DE3509244A1

DE3509244A1 - Salze von erythromycin mit essigsaeurederivaten, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmakochemische mischungen

Info

Publication number: DE3509244A1
Application number: DE19853509244
Authority: DE
Inventors: Marino Mailand/Milano Gobetti
Original assignee: Edmond Pharma SRL
Current assignee: Edmond Pharma SRL
Priority date: 1984-03-14
Filing date: 1985-03-14
Publication date: 1985-09-19
Also published as: IT8420047A0; PT80095B; BE901917A; PT80095A; FR2561105B1; IT1173441B; ES8603507A1; ES541251A0; FR2561105A1; KR850006428A

Description

-A-

Salze von Erythromycin mit Essigsaurederivaten,

Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmakochemische Mischungen

Die Erfindung bezieht sich auf Salze von Erythromycin mit Essigsäurederivaten, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmakochemische Mischungen, welche diese als Wirkstoffe enthalten, die zur Verwendung als Antibiotika und Mucolytika geeignet sind.

Bekanntlich handelt es sich bei Erythromycin um ein Antibiotikum zur Bekämpfung grampositiver Bakterien, das in großem Umfang zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege eingesetzt wird, bei denen oft eine Bronchialverschleimung auftritt.

Es ist deshalb zu wünschen, ein Erythromycin zur Verfügung zu haben, das sowohl als Antibiotikum wie auch als Mucolytikum wirksam ist.

In der europäischen Patentanmeldung 82.400.433.7 werden Salze von Erythromycin mit einer bestimmten Anzahl Thiolverbindungen beschrieben, bei denen sich eine mucolytische Wirkung zusätzlich zur antibiotisehen Wirkung beob-

achten läßt. Auf jeden Pall ist die Wirkung dieser Thiolverbindung als Mucolytika nicht besonders hoch, und damit ist es recht schwierig, die wirksamen Dosen der Salze hinsichtlich ihres Verhältnisses und der Menge sowohl der Kationen wie auch der Anionen festzustellen, um beide Wirkungen, die des Antibiotikums und die eines Mucolytikums, optimal einzustellen.

Es wurde nun festgestellt, daß durch Überführung des Erythromycins bzw. dessen Propionester in ein Salz mit Hilfe einer [(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)alkyl-thio]-Essigsäure neue Salze entstehen, bei denen die wirksame Menge an Anionen wie auch Kationen völlig ausgeglichen ist, so daß sich die Bestimmung der wirksamen Dosen sowohl im Hinblick auf die anti-biotische Wirkung wie auch unter Berücksichtigung der mucolytischen Wirkung leicht vornehmen läßt.

Es wurde außerdem festgestellt, daß die auf diese Weise hergestellten Salze einen weniger unangenehmen Geschmack haben gegenüber den bekannten Mucolytika, so daß sich dieser Geschmack mit Hilfe von Äromatisierungsstoffen einfacher überdecken läßt.

Diese und andere Aufgaben der Erfindung lassen sich mit den eingangs genannten Essigsäuresalzen des Erythromycins der allgemeinen Formel I

G₂H₅

I Ii

CH,

0—

GH₃

CH.

(I]

CH,

O ^CH3

HO

GH,

HN

o¹-

— ο —

: j _NH-CO-X-S-CH₂-COO

lösen, worin X eine Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- oder Propylidengruppe darstellt und R für Wasserstoff oder eine Propionylgruppe steht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen R eine Propionylgruppe darstellt, werden als [(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)alkyl-thio]acetat von Propionylerythromycin bezeichnet, während die Verbindungen, bei denen R Wasserstoff darstellt, als Erythromycin-[(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)alkyl-thio]acetat bezeichnet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die vorstehend angegeben ist und bei welcher es sich bei X um Methylen handelt, werden besonders bevorzugt.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung liegt darin, ein Verfahren zu entwickeln, um die Erythromycinsalze von [(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)alkyl-thiojacetat der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) herzustellen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man basisches Erythromycin bzw. basisches Propionylerythromycin mit einer [(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)alkylthio!-Essigsäure der allgemeinen Formel II

.. j NH-CO-X-B-CH₂-COO

reagieren läßt, wobei X eine Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- oder Propylidengruppe darstellt, und wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und 40 ⁰C in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von höchstens 20 VoI.% Wasser abläuft.

Ein erfindungsgemäß bevorzugtes organisches Lösungsmittel ist ein Keton wie beispielsweise Aceton oder Methylisobutylketon oder deren Gemische. Besonders bevorzugt wird die Zugabe von 4 bis 5 Vol.% Wasser zu dem organischen Lösungsmittel. Außerdem wird der Einsatz eines kleinen Überschusses an basischem Erythromycin bzw. basischem Propionylerythromycin gegenüber der zur Überführung in Salz erforderlichen stöchiometrischen Menge bevorzugt.

Die gewünschten Verbindungen, nämlich Erythromycin- bzw. Propionylerythromyein-[(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)alkyl-thio]acetate, werden mit herkömmlichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch isoliert, beispielsweise einfach durch Abfiltern des gebildeten Niederschlags oder durch Bildung eines Konzentrats aus dem Gemisch und Auffangen des Niederschlags nach Filtrierung.

Die Verbindungen der allgemeinen vorstehenden Formel (I) sind wirksame Medikamentenstoffe mit anti-biotischer und mucolytischer Wirkung; sie können zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege durch erythromycinempfindliche Mikroorganismen eingesetzt werden und sind besonders bei den Erkrankungsformen von Vorteil, bei denen als Begleiterscheinung zur Infektion eine anomal starke Verschleimung auftritt.

Das Molarverhältnis zwischen dem Erythromycin bzw. Propionylerythromyein und der [^-oxo-S-tetrahydrothienyl-Carbamyl)alkyl-thio]-Essigsäure in den erfindungsgemäßen Verbindungen ist so gehalten, daß die wirksame Dosierung des Antiobiotikums genau der wirksamen Dosierung des Mucolytikums bei der zur Salzbildung herangezogenen Säure entspricht.

Die wirksamen Dosen der Bindungen der allgemeinen Formel (I) werden entsprechend den Mengen berechnet, die die antibiotische Wirkimg des im Salz vorhandenen Erythromycins erklären. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Tagesdosen zwischen 100 und 2000 mg oral, parenteral, rektal oder durch Inhalation verabreicht werden .

Somit ist eine weitere Aufgabe der Erindung darin zu sehen, daß pharmakochemisehe Mischungen geschaffen werden, die als anti-biotische und mucolytische Wirkstoffe verwendet werden können und als eigentliche Wirkstoffe die Verbindungen nach der vorstehenden allgemeinen Formel (I) entweder allein oder vermischt mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthalten, wobei sie in der Medikamentenform von Tabletten, Kompressen, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulat als Instantprodukt zur raschen Ansetzung von Lösungen oder Suspensionen zur oralen Verabreichung, sowie in der Form von Sirup, Lösungen zur Injektion oder für Aerosole, Creme, Suppositorien sowohl in der Human- wie auch in der Veterinärmedizin hergestellt werden können.

Die wirksamen Bestandteile können unvermischt in Kapseln eingeschlossen werden. Andererseits können sie auch unter Einsatz üblicher pharmazeutischer Arzneistoffträger wie beispielsweise Milchpulver oder Talkum, von Granuliermitteln wie Stärke, von Gleitmitteln wie Magnesiumstearat und Stearinsäure, von Suspendiermitteln wie Methylcellulose, und/oder Badezusätzen wie Polyoxyäthylenstearat formuliert werden; auch können Konservierungsstoffe wie beispielsweise Äthyl-p-Hydroxybenzoat und Aromastoffe verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen pharmakochemischen Mischungen werden vorzugsweise in Dosierungseinheiten zwischen 50 und 1000 mg Gehalt an einer Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (1) im Gemisch mit einem pharmazeutischen Arznei stoff träger formuliert. Diese Dosierungseinheiten können zur Zuführung der vorgenannten Tagesdosen verabreicht werden.

Nachstehend wird nun die Erfindung anhand einiger Beispiele näher beschrieben und erläutert, die allerdings keine Einschränkung derselben darstellen.

Beispiel 1

Einer Suspension von 19,75 g Propionylerythromycin in einem Gemisch aus 70 ml Methylisobutylketon und 70 ml Aceton werden 5,86 g [(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)-methyl-thio]-Essigsäure zugesetzt. Es wird 15 Minuten gerührt, worauf 6 ml Wasser zugesetzt werden. Die dabei entstehende klare Lösung wird bei 30 ⁰C unter reduziertem Druck auf ein Volumen von etwa 100 ml konzentriert. Durch Abkühlen bildet sich ein Niederschlag, der filtriert und bei reduziertem Druck bei einer Temperatur von 35 °C getrocknet wird. Auf diese Weise erhält man 18,2 g Propionylerythromycin- [(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl) methyl-thio]-acetat.

Beugungsanalyse mit Röntgenstrahlen bestätigt die Salzstruktur der Verbindung, während die volumetrische Analyse das äquimolare Verhältnis zwischen dem Propionylerythromycin und der [(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl) methyl-thio!-Essigsäure liefert.

Beispiel 2

Einer Suspension von 14,7 g Erythromycin in einem Gemisch aus 70 ml Methylisobutylketon und 50 ml Aceton werden

.../10

35092U

- .10 -

5,7 g [2-(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)äthyl-thio]-Essigsäure zugesetzt. Es wird 15 Minuten gerührt, worauf man 5 ml Wasser zusetzt. Die auf diese Weise entstehende klare Lösung wird unter reduziertem Druck bei 30 ⁰C auf ein Volumen von rund 100 ml konzentriert.

Durch Abkühlung im Wasserbad mit Eis bildet sich ein Niederschlag, der abgefiltert und unter reduziertem Druck bei 35 ⁰C getrocknet wird. Auf diese Weise erhält man 16,3 g Erythromycin-[2-(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)äthylthio]acetat.

Beispiele 3 bis 8

Unter Wiederholung der Verfahrensweise aus den Beispielen 1 und 2 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3. [(2~oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)methyl-thio]acetat von Erythromycin,

4. [2-(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)äthyl-thio]acetat von Propionylerythromycin,

5. [l-(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)äthyl-thio]acetat

von Erythromycin,

6. [l-(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)äthyl-thio]acetat von Propionylerythromycin,

7. [l-(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)propyl-thio]acetat von Erythromycin,

8. [l-(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)propyl-thio]acetat von Propionylerythromycin.

Beispiele 9 bis 13

Es werden pharmazeutische Mischungen hergestellt, welche als Wirkstoffe die Verbindungen aus den vorstehenden Beispielen

.../11

und 3 hergestellt, wobei nach den herkömmlichen und in der Pharmazie üblichen Methoden gearbeitet wird. Auf diese Weise werden die folgenden Mischungen hergestellt:

9. Tabletten, die 354 bzw. 708 mg von Propionylerythromycin-[(2-oxo-3-tetra-hydrothienyl-Carbamyl)methyl-thio Jacetat enthalten; diese werden vorteilhaft bei der Behandlung akuter Infektionen der oberen Atemwege mit anomal starker Schleimbildung bei Erwachsenen eingesetzt.

10. Granulat als Instantprodukt zur Herstellung eines flüssigen Präparats zur oralen Verabreichung in der Kinderheilkunde; dieses Granulat enthält 3,54 bzw. 14,16% Propionylerythromycin-[(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl) methyl-thio]acetat; die Verabreichung erfolgt in einem Teelöffel; dieses Präparat eignet sich zur Behandlung von akuten Infektionen der oberen Atemwege, die mit einer anomal starken Schleimbildung einhergehen.

11. Ampullen mit Lösung zur intramuskulären Injektion oder ein Aerosol mit einem Gehalt an Erythromycin-[(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)methyl-thio]acetat von 141,6 bzw. 1416,1 mg.

12. Suppositorien mit einem Gehalt an Propionylerythromycin-[(2-oxo-3-tetra-hydrothienyl-Carbamyl)methyl-thio] acetat von 177 bzw. 354 mg.

13. Kapseln, die 354 mg von Propionylerythromycin-[(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)methyl-thio]acetat enthalten.

Claims

PATENTANWALT DIPL.-PHYS. LUTZ H. PRÜFER · D-8OOO MÜNCHEN

Edmond Pharma Sri, 20037 Paderno Dugnano MILANO/Italien

Salze von Erythromycin mit Essigsäurederivaten,

Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmakochemische Mischungen

rüche

Verbindung der allgemeinen Formel:

0-

CH-

CH₃O/ (Π

CH,

CH,

0/0-

ο - R

PATENTANWALT DIPL.-PHYS. LUTZ H. PRÜFER ■ D-8000 MÜNCHEN 90 HARTHAUSER STR. 25d TEL (0 Ö9) 640

J. NH-GD-X-S-CH₂-COO

wobei X eine Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- oder Propylidengruppe darstellt, während R für Wasserstoff oder eine Propionylgruppe steht.
2. [(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-CarbamylJMethylthio)]■ acetat des Erythromycins.
3. [(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-CarbainylJMethylthio]-acetat von Propionylerythromycin.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man basisches Erythromycin bzw. Propionylerythromycin mit einer [(2-oxo-3-tetrahydrothienyl-Carbamyl)alkyl-thio!-Essigsäure der allgemeinen Formel

• j ίΐΐ)

, L.-__-..,NH-CO-X-S-CH₂-COO

reagieren läßt,

wobei X eine Methylen-, Äthylen-, Äthyliden- oder Propylidengruppe darstellt, und wobei die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 20 und 40 ⁰C in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von höchstens 20 VoI·% Wasser abläuft.
5. Pharmakochemische Mischung, die als Antiobiotikum und Mucolytikum geeignet und wirksam ist und als wirksamen Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 enthält.

-- ' ·.;-;- 35092U
6. Pharmakochemische Mischung nach Anspruch 5 in Form einer Dosierungseinheit.
7. Pharmakochemische Mischung nach Anspruch 6, bei welcher der Wirkstoff in einer Menge von 50 bis 1000 mg pro Dosierungseinheit enthalten ist.