DE3111035A1 - Aminopenicillin derivat, verfahren zu seiner herstellung und dieses als aktiven wirkstoff enthaltende therapeutische verbindungen - Google Patents

Aminopenicillin derivat, verfahren zu seiner herstellung und dieses als aktiven wirkstoff enthaltende therapeutische verbindungen

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DE3111035A1 DE19813111035 DE3111035A DE3111035A1 DE 3111035 A1 DE3111035 A1 DE 3111035A1 DE 19813111035 DE19813111035 DE 19813111035 DE 3111035 A DE3111035 A DE 3111035A DE 3111035 A1 DE3111035 A1 DE 3111035A1
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein neues Derivat der Penicillin-Klasse, das starke antibiotische Wirksamkeit besitzt, ein Verfahren zu seiner Herstellung und die therapeutischen Verbindungen, die dieses als aktive Wirksubstanz enthalten.
Die neue Verbindung gemäß der Erfindung ist Furfurylen-amino p-hydroxybenzyl-Penicillin der Formel:
GB ·" GO ·· SH ·" GB "· CB-— S
I I
CO—-H
COOB
CB.
(D
in der R = H, Na oder K ist.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) besteht im wesentlichen darin, daß man p-Hydroxy-benzyl-aminopenicillin (Amoxycillin) mit Furfural entsprechend der folgenden Gleichung umsetzt:
CH-CO-HH-CH- GB— S
I I
co—»
GBO ^
COOB
CH-JCO-SH-CH- CH—S
I I I
H . CO-M.
COOK»
Wie man dem vorstehenden Reaktionsschema entnehmen kann, ist das neue Penicillin, das der Einfachheit halber mit FU-2 bezeichnet wird, im Reaktionsgemisch in zwei isomeren Formen vorhanden, die miteinander im Gleichgewicht stehen. Wenn jedoch die Verbindung J1U-Z isoliert und getrocknet ist, reagiert sie einheitlich wie ein Produkt der Formel (I), weswegen sie im folgenden ausschließlich als das Produkt der Formel (I) betrachtet wird.
Die Reaktion, auf der das Verfahren gemäß der Erfindung beruht, ist eine bekannte Reaktion zur Herstellung von Schiff sehen Aminbasen. Jedoch hat im vorliegenden spezifischen Fall die Durchführung des Verfahren Anlaß zu beträchtlichen Schwierigkeiten gegeben, da die Kondensation zwischen dem Ammonium-Derivat und dem Aldehyde-Derivat in alkalischer Lösung erfolgt; jedoch werden Penicilline in alkalischer Lösung durch Hydrolyse verändert, was zu einer Aufspaltung des Moleküls führt.
Es wurde jedoch festgestellt, daß es einen schmalen Bereich von kritischen Bedingungen gibt, innerhalb dessen die Reaktion mit hohen Ausbeuten durchgeführt und das Produkt mit pharmazeutischer Reinheit abgetrennt werden kann.
Die Bedingungen, unter denen das erfindungsgemäße Verfahren durchgeführt wird, sind: Temperatur O bis 1O0C,
wässrige Lösung von pH 6-7»2, Reaktionszeit 15 bis 60
Minuten.
Das verwendete Ausgangsmaterial ist eine wässrige Lösung oder Suspension von Amoxicillin, die auf beliebige Weise erhalten wird und bei einer Temperatur von 0 bis 10°C gehalten wird. Die Lösung wird mit einem Na- oder Kr-Hydrat, Carbonat oder Bicarbonat auf pH 6 - 7»2 eingestellt.
Furfural wird entweder als solches oder in Form einer
wässrigen Lösung entweder in stöchxometrischem Verhältnis oder in einem "Überschuß bis zu 50% zugegeben und das Gemisch 15 - 60 Minuten lang gerührt.
Nach dieser Zeit wird die Lösung filtriert und die filtrierte Masse durch Gefriertrocknung getrocknet. Das erhaltend trockene Pulver ist das Natrium- oder Kaliumsalz der Verbindung I.
Im folgenden wird eine ins einzelne gehende Beschreibung an Hand eines Beispiels gegeben, auf das die Erfindung jedoch keineswegs beschränkt ist, um die Herstellung des erfindungsgemäßen neuen Produkts zu erleichtern.
Beispiel; 419 g Amoxycillin-Trihydrat werden in 2 1 kaltem Wasser gelöst, die Lösung auf 2 bis 3° C abgekühlt und 96 g Furfural sowie 84 g Natrium-Bicarbonat unter Rühren zugesetzt.
Es wird 20 Minuten weitergerührt, die Mischung dann durch einen Sterilisationsfilter filtriert und das abgetrennte Produkt gefriergetrocknet.
Das hergestellte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 110 bis 112° C (Zers.), und ein Molekulargewicht von 443. Die Elementaranalyse ergab die folgende empirische Formel:
Das Produkt ergibt die charakteristischen Reaktionen des (2-Lactam-Ringes des Penicillin und auch die charakteristischen Reaktionen der Furfural-Gruppe.
Es stellte sich heraus, daß die neue Verbindung (I) gemäß der Erfindung eine größere Stabilität und größere antibakterielle Wirksamkeit als die bekannten Penicilline, insbesondere als Amoxycillin, besitzt.
Die Ergebnisse einiger signifikanter Versuche werden im folgenden angegeben, um den praktischen Wert der erfindungsgemäßen Verbindung gegenüber bekannten analogen Verbindungen zu zeigen.
— 7 —
1. Stabilität.
Die Zeit- und Temperaturstabilität der Verbindung EU-2 wurde bis zu 90 Tagen und bis zu 60° G bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 wiedergegeben:
Tabelle 1
umgeDungs-
temperatur		 400C 500C 600C
Anfangswert 100% 90% 90% 90%
nach 30 Tagen 89% 88,4-% 80,1% 79,7%
nach 60 Tagen 88,6% 88% 80% 78%
nach 90 Tagen 88,1% 88,1% 79,6% 78%
Zusätzlich stellte sich die Verbindung bei ihrer Aufbe-Währung in einer feuchtigkeitsgesättigten Umgebung als vollständig unhygroskopisch heraus, wobei der Feuchtigkeitsgehalt konstant bei 40% blieb.
Die angegebenen Werte zeigen, daß die Verbindung beträchtlich stabiler als bekannte Penicilline ist.
2. Gehalte im Plasma.
A - intravenöse Injektion.
Ss wurde drei Hunde mit einem durchschnittlichen Gewicht von 8 bis 9 kg verwendet. Der Test wurde als Vergleich zwischen 3?U-2 und Amoxicillin durchgeführt, indem man Lösungen der Verbindungen kontinuierlich in einer Rate von 5ml/h über eine gesamte Zeit von 3h intravenös injizierte. Insgesamt wurden 60,6 mg Amoxycillin und 70 mg FU-2, d. h. aquimolare Mengen der beiden Verbindungen injiziert.
Die Titration der Antibiotika wurde nach dem bakteriologischen,Scheibendiffusionsverfahren durchgeführt, wobei man die Methode anwandte, bei der das Bakterium
Sarcina lutea als Testbakterium verwendet wurde. Tabelle 2 unten gibt die mit den drei Hunden erhaltenen Durchschnittswerte an.
Tabelle 2 1 i η Glas F U - 2
A m ο χ y c i 1 Konz. Nr. Zeit Konz.
Glas Zeit mcg/ml 1 mcg/ml
Nr. 4,3 2 30 min 6,3
1 30 min 5,3 3 1 h 5 7,8
2 1 Std 8,1 4 2 h 5 7,8
3 2 Std 9,6 5 2 h 30 9,0
4 2 h 32 5,8 6 3 h 2 6,7
5 3 h 5 7 3 h 5 6,0
6 4,8 8 3 h 11 6,3
7 3 h 10 4,8 9 3 h 20 5,8
8 3 h 20 3,9 10 3 h 30 4,6
9 3 h 30 3,2 11 3 h 45 4,1
10 3 h 45 2,9 12 4 h 3,5
11 4 h 3,0 13 . 4 h 15 3,0
12 4 h 15 2,0 14 4 h 30 3,2
13 4 h 30 1,8 ' 15 5 h 2,7
14 5 h 1,3 16 5 h 20 2,7
15 5 h 14 1,2 17 5 h 40 3,0
16 5 h 20 0,7 18 6 h 2,7
17 5 h 40 0,78 . 19 6 h 30 2,2 ·
18 6 h 0,64 *7 h 3,7
19 6 h 30
a a * ft *
ft ««A 4
* * »A Aft «M
Es wurden auch Messungen der maximalen Konzentration, die unmittelbar nach dem intravenösen Injizieren von 1o mg Ampicillin und von äquivalenten Dosen von Amoxycillin und 3?U-2 bei Ratten erreicht wurden; gleichzeitig wurde die durchschnittliche Verweilzeit der drei physiologisch wirksamen Verbindungen nach dieser Injektion gemessen.
Die erhaltenen Werte werden in Tabelle 3 wiedergegeben.
Tabelle 3
Konzentration Ampi. Amoxy. ΈΉ-2 zum Zeitpunkt 193 mcg/ml 181 mcg/ml 273 mcg/ml Null
durchs chni111iehe
Lebenszeit
T 1 45 Minuten 60 Minuten 155 Minuten
B - Orale Gabe.
Die Tests wurden an weiblichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g durchgeführt, in dem äquimolare Dosen von Ampicillin, Amoxycillin und FU-2 entsprechend 50 mg/kg Ampicillin verabreicht wurden. Die Antibiotika wurden in eine wässrigen Lösung, die einen pH von etwa 8 besaß, gegeben.
Die antibiotischen Gehalte des Bluts zu den verschiedenen Zeiten wurden nach dem bakterioligisehen Scheibentrennverfahren bestimmt, wobei das Bakterium Sarcina lutea verwendet wurde. Die in Versuchen an zwanzig Ratten erhaltenen Durchschnittswerte sind in Tabelle 4· unten angegeben.
- 10 -
Tabelle 4 Ampi. Amoxy. FU-2
Max. Konz. 4,5 mcg/ml 8,3 mcg/ml 12,8 mcg/ml
Zeit zur Erreichung
der max. Konz. 45 min 45 min 70 min
3· Verteilung in den Organen.
Für diese Bestimmung wurden männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 80 bis 100 .g verwendet. Die Antibiotika wurden den Ratten oral in einer wässrigen Lösung von pH 7,4 und in einer Menge entsprechend 40 mg/kg Amoxycillin verabreicht.
60 Minuten nach der Gabe wurden die Organe entnommen und die Gewebe homogenisiert. Der Gehalt an Antibiotika wurde nach demselben bakteriologischen Verfahren, das bereits in den vorstehenden Tests verwendet wurde, bestimmt. Die erhaltenen Durchschnittswerte, ausgedrückt in meg (Mikrogramm) Antibiotikum pro Gramm Gewebe, sind in Tabelle 5 unten angegeben.
Tabelle 5
Amoxy. FU-2
Lunge Leber Niere Pl asraa
Aus diesen pharmakologischen Werten läßt sich deutlich ersehen, daß die mit der neuen Verbindung FU-2 gemäß der Erfindung erreichten Konzentrationen im Plasma höher und langer anhaltend sind als bei Ampicillin und Amoxycillin.
5,1 12,6
14,6 14,2
12,2 21,7
14,5 16,9
- 11 -
Es wurde festgestellt, daß die Verbindung FU-2 für die Lunge und Mere viel spezifischer als Amoxicillin ist, während sie ungefähr die gleiche Aktivität in der Leber besitzt.
4. Bereich des Spektrums.
Die minimale Hemmkonzentration der neuen Verbindung gegenüber einer Anzahl von Mikroorganismen wurde im Vergleich mit Ampicillin und Amoxicillin bestimmt. Die Werte werden in Tabelle 6 zusammengestellt.
Tabelle 6
Mikroorganismus
Amoxycillin Ampicillin J7U-2 mcg/ml mcg/ml mcg/ral
Staphylococcus epi- <Q ,25 ^0,25 <0,25
dermidis (349)
Staphilococcus aure- ■Ί 0 ,25 <O,25 ^0,25
us (209) 4 4 4
Escherichia coli (100) >128 ^128 ^128
Enterobacter sp (62) ■<· 2 ^ 2 ^. 2
Proteus (327) ^128 ^128 5-129
Escherichia coli (233) ^128 ^•128 7128
Salmonella (18)
Staphylococcus aure- 0 ,125 0,125 0,125
us (2)
Diese orientierende Überprüfung zeigt, daß das neue Antibiotikum FÜ-2 gegen alle Mikroorganismen wirksam ist, die im allgemeinen von Penicillinen angegriffen werden.
- 12
5- Toxizität.
Die neue Verbindung ist praktisch untoxisch, wie aus den folgenden DL,-Q-Werten zu entnehmen ist:
DLcq bei der Maus bei oraler Gabe . 12,5 g/kg DLcq bei der Maus bei intraperitonealer Gabe 5»1 g/kg DLcq bei der Ratte bei intraperitonealer Gabe 2,8 g/kg
6. Blutkonzentrationen beim Menschen.
Die Ergebnisse einer Reihe von Kreuz-Tests an drei weiblichen Patienten, denen ΪΊΓ-2 und Amoxicillin mit einem Tag Unterschied gegeben wurde, werden im folgenden zusammengestellt.
Insgesamt wurden die Werte für folgende Patienten analysiert:
- 3 Patienten mit vollständigen ΙΊΓ-2-und Amoxycillin-Wert·
- 3 Patienten mit vollständigen FU-2-Werten und
Teilwerten für Amoxycillin
- 3 Patienten lediglich mit MJ-2-Werten.
Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 4-9 Jahre (18 bis 67), das Durchschnittsgewicht 57 kg (41 bis 86 kg). . .
Kapseln, die 500 mg Antibiotikum enthielten, wurden verabreicht, wobei in jedem Fall die erhaltenen Werte bei 20mg/kg standardisiert wurden.
Blutproben wurden zu den angegebenen Zeitpunkten nach Gabe des Wirkstoffs entnommen und bei etwa 5° C bis zur Analyse konserviert.
Die Analyse wurde nach einem mikrobiologischen Verfahren durchgeführt. Hierbei bewertete man die Hemmung, die von Platten, welche mit dem Plasma von Sarcina lutea auf Agar imprägniert waren, nach 18stündiger Inkubation bei 37° C verursacht wurde.
-13-
Die festgestellten Blutwerte, ausgedrückt in mcg/ml,
werden in Tabelle 7 zusammengestellt.
Tabelle 7
Zeit (h) nach Ingestion des Produkts
Anzahl Produkt 0,5 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0
Amoxy. 1,9 0,2 11,9 16,4 11,9 4,8 0,4 0,3
^ FU-2 0,5 3,3 13,9 19,4 17,4 13,3 3,3 0,8
. 5 Amoxy. 17,2 1,4 10,3 29,5 1.5,4 9,5 2,3 0,5
FU-2 8,2 22,3 24,6 22,5 8,2 3,8 1,3 0,7
6 Amoxy. 0 0,7 15,4 19,2 17,3 8,1 1,7 0,7
FU-2 5,4 22,8 39,4 44,2 28,3 31,7 1,8 0,7
4 Amoxy. 0,2 0,1 11,9 11,9 14,5 10,8
FU-2 4,3 4,3 18,9 18,9 17,2 10,0 2,2 0,7
Amoxy. 1,8 2,3 16,5 16,5
5 FU-2 9,6 9,6 22,5 22,5 16,5 7,8 2,3 1,7
6 Amoxy. 0,2 0,03 10,7 10,7 7,9 . 7,1
FU-2 3,1 3,1 14,3 14,3 14,3 9,9 0,6 0,2
Wie festzustellen ist, bestätigten die Tests am Menschen,
was bereits bei den pharmakologisehen Tests festgestellt
wurde (wie angegeben, stellen die gegebenen Werte nur einen Anteil, stellvertretend für eine große Anzahl, der durchgeführten Tests dar), d. h. das neue Antibiotikum erreicht größere Konzentrationen im Blut und hat eine längere Wirkung als die besten bekannten Penicilline, insbesondere
als Amoxycillin.
- 14 -
, Pharmakokinetische Werte beim Menschen. 20mg/kg Amoxycillin"und die äquivalente (äquimoleculare) Menge FlT-2 wurden oral sieben weiblichen Patienten gegeben. Tabelle 8 unten gibt einige Werte wieder, die aus der Bestimmung der Kurve der Konzentration im Plasma gegen die Zeit nach Verabreichung entnommen wurden.(Die Standardabweichung wird in Klammern angegeben).
Tabelle 8
Parameter FU-2 Amoxy.
1) Konz. max. mg/ml 28,0 (14,3) 17,8 (5,5)
2) Max. Zeit in h 2,1 (0,4) 2,1 (0,5)
3) Fläche mg.h/ml 80,2 67,5
Parameter (1) gibt die im Blut erreichte höchste Konzentration des Antibiotikums wieder, und Parameter (2) gibt die Zeit an, die nach der Gabe notwendig ist, um die Höchstkonzentration zu erreichen.
Wie man feststellt, ist der Wert für die Zeit bei beiden Antibiotika gleich; jedoch ist die erreichte FU-2-Κοη-zentration innerhalb des ZeitIntervalls beträchtlich höher. Die Fläche unter der Kurve ist ein Wert, der der Menge des vom Organismus absorbierten Produkts proportional ist. Auch in diesem Fall zeigt der betrachtete Parameter deutlich die Überlegenheit der neuen Verbindung FTJ-2. Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß das neue Penicillin gemäß der Erfindung ein Antibiotikum mit breitem Spektrum ist, das selbst in feuchter Umgebung und bei erhöhter Temperatur lange Zeit stabil ist, aktiver ist und eine längerdauernde Wirkung als Ampicillin und Amoxicillin aufweist, in höherem Maße erreichbar und insbesondere für die Lunge und Niere spezifischer ist als die letztgenannten Verbindungen. Zusätzlich ist das neue Antibiotikum praktisch nicht toxisch.
- 15 -
- 15 -
Das erfindungsgemäße Produkt kann oral, parenteral, intravenös oder rectal in geeigneten Trägern, die normalerweise in der pharmazeutischen Technologie verwendet werden, verdünnt gegeben werden.
Als Beispiel wird im folgenden eine Formulierung für orale Gabe in Form von Kapseln gegeben.
Jede Kapsel enthält:
- MJ-2 500 mg
- Lactos 80 mg
- Mg-Stearate 10 mg
Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt durchgeführte pharmakologische und klinische Untersuchungen zeigten, daß die Verbindung FU-2 besonders wertvoll bei der Behandlung von Infektionen des oralen Bereiches (Angina, Ehinopharyngitis, Sinusitis, Adenoiditis), bei Infektionen des Bronchien-Lungen-Traktes (akute und chronische Bronchitis, Broncho-Pneumonie, Lungenentzündung, Pleuritis), bei Infektionen des Harntraktes (Cystitis, Nephritis, akuter und chronischer Pyelonephritis, Prostatitis), bei Infektionen,die in der gynäkologischen Chirurgie auftreten, bei Infektionen des Verdauungs-, Leber-, Gallentraktes und bei HautInfektionen.
In allen Fallen wurden gute Ergebnisse erzielt, wenn eine Kapsel von 500 mg zweimal am Tag bei leichten Infektionen und zwei Kapseln zweimal täglich bei akuten Infektionen verabreicht wurden.

Claims (3)

DIPL-ING. GERHARD GUSTORF PATENTANWALT BERNBECKWEG TEL 0871/2 5719 8300 LANDSHUT* 20.03.81 P 1 Juan Boris Aldo SCALESCIANI Buenos Aires (Argentinien) Oalle Y.B. Alberdi Aminopenicillin Derivat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses als aktiven Wirkstoff enthaltende therapeutische Verbindungen Patentansprüche
1. Furfurylen-amino-p-hydroxybenzyl-penicillin der Formel I
CH-CO-HH-CH- CH—3 K
<H-< J cooi,
CH.
CH.
in der E = H, Na oder K und seine isomere Imidazolidon-Form.
2. Verfahren zur Herstellung von Furfury1en-amino-phydroxybenzyl-penicillin der Formel I, in der R=H, Na oder K, dadurch gekenn zeichnet , daß man p-hydroxybenzyl-amino Penicillin mit wenigstens psychometrischen Mengen furfural in einer wässrigen Lösung bei einer Temperatur zwischen O und 10° C bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7,2 während 15 "bis 60 min umsetzt.
3. Therapeutisches Mittel mit antibiotischer Wirkung, enthaltend als Wirksubstanz die Verbindung der Formel I, in der R = H, Na oder E, in Mischung mit therapeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und Trägern.
DE19813111035 1980-12-02 1981-03-20 Aminopenicillin derivat, verfahren zu seiner herstellung und dieses als aktiven wirkstoff enthaltende therapeutische verbindungen Withdrawn DE3111035A1 (de)

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