NL8403948A - Antibacteriele geneesmiddelsamenstelling. - Google Patents

Description

1 > i VO 6704 •Antihacteriële geneesmiddelsamenstelling.

De aminoglycosiden zijn als antibiotica bekend. Ze worden door fermentatie uitgaande van bacteriestammen van de soort Streptomyces (Framycetine, Kanamycine, Neomycine, Paromomycine, Streptomycine en Tobranycine) en de soort Micromonospora (Gentamicine 5 en Sisomicine) verkregen.

De aminoglycosiden zijn polykationische verbindingen, die in de handel in de vorm van sulfaten of van verbindingen van 2-deoxystrep--tamine, dat door glycosidische bindingen aan de cyclische aminosuiker is gebonden, verkrijgbaar zijn.

10 De aminoglycosiden tonen alle een soortgelijk spectrum van antimicrobiële activiteit. Ze werken door ingrijpen in de eiwitsynthese van de bacteriën, doordat ze irreversibel op de fractie 30 S van de ribosomen gefixeerd worden.

De aminoglycosiden zijn het actiefst ten opzichte van gram-15 negatieve bacteriën zoals Escherichia, Klebsiella, Salmonella, Seratia, Shigella. Verder is het Gentamicine zeer actief ten opzichte van bepaalde grampositieve bacteriën zoals Staphylococcus Aureus.

De farmacokinetiek van de aminoglycosiden is zeer uniform.

Ze worden niet of bijna niet door het maag-darmkanaal geresorbeerd, 20 maar anderzijds zeer goed in het organisme na parenterale toediening verdeeld.

Verrassenderwijze werd nu gevonden dat de gastrointestinale resorptie van de aminoglycosiden door aanwezigheid van carbonzuurzouten resp. associatie daarmee kan worden bevorderd.

25 De verrassende mogelijkheid om de biologische beschikbaarheid van de aminoglycosiden na orale toediening aan zoogdieren te modificeren, blijkt van groot belang te zijn voor de behandeling van bepaalde infectieuze aandoeningen.

In het bijzonder in de diergeneeskunde worden vele jonge dieren 30 zoals kalveren ziek als gevolg van Colibacteriën. De Colibacteriën zijn verantwoordelijk voor het diarreesyndroom met dehydratatie (colibacte- X * riële enterotoxie) en de colibacteriële bloedvergiftiging.

De enterotoxische vorm.wordt op microbiologisch niveau gekarakteriseerd door een vermenigvuldiging van de Colibacteriën in de dunne 8403948 -2- - ' ,*·* darm en op klinisch niveau door diarree en snelle dehydratatie.

De bloedvergiftiging is het gevolg van indringen van Coli-bacteriën in het extraintestinale gebied en hun vermenigvuldiging in het bloed en verschillende organen.

5 Het is duidelijk dat een wezenlijke verhoging van de gastro- intestinale resorptie van de aminoglycosiden de mogelijkheid verschaft om door orale toediening tegelijkertijd beide typen van het syndroom werkzaam te bestrijden.

De uitgevoerde experimenten (vergelijk voorbeelden V en VI) 10 tonen een zeer uitgesproken verhoging van de concentratie van de aminoglycosiden in het bloed, wanneer ze oraal samen met een carbonzuurzout zijn toegediend.

Deze verhoogde gehaltes stemmen overeen met de waarden van de minimale remmende concentratie (C.M.I.) voor de meeste gramnegatieve • 15 veroorzakers. In het bijzonder liggen de gemeten concentraties in de orde van grootte van 1 yg/ml en komen overeen met het viervoudige, van de minimale remmende concentratie (C.M.I.) voor Colibacteriën (0,25 yg/ml gemiddeld voor 12. Coli). · -

Deze bloedspiegels zijn 50-100 keer zo hoog als die, welke in 20 het algemeen gemeten en in de wetenschappelijke literatuur beschreven werden, wanneer de aminoglycosiden alleen langs orale weg werden toegediend.

De onderhavige uitvinding kan derhalve worden toegepast op alle antibiotica van de groep der aminoglycosiden en in het bijzonder op 25 Framycetine, Kanamyeine, Neomycine, Paromonycine,Streptomycine, Dihydro-streptomycine, Tobramycine, Gentamicine, Sisomicine en zouten daarvan.

Volgens de uitvinding beantwoorden de carbonzuurzouten aan de algemene formule (R-COO)nX, waarin X een alkali- of aardalkalimetaal zoals lithium, natrium, kalium, magnesium, calcium en R een lineaire of 30 vertakte alifatische groep die 1-5 koolstofatomen bevat, voorstellen, en n beantwoordt aan de valentie van het metaal.

Geschikte carbonzuurzouten zijn onder andere natriumacetaat, kaliumacetaat, calciumacetaat, natriumpropionaat, lithiumacetaat, cal-ciumpropionaat en dergelijke.

35 Volgens de uitvinding wordt uit het aminoglycoside en het car bonzuurzout een preparaat bereid, dat een gemakkelijke toediening bij dieren en mensen toelaat.

8403948 i) 1 » -3-

Het preparaat kan de vorm hebben van een homogeen, oplosbaar of onoplosbaar poeder, een tablet, een capsule, een half-vloeibare vorm hebben zoals zalf of gel, die met behulp van een doseersysteem kan worden toegepast (pistolen, injectiespuiten), of een oplossing zijn.

5 Al deze geneesmiddelvormen kunnen afhankelijk van het te be reiken therapeutisch doel en de toe te dienen dosis gekozen en veranderd worden.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op therapeutische preparaten voor orale toepassing, welke de bovenbeschreven farmaco-10 kinetische karakteristieken bezitten.

De in de geneesmiddelpreparaten volgens de uitvinding aanwezige hoeveelheid aminoglycoside hangt af van de·gemiddelde gebruikelijke posologie, het behandelingsritme en de te behandelen soort (dieren of mens).

15 De gewichtsverhouding van carbonzuurzout en aminoglycoside kan 10:1 tot 50:1, bij voorkeur ongeveer 20:1 bedragen.

Het preparaat volgens de uitvinding kan in de diergeneeskunde ook worden toegediend aan zoogdieren die geen herkauwers zijn.

De uitvinding wordt hierna aan de hand van voorbeelden nader 20 toegelicht, welke voorbeelden aan dieren uitgevoerde farmacokinetische proeven en therapeutische preparaten betreffen.

Er wordt op gewezen dat de volgende voorbeelden ter toelichting van de uitvinding dienen, maar op geen énkele wijze een begrenzing daarvan betekenen.

25 Voorbeelden voor preparaten Voorbeeld I

Men verenigde de volgende bestanddelen tot een in water oplosbaar poeder: 200 mg gentamicine (in de vorm van het sulfaat) 30 4 g calciumacetaat 1,5 g dextrose

Deze samenstelling kan in de vorm van eenheidszakjes worden aangeboden.

Voorbeeld II

35 Oplosbaar poeder 4 g neomycine (in de vorm van het sulfaat) 55 g natriumacetaat 8403848 v -4- · 9 ______ “ 7*- 5 g citroenzuur 35 g dextrose

Dit mengsel kan in een fles met 100 g inhoud verhandeld en in het drinkwater van de dieren verdund worden.

5 Voorbeeld III

Tabletten 0,1 g gentamicine (in de vorm van het sulfaat) 2 g calciumacetaat 0,1 g magnesiumstearaat 10 0,2 g talk 1 g carboxymethylamidon 0,1 g polyvinylpyrrolidon

De tablet kan worden vervaardigd volgens de techniek van de natte granulatie en in de vorm van in twee helften deelbare zetpillen 15 met een gemiddeld gewicht van 3,8 g worden geperst.

Voorbeeld IV

Gel voor orale toediening 1 g kanamycinesulfaat 5 g calciumacetaat 20 0,5 g hydroxypropylcellulose 0,5 g polyvinylpyrrolidon 3 g water

De verkregen gel wordt in doseerspuiten van kunststof gevuld tot 10 g per spuit. De toediening geschiedt direkt in de mond van het 25 dier.

Farmacokinetische proeven ✓

Voorbeeld V

Men selecteerde zes 15 dagen oude kalveren van het ras Montbéliard, waaraan 's-morgens en 's-avonds op twee opeenvolgende dagen 30 een zakje van de in voorbeeld I beschreven samenstelling werd toegediend.

Om de overgang van de aminoglycosiden in het bloed aan te tonen (in dit geval meer concreet van het gentamicine), werd na de laatste toediening bloed afgenomen (negen keer, uitgevoerd aan de halsader).

35 De analyses' van het gentamicinegehalte in het bloed werden microbiologisch met de methode van diffusie op gelose uitgevoerd en als 8403948 -5- 1 .

gevoelige veroorzaker werd Bacillus Subtilis ATCC 6633 (gesporuleerd) toegepast.

De in tabel A getoonde resultaten van de analyses zijn aangegeven in yg gentamicine per ml bloed.

TABEL A

Kalf Nb. 1 2 3 4 5 6 gemiddeld 5 tijd (uren) 1 uur 0,260 0,235 0,300 0,410 0,330 0,280 0,302 2 uren 0,450 0,480 0,390 0,505 0,420 0,510 0,459 3 uren 0,700 0,850 0,720 0,810 0,790 0,810 0,780 4 uren 0,910 1,05 1,10 1,20 0,990 1,00 1,041 10 5 uren 1,20 1,10 1,25 1,30 1,35 1,00 1,200 7 uren 1,10 1,25 1,00 1,35 1,45 1,50 1,275 10 uren 0,910 0,900 0,895 0,950 0,800 - 0,820 0,879 12 uren 0,750 0,690 0,720 0,650 0,610 0,710 0,688 24 uren 0,255 0,295 0,300 0,215 0,205 0,280 0,258 15 Uit de tabel blijkt dat de gentamicine bloedspiegels 24 uren na de laatste toediening nog op het niveau van de gemiddelde remmende concentratie (C.M.I.) voor Colibacteriën lagen.

Bovendien waren de waarden tijdens de twee behandelingsdagen boven 1 yg/ml.

8403948 -6-

Voorbeeld VI

Men voerde een experiment uit onder dezelfde omstandigheden als beschreven zijn voor voorbeeld V, waarbij echter een preparaat met de volgende samenstelling werd toegediend: 5 200 mg gentamicine (in de vorm van het sulfaat) 4,5 g dextrose t

De gemeten concentraties aan gentamicine in het bloed zijn weergegeven in de volgende tabel B in ug/ml.

TABEL B

10 Kalf Nr. 1 2 3 4 5 6 gemiddeld tijd (uren) 1 uur 0,190 0 0 0,150 0,050 0,090 0,080 2 uren 0,110 0,095 0,095 0,105 0 0 0,067 3 uren ' 0 0,050 0 0 0,095 0,105 0,041 15 4 uren 0,058 0,075 0,092 0 0 0,055 0,046 .

5 uren 0 0 0,085 0,090 0,075 0 0,041 7 uren 0 0,055 0 0 0,080 0 0,0225 10 uren 0 0 0 0 0 0 0 12 uren 0 0 0 0 0 0 0 20 24 uren 0 0 0 0 0 0 0

De aangegeven waarde "0" stemt overeen met de aantoningsgrens van de methode, dat wil zeggen een hoeveelheid gentamicine beneden 0,05 ]iq/mg.

8403948 -7-

Uit de tabel blijkt dat de orale toediening van gentamicine alleen concentraties in het bloed van nul of nagenoeg nul tot gevolg heeft en in geen geval de minimale remmende concentratie voor de te bestrijden pathogene veroorzakers wordt bereikt.

8403948

Claims (7)

1. Antibacterieel geneesmiddelpreparaat voor orale toediening aan mensen en zoogdieren, met het kenmerk, dat het een aminoglycoside en een carbonzuurzout met de formule (R-COO) X bevat, waarin R een lineaire n of vertakte alifatische groep met 1-5 koolstofatomen en X een alkali-5 of aardalkalimetaal-ion met valentie n voorstellen.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het aminoglycoside onder andere gentamicine, sisomicine, framycetine, kanamycine, neomycine, paromomycine, streptomycine, dihydrostreptomycine, tobra-mycine of een zout daarvan is»

3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het carbon zuurzout calciumacetaat, natriumacetaat, kaliumacetaat, magnesiumace-taat, lithiumacetaat, calciumproprionaat of natriumpropionaat is.

4. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het amino glycoside gentamicine en het carbonzuurzout calciumacetaat zijn.

5. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het amino glycoside neomycine en het carbonzuurzout calciumacetaat zijn.

6. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de gewichtsverhouding van carbonzuurzout tot aminoglycoside 10:1 tot 50:1 is.

7. Gebruik van het geneesmiddelpreparaat volgens conclusies 1-6, 20 voor het tegelijkertijd bestrijden van infecties van het maag-darmkanaal en van het bloed, die opgeroepen zijn door veroorzakers, welke voor aminoglycosiden gevoelig zijn. 8403948