DE3445737A1 - Antibakterielle arzneimittelzusammensetzung - Google Patents

Antibakterielle arzneimittelzusammensetzung

Info

Publication number
DE3445737A1
DE3445737A1 DE19843445737 DE3445737A DE3445737A1 DE 3445737 A1 DE3445737 A1 DE 3445737A1 DE 19843445737 DE19843445737 DE 19843445737 DE 3445737 A DE3445737 A DE 3445737A DE 3445737 A1 DE3445737 A1 DE 3445737A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
carboxylic acid
composition according
aminoglycoside
acetate
acid salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19843445737
Other languages
English (en)
Inventor
Phillipe Monaco Archimbault
Frédéric Michel Carros Ascher
Jacques Alexandre St. Martin du Var Cuvelier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Virbac SA
Original Assignee
CRB Virbac SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CRB Virbac SA filed Critical CRB Virbac SA
Publication of DE3445737A1 publication Critical patent/DE3445737A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

- 3 Beschreibung
Die Aminoglykoside sind als Antibiotika bekannt. Sie werden durch Fermentation ausgehend von Bakterienstämmen der Gattung Streptomyces (Framycetin, Kanamycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin und Tobramycin) und der Gattung Micromonospora (Gentamicin und Sisomicin) erhalten.
Die Aminoglykoside sind polykationische Verbindungen, die
im Handel in Form von Sulfaten oder von Verbindungen des 2-Deoxystreptamins, das an die cyclischen Aminozucker durch glykosidische Bindungen gebunden ist, erhältich Ί5 sind.
Die Aminoglykoside zeigen alle ein ähnliches Spektrum antimikrobieller Aktivität. Sie wirken durch Eingreifen in die Proteinsynthese der Bakterien, indem sie irreversibel auf der Fraktion 3 0 S der Ribosomen fixiert werden.
Die Aminoglykoside sind am aktivsten gegenüber gramnegativen Bakterien, wie Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Seratia, Shigella. Weiterhin ist das Gentamicin sehr aktiv gegenüber gewissen grampositiven Bakterien wie Staphylococcus Aureus.
Die Pharmakokinetik der Aminoglykoside ist sehr einheitlich. Sie werden nicht, oder fast nicht durch den Gastrointestinaltrakt resorbiert, aber andererseits sehr gut im Organismus nach parenteraler Verabreichung verteilt.
Überraschend wurde jetzt gefunden, daß die gastrointestina-Ie Resorption der Aminoglykoside durch Gegenwart von Carbonsäuresalzen bzw. Assoziation mit diesen begünstigt werden kann.
Die überraschende Möglichkeit, die biologische Verfügbarkeit der Aminoglykoside nach oraler Verabreichung an Säugetiere zu modifizieren, erweist sich als von großem Interesse für die Behandlung bestimmter infektiöser Erkrankungen.
Insbesondere in der Veterinärmedizin werden zahlreiche junge Tiere wie Kälber von Colibakterien befallen. Die Colibakterien sind für das diarrhöeische Syndrom mit Dehydratation (colibakterielle Enterotoxie) und die colibakterielle Blutvergiftung verantwortlich.
Die enterotoxische Form ist auf der mikrobiologischen Ebene durch eine Vermehrung der Colibakterien im Dünndarm -I5 und auf klinischer Ebene durch Diarrhöe und rasche Dehydratation gekennzeichnet.
Die Blutvergiftung erfolgt durch Eindringen der Colibakterien in den extraintestinalen Bereich und ihre Vermehrung im Blut und verschiedenen Organen.
Es ist offensichtlich, daß eine wesentliche Erhöhung der gastrointestinalen Resorption der Aminoglykoside die Möglichkeit schafft, durch orale Verabreichung gleichzeitig die beiden Typen des Syndroms wirksam zu bekämpfen.
Die ausgeführten Experimente (vergl» Beispiele 5 und 6) zeigen eine sehr ausgeprägte Erhöhung der Konzentration der Aminoglykoside im Blut, wenn sie oral zusammen mit einem Carbonsäuresalz verabreicht worden sind.
Diese erhöhten Gehalte entsprechen den Werten der minimalen Hemmkonzentration (C.M.I.) für die Mehrzahl der gramnegativen Erreger. Insbesondere liegen die gemessenen Konzentrationen in der Größenordnung von 1 ug/ml und entsprechen dem vierfachen der minimalen Hemmkonzentration
(C.M.I.) für Colibakterien (0,25 ug/ml im Mittel für E^ CoIi).
Diese Blutwerte sind 50 bis 100 mal höher als diejenigen, die im allgemeinen gemessen und in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben wurden, wenn die Aminoglykoside alleine auf oralem Wege verabreicht wurden.
Die vorliegende Erfindung läßt sich daher auf alle Antibiotika der Gruppe der Aminoglykoside anwenden und insbesondere auf Pramycetin, Kanamycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Tobramycin, Gentamicin, Sisomicin und deren Salze.
Erfindungsgemäß entsprechen die Carbonsäuresalze der allgemeinen Formel (R-COO) X in der X ein Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und R einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest bedeutet, der 1 bis 5 Kohlenstoff atome enthält, und η der Wertigkeit des Metalles entspricht.
Geeignete Carbonsäuresalze sind u.a. Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumacetat, Natriumpropionat, Lithiumacetat, Calciumpropionat usw.
25
Erfindungsgemäß wird aus dem Aminoglykosid und dem Carbonsäuresalz eine Zusammensetzung hergestellt, die eine bequeme Verabreichung bei Tieren und Menschen gestattet.
Die Zusammensetzung kann in Form eines homgenen, löslichen oder unlöslichen Pulvers, einer Tablette, einer Kapsel, in halbflüssiger Form als Salbe oder Gel, anwendbar mittels eines Dosiersystems (Pistole, Injektionsspritze) oder als Lösung vorliegen.
Alle diese Arzneimittelformen können in Abhängigkeit von dem zu erzielenden therapeutischen Zweck und der zu verabreichenden Dosis gewählt und verändert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Zusammensetzungen zur oralen Anwendung, die die oben beschriebenen pharmakokinetischen Charakteristika besitzen.
Die in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen -\q enthaltene Menge an Aminoglykosid hängt von der mittleren üblichen Posologie, dem Behandlungsrhythmus und der zu behandelnden Spezies (Tiere oder Mensch) ab.
Das Gewichtsverhältnis von Carbonsäuresalz und Aminoglyko- -J5 sid kann 10:1 bis 50:1, vorzugsweise etwa 20:1 betragen.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in der Veterinärmedizin auch an nicht wiederkäuende Säugetiere verabreicht werden.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert, die sich auf an Tieren durchgeführte pharmakokinetische Versuche und auf therapeutische Zusammensetzungen beziehen.
Es wird darauf hingewiesen, daß die folgenden Beispiele der Erläuterung der Erfindung dienen, aber in keiner Weise eine Begrenzung derselben bedeuten»
Beispiele für Zusammensetzungen Beispiel 1
Man vereinigte die folgenden Bestandteile zu einem wasserlöslichen Pulver:
200 mg Gentamicin (in Form des Sulfats) 4 g Calciumacetat 1,5 g Dextrose
Diese Formulierung kann in Form von Einheitsbeuteln angeboten werden.
Beispiel 2
Lösliches Pulver
4 g Neomycin (in Form des Sulfats) 55 g Natriumacetat
5 g Zitronensäure 35 g Dextrose
Diese Mischung kann in einer Flasche zu 100 g vertrieben
und im Trinkwasser der Tiere verdünnt werden. 20
Beispiel 3
Tablette
0,1 g Gentamicin (in Form des Sulfats) 2 g Calciumacetat 0,1 g Magnesiumstearat 0,2 g Talcum
1 g Carboxymethylamidon 0,1 g Polyvinylpyrrolidon Die Tablette kann gemäß der Technik der Feuchtgranulierung hergestellt werden und in die Form von in Hälften teilbaren Zäpfchen mit einem mittleren Gewicht von 3,8 g gepreßt werden.
Beispiel 4
Gel zur oralen Verabreichung
1 g Kanamycinsulfat
5 g Calciumacetat
0f5 g Hydroxypropylzellulose
0,5 g Polyvinylpyrrolidon
3 g Wasser
Das erhaltene Gel wird in Dosierspritzen aus Kunststoff zu 10 g pro Spritze abgefüllt. Die Verabreichung erfolgt direkt in das Maul des Tieres.
Pharmakokinetische Versuche Beispiel 5
Man wählte sechs 15 Tage alte Kälber der Rasse Montbeliard aus, an die morgens und abends an zwei aufeinander
folgenden Tagen ein Beutel der in Beispiel 1 beschriebenen Formulierung verabreicht wurde.
Um den Übertritt der Aminoglykoside ins Blut nachzuweisen (in diesem Fall genauer: des Gentamicins), wurden nach der letzten Verabreichung Blutentnahmen vorgenommen (neun Entnahmen, durchgeführt an der Halsader).
Die Analysen des Gehaltes an Gentamicin im Blut wurden mikrobiologisch mittels der Methode der Diffusion auf Gelose durchgeführt und als empfindlicher Erreger wurde Bacillus Subtilis ATCC 6633 sporoliert verwendet.
Die in der Tabelle I gezeigten Ergebnisse der Analysen sind in ug Gentamicin je ml Blut angegeben.
— Q _
Tabelle I
Kalb Nr. 1 Zeit/h
6 .Mittelwert
1 h ' 0,260' 0,235 ' 0,300 ' 0,410 ' 0, 330 ' 0,280 '
t I		 0 ,302
2 h , 0,450 ! 0,480 i 0,390 ! 0,505 , 0, 420 ! 0,510 !
I I		 0 ,459
3 h ' 0,700 ', 0,850 i
1		 0,720 !
f		 0,810 ! 0, 790 I I
, 0,810 ,
I <		 0 ,780
4 h 0,910 1,05 1,10 !
I		 1,20 \ o, 990 ! 1,00 ! 1 ,041
5 h 1,20
I		 1,10 j 1,25 ' 1,30 1, 35 1 1,00
I
I		 1 1 ,200
7 h I
• 1,10		 I
■ 1,25		 I
• 1,00
I		 1,35 45 I
. 1,50
f		 • 1 ,275
10 h , 0,910 , 0,900 B
, 0,895		 , 0,950 800 , 0,820
t		 . 0 ,879
12 h . 0,750 , 0,690 . 0,720 , 0,650 ! o, 610 , 0,710
f		 '. 0 ,688
24 h , 0,255 • 0,295 • 0,300 . 0,215 ! o, 205 • 0,280 . 0 ,258
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die Blutgehalte an Gentamicin 24 h nach der letzten Verabreichung noch auf dem Niveau der mittleren Hemmkonzentratxon (C.M.I.) für Colibakterien lagen.
Außerdem waren die Werte während der zwei Behandlungstage oberhalb von
34A5737
10
Beispiel 6
Man führte ein Experiment unter denselben Bedingungen, wie für Beispiel 5 beschrieben, aus, wobei jedoch eine Formulierung der folgenden Zusammensetzung verabreicht wurde:
200 mg Gentamicin (in Form des Sulfats)
4,5 g Dextrose
Die gemessenen Konzentrationen an Gentamicin im Blut sind in der folgenden Tabelle II in ug/ml wiedergegeben:
Tabelle II
15 Kalb Nr. 1 Zeit/h
Mittelwert
20
30
1 h
I
I 		1 0,190 0 0 0,150 ' 0,050 ' 0,090 ' Ό,080
I « I '
2 h ! 0,110 0,095 0,095 I I I
0,105 , ■ 0 , 0 0,067
II··
3 h ! 0 0,050 r
ο 		I I t
, 0 , 0,095 . 0,105 . 0,041
| ? 1 <
4 h 0,058 0,075 , 0,092 I « ·
, 0 ,O1 0,055 ι 0,046
I 1 I
5 h 0 0 0,085 g · «
0,090 , 0,075 , 0 , 0,041
I I ... I
7 h 0 0,055 0 g J « β
ι 0 » 0,080 s 0 » 0,0225
. t . . .
10 h 0 0 I
0		 ι . ι Ii
,0 ι 0 ι 0.0
• · I
12 h 0 0 0 I I I I
0 «0 0 · 0
I · t
24 h 0 0 0 I I I
0 ι 0 ι 0 » 0
1 X t
35
§44573?
Der angegebene Wert "O" entspricht der Nachweisgrenze der Methode, d.h. einer Menge Gentamicin unterhalb von 0,05 ug/ml.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die orale Verabreichung von Gentamicin allein Konzentrationen im Blut von Null oder nahezu Null zur Folge hat und in keinem Fall die minimale Hemmkonzentration für die zu bekämpfenden pathogenen Erreger erreicht wird.
10

Claims (7)

Antibakterielle Arzneimittelzusammensetzung Patentansprüche
1. Antibakterielle Arzneimittelzusammensetzung zur oralen Verabreichung an Menschen und Säugetiere, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Aminoglykosid und ein Carbonsäuresalz der Formel (R-COO) X enthält, in der R ein linearer oder verzweigter aliphatischer Rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X ein Alkali- oder Erdalkalimetallion der Wertigkeit η ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminoglykosid u.a. Gentamicin, Sisomicin, Framycetin, Kanamycin, Neomycin, Paromomycin, Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Tobramycin oder ein Salz derselben ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonsäuresalz Calciumacetat, Natriumacetat, Kaliumacetat, Magnesiumacetat, Lithiumacetat, Calciumproprionat oder Natriumpropionat ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminoglykosid Gentamicin und das Carbonsäuresalz Calciumacetat ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Aminoglykosid Neomycin und das Carbonsäuresalz Calciumacetat ist.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Carbonsäuresalz zu Aminoglykosid 10:1 bis 50:1 ist.
7. Verwendung der Arzneimittelzusammensetzung nach den Ansprüchen 1 bis 6 zur gleichzeitigen Bekämpfung von Infektionen des Gastrointestinaltraktes und des Blutes, die von Erregern hervorgerufen sind, welche gegen Aminoglykoside empfindlich sind.
DE19843445737 1983-12-29 1984-12-14 Antibakterielle arzneimittelzusammensetzung Withdrawn DE3445737A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8321155A FR2557453B1 (fr) 1983-12-29 1983-12-29 Nouvelle propriete pharmacocinetique des aminoglucosides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3445737A1 true DE3445737A1 (de) 1985-07-11

Family

ID=9295792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19843445737 Withdrawn DE3445737A1 (de) 1983-12-29 1984-12-14 Antibakterielle arzneimittelzusammensetzung

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS6169723A (de)
DE (1) DE3445737A1 (de)
FR (1) FR2557453B1 (de)
NL (1) NL8403948A (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1559840A (en) * 1975-12-01 1980-01-30 Gist Brocades Nv Antifungal compositions
JPS5569515A (en) * 1978-11-17 1980-05-26 Meiji Seika Kaisha Ltd Pharmaceutical composition
NZ196348A (en) * 1980-03-07 1984-08-24 Interx Research Corp Enhancement of absorption rate of orally administered antibiotics
GB2103085B (en) * 1981-01-21 1984-03-21 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Antimicrobial compositions containing primycin and doxycycline and/or sisomycin or a derivative thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FR2557453A1 (fr) 1985-07-05
NL8403948A (nl) 1985-07-16
JPS6169723A (ja) 1986-04-10
FR2557453B1 (fr) 1988-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2455281C3 (de) Trockenes, stabiles, pulverförmiges Mittel zur Behandlung von Ruhr und Dehydratisierung sowie Tetanie bei Haustieren (Säugetieren)
DE3500179C2 (de)
DE2130113C3 (de) Gentamicin B, Gentamicin B1 und Gentamicin X, Verfahren zu deren Gewinnung und diese Gentamicine enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2437144A1 (de) Aminoglykosid-antibiotika enthaltende arzneimittel
EP0655249B1 (de) Moenomycin als Arzneimittel zur Behandlung von Magengeschwüren
DE3445737A1 (de) Antibakterielle arzneimittelzusammensetzung
DE3248328A1 (de) Schwerloesliche salze von aminoglykosiden sowie diese enthaltende formulierungen mit verzoegerter wirkstoff-freigabe
DE1445446A1 (de) Benzylpenicillin-Derivat und Verfahren zur Herstellung
DE2521922A1 (de) Pharmazeutisches mittel
DE2312134C2 (de) Anthelmintikum
DE3104282C2 (de)
DE2461570C3 (de) Arzneimittel für die Behandlung bakterieller Infektionen der Augen und/oder der Ohren und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2448564C3 (de) Verwendung von heterocyclischen Carbonsäuren
DE2001731B2 (de) Erythromycinasparaginat, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2417993A1 (de) Megluminkomplexe antimykotischer polyenantibiotika, der makrolide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel auf der basis dieser stoffe
EP0152860B1 (de) Verwendung von Cephemverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Modulation des Immunsystems
DE1900697A1 (de) Antibiotische Arzneimittel und Verfahren zum Herstellen von Antikoerpern
DE2650608A1 (de) Arzneipraeparat zur behandlung von mastitis bei milchvieh
DE2508443C2 (de) Pharmazeutisches Mischpräparat mit antibiotischer Wirkung
DE60201022T2 (de) Antibiotische pharmazeutische formulierung mit lysergol zur verstärkung der wirksamkeit und behandlungsmethode
DE2529538A1 (de) Neues erythromycinsalz, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
DE2711223A1 (de) Thienamycinsulfoxid und thienamycinsulfon
DE1941036C (de) Tetracyclinlaktat
DE1543831C (de) Verfahren zur Herstellung von Erythromy cinglutamat
DE2040143A1 (de) Neues unloesliches Kanamycinsalz

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: VIRBAC S.A., CARROS, FR

8141 Disposal/no request for examination