,3	kein	keine	keine
45	0,9	ja	weißlich	3
45	0,5	kein	keine	keine
45	0,3	kein	keine	keine
Z.t.	0,9 ·	kein	keine
Il	■ 0,5 ■	kein	keine
Il	0,3	kein	keine

Wie im Fall der gemeinsam verpackten Formulierungen von Beispiel 2 war Formulierung Ia den Formulierungen Ha, IHa und IWa wesentlich überlegen, wobei die letztgenannte den Formulierungen Ha und HIa überlegen war. Die Stabilitäten von 2 Honaten bei 45 C. können auf Stabilitäten bei Zimmertemperatur von 9 Monaten extrapoliert werden.

Beispiel _4

Dieses Beispiel zeigt weitere Untersuchungen an Kälbern, um die mögliche Wirksamkeit des Präparates bei der Behandlung schwerer Fälle von Ruhr zu bestimmen, bei welchen bereits eine Entwässerung und mögliche Sekundärinfektion erfolgt war. Dabei war eine Gruppe von 50 Kälbern sehr schwer mit Ruhrpathogenen infiziert. Dann wurden die Tiere in 8 Gruppen geteilt und mit verschiedenen Kombinationen aus Antibiotika, Kontrollelektrolyten und dem erfindungsgemäßen Präparat behandelt. Die Ruhr war jedoch so schwer, daß keine der Behandlungen wirksam war, und die Gesamtsterblichkeit bei dem A/ersuch betrug etwa 80 %. Der Uersuch zeigte daher die Notwendigkeit einer Frühbehandlung der Ruhr, bevor diese zu weit fortgeschritten ist.'

509823/0981

durchschnittl.
von Tagen

2 3
5 4,2 4,

P a t e η t a η s ρ ruche

^i)- Mittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Ruhr bei Haus-(Säuge)-tieren, bestehend aus etwa 45-60 Gew. -% Glucose, etwa 15-25 Geuu.~/o Glycin, etiua 5-15 Geiu.-^ Natriumchlorid und gegebenenfalls pharmazeutisch verträglichen Mitteln, iuie Vitamine,, weitere Mineralsalze, Puffermittel, neutrale Aminosäuren, wasserlösliche Elektrolyte, Streckmittel und/oder Mischungen derselben, wobei das Mittel weniger als 3 Gew.-^ Wasser enthält.

2,- Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es wsniger als 1 Gew.-% Wasser enthält.

3.- Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 18-25 Gew.-% Glycin, 51-56 Gew.-% wasserfreie Glucose,. 7-8 Gew.-% Natriumchlorid, 0,5-1 Geiu.-$ Calciumchloriddihydrat, 0,8-1,2 Gew.-/ο Hagnesiumchloridhexahydrat, 6-7 .Gew.->o Kaliumcitrat und 9-11 Gew.-/ü Natriumbicarbonat umfaßt.

4.- Mittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 20-23 Gew.-/o Glycin, 54-57 Gew.-% wasserfreie Glucose, 10,5-12,5 Gew.-% Natriumchlorid, 8-1,0 Gew.-% Mo.nokaliumphosphat, 0,5-0,7 Gew.-/o Magnesiumsulfat und 2-2,4 .Gew.-^ .Calciumgluconat umfaßt.

5.- Mittel nach Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wasserfreie Glucose wasserfreie Dextrose ist. , ,, . ■ . .

6.- Mi.ttel nach Anspruch 1: bis 5, dadurch, gekennzeichnet, daß es etwa 19-22 Gew.-/α Glycin, 53-55 Gew. -% wasserfreie Glucose, 6,4-8,5 Gew.-% Natriumchlorid, 4-5,5 Gew.-% Kaliumchlorid, 9-11 Gew. -% Nat}'iumbicarbonat, 0,5-0,7 Gew.-% Magnesiumsulfat und 1,5-3 Gew.-% Caiciumgluconat umfaßt.

509823/0981. . ;

7,- Mittel, das in einer wässrigen Dextroselösung gelöst und in dieser Form zur Behandlung oder Prophylaxe von Ruhr bei Haustieren verwendet werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus etwa 45-52 Gew.-% Glycin, 23,4-28.2 Gew,-Natriumchlorid, 18-22,5 Ge\u.-% Monokaliumphosphat, 1,1-1,6 Gew.-/b Magnesiumsulfat und 4,5-5,3 Gew.-% Calciumgluconat besteht und weniger als 3 Gew.-^ Wasser enthält.

8,- Mittel, das in einer wässrigen Dextroselösung gelöst und in dieser Form zur Behandlung oder Prophylaxe von Ruhr bei Haustieren verwendet werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen aus etwa 41-48 Geu/.-)£ Glycin, 12,2-18,6 Gew.-/6 Natriumchlorid, 8,7-12,1 Gew. -% Kaliumchlorid, 19,7-24,2 Gew.->S Natriumbicarbonat, 1,1-1,6 Gew.-/£ Magnesiumsulfat und 3,3-6,6 Gew. -% Calciumgluconat besteht und weniger als 3 Gew.-/u Wasser enthält.

9.- Mittel nach Anspruch 1 bis 6 in Form einer wässrigen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 30-50 g der Mischung nach Anspruch 1 bis 6 pro 1 Wasser enthält und eine Osmolalität von etwa 280-600 Milliosmol pro kg Wasser hat.

10.- Verfahren zur Herstellung der wässrigen Lösung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man a) entsprechende Mengen des Mittels nach Anspruch 1 bis 6 in 1 1 Wasser auflöst oder b) entsprechende Mengen der Mischungen gemäß Anspruch 7 oder 8 in T 1 Wasser auflöst, das eine entsprechende Menge gelöster Dexcrose enthält.

Der Patentanwalt:

,50982 3/098 1